М.В. Шумилина, профессор Ю.И. Бузиашвили
Институт сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева РАМН, МоскваАртериальная гипертония (АГ) является одним из главных факторов риска атеросклероза. Данные исследования Multiple Risk Factor Intervention [1] показали, что смертность от сердечно–сосудистых заболеваний растет пропорционально росту систолического (САД) и диастолического (ДАД) артериального давления. Однако переход к ИБС, по–видимому, осуществляется двумя взаимосвязанными процессами. С одной стороны, вследствие повышения АД развиваются функциональные и структурные нарушения коронарной микроциркуляции, сосудистое ремоделирование, отражающее фундаментальную реорганизацию сосудистой стенки, повышенную продукцию внеклеточного матрикса, пролиферацию и миграцию гладкомышечных клеток. С другой стороны, формируется атеросклеротическое повреждение (атерома) в эпикардиальных коронарных артериях. В обоих случаях нарушения функционального состояния эндотелия предшествуют развитию других патологических изменений.
Роль дисфункции эндотелия в патогенезе поражения сосудов при АГ
Инициирующая роль в нарушении тонуса и развитии последующих атеросклеротических изменений в кондуитных и резистивных артериях при АГ принадлежит дисфункции эндотелия, а именно – нарушению его вазодилатирующей способности. Эндотелиальные клетки синтезируют эндотелий–зависимый вазорелаксирующий фактор (NO) из L–аргинина в концентрациях, достаточно высоких для того, чтобы вызывать вазодилатацию. Базальная продукция эндотелием NO может быть стимулирована брадикинином, ацетилхолином или физическим стимулом – напряжением сдвига на эндотелий. Фармакологическая блокада эндотелиального синтеза приводит к увеличению периферического сопротивления. Таким образом, эндотелий–зависимая вазодилатация (ЭЗВД), осуществляемая в основном NO, определяет тонус коронарных и периферических артерий. Альтернативный механизм может вовлекать продукцию эндотелий–зависимых сосудосуживающих факторов (эндотелин–1, тромбоксан А2, ангиотензин II, супероксидные анионы).
В присутствии интактного эндотелия ацетилхолин стимулирует выделение NO из эндотелиальных клеток с последующей вазодилатацией. В случае нарушенной эндотелиальной продукции NO или значительной его инактивации ацетилхолин вызывает вазоконстрикцию. К настоящему времени проведено уже более 20 исследований у больных с АГ, доказавших наличие нарушения ЭЗВД при этом заболевании [3]. Механизмы развития эндотелиальной дисфункции при АГ до сих пор неизвестны, но в недавнем исследовании у больных с первичной АГ было обнаружено нарушение активности NO–синтетазы, возможно, в ответ на повышенную инактивацию NO свободными радикалами – продуктами перекисного окисления липидов [4].
Стимулирующим эффектом на синтез NO обладает увеличение напряжения сдвига на эндотелий. Исследования последних лет показали, что при изменениях скорости кровотока изменяется просвет крупных артерий: артерии расширяются при увеличении кровотока и сужаются при его уменьшении [5]. Эта регуляция диаметра артериальных сосудов чисто локальна и не определяется ни нервными, ни гуморальными влияниями на тонус гладких мышц. Чувствительность артерий к скорости течения крови объясняют способностью эндотелиальных клеток воспринимать действующее на них со стороны текущей крови напряжение сдвига, которое вызывает сдвиговую деформацию эндотелиальных клеток. Эту деформацию воспринимают чувствительные к растяжению ионные каналы эндотелия, что ведет к увеличению содержания кальция в цитоплазме и выделению NO. Наряду с АГ и другими факторами риска (гиперхолестеринемия, старение, гипергликемия и другие) NO снижает деформируемость эндотелиальных клеток, эффективность действия ионных каналов и притуплять механочувствительность эндотелиальных клеток и способствовать развитию дисфункции эндотелия.
Оценка функционального состояния эндотелия
Изложенные механизмы стимуляции ЭЗВД легли в основу двух методов, применяемых в клинических исследованиях для оценки вазодилатирующей функции эндотелия. Первый метод – химическая стимуляция мускариновых рецепторов эндотелия ацетилхолином, который вводится в артерию и вызывает ЭЗВД, измеряемую с помощью веноокклюзионной плетизмографии (ВОП). Второй метод – механическая стимуляция эндотелия повышенным кровотоком, которая оценивается по изменению диаметра артерии (чаще плечевой артерии) с помощью ультразвука высокого разрешения. Большинство исследований при АГ проведено с использованием ВОП для оценки кровотока предплечья при введении в плечевую артерию эндотелийстимулирующих препаратов (ацетилхолин, метахолин, субстанция Р) и прямых вазодилататоров (нитроглицерин, нитропруссид натрия) [6]. Однако этот инвазивный метод менее удобен для повторных исследований динамики эндотелиальной дисфункции, а также для раннего выявления нарушенной функции эндотелия у лиц с факторами риска, еще до появления клинических признаков заболевания. Поэтому широкое применение нашел разработанный Celermajer с коллегами [7] неинвазивный метод определения потоком вызванной дилатации с применением ультразвука высокого разрешения в сопоставлении с эндотелийнезависимой вазодилатацией (ЭНЗВД) после сублингвального приема нитроглицерина. Ранее в нашей работе было продемонстрировано снижение ЭЗВД и показателя чувствительности плечевой артерии к напряжению сдвига у больных с АГ и лиц с гиперхолестеринемией [8].
Снижение ЭЗВД при АГ стали основой гипотезы о первичном нарушении синтеза NO в генезе этого заболевания. Однако в связи с отсутствием гипотензивного эффекта у предшественника NO L–аргинина [9] эта гипотеза была поставлена под сомнение. В последующем основное внимание было направлено на исследование эффекта препаратов, оказывающих влияние на другие механизмы нарушения функционального состояния эндотелия при повышенном АД.
Лечение дисфункции эндотелия
С позиции представленных данных особое значение приобретает понимание механизмов развития поражения сосудистой стенки при ГБ, важного этапа в создании новых эффективных методов лечения этого заболевания и предотвращающих прогрессирование при этом атеросклероза. В табл. 1 представлены группы лекарственных препаратов, предотвращающих действие эндотелиальных вазоконстрикторных факторов и стимулирующих активность эндотелиальных вазорелаксирующих факторов.
Многоцентровые клинические исследования показали, что b–блокаторы способны снижать заболеваемость и смертность от сердечно–сосудистых заболеваний. Совершенствование этой группы препаратов осуществлялось созданием препаратов с большей b–селективностью и большей длительностью действия, но весьма неблагоприятным свойством, суживающим область применения b–блокаторов, оставался периферический вазоконстрикторный эффект. Относительно недавно были созданы b–блокаторы с вазодилатирующими свойствами: карведилол – неселективный b–блокатор с a1–блокирующим действием и небиволол – высокоселективный b1–блокатор, оказывающий модулирующий эффект в отношении высвобождения NO эндотелием сосудов с последующей физиологической вазодилятацией.
Многоцентровые клинические исследования показали, что . Совершенствование этой группы препаратов осуществлялось созданием препаратов с большей b–селективностью и большей длительностью действия, но весьма неблагоприятным свойством, суживающим область применения b–блокаторов, оставался периферический вазоконстрикторный эффект. Относительно недавно были созданы b–блокаторы с вазодилатирующими свойствами: карведилол – неселективный b–блокатор с a–блокирующим действием и небиволол – высокоселективный b–блокатор, оказывающий модулирующий эффект в отношении высвобождения NO эндотелием сосудов с последующей физиологической вазодилятацией.В связи с этим целью нашего исследования явилось изучение гипотензивного эффекта небиволола (Небилета) по данным суточного мониторирования АД (СМАД) в сопоставлении с его эффектом на ЭЗВД плечевой артерии у больных ГБ.
В открытое проспективное исследование спустя 7 дней после отмены предыдущей антигипертензивной терапии включались амбулаторные больные с верифицированным диагнозом «гипертоническая болезнь» в возрасте от 18 до 68 лет, с уровнем систолического АД (САД) в день включения от 140 до 200 мм рт.ст. и диастолического АД (ДАД) от 90 до 110 мм рт.ст. (по данным аускультативного измерения ртутным сфигмоманометром по Н.С. Короткову в положении сидя). Вызванную потоком крови ЭЗВД плечевой артерии определяли во время реактивной гиперемии (РГ), вызванной пятиминутной окклюзией плечевой артерии с помощью пневмоманжеты по методике, описанной ранее [8].
Все больные получали Небилет 5 мг/ день в течение 6 месяцев, СМАД и ЭЗВД плечевой артерии оценивали за сутки до приема первой дозы небиволола (Д1) и в последний день лечения, спустя 6 месяцев (Д180). Динамику (D) показателей рассчитывали, как разницу между показателями D180–D1. Статистический анализ проводили парным непараметрическим методом Wilcoxon. Достоверными считались отличия при р<0.05. Данные приведены, как М±SE.
Клиническая характеристика завершивших исследование больных: 9 мужчин/6 женщин, в возрасте от 40 до 68 лет, средний возраст 51,3±2,3 лет, средняя длительность артериальной гипертонии 7,9±1,2 лет. Курение – у 52% больных, средний ИМТ составил – 27,3±0,3 кг/м2, средний уровень общего холестерина плазмы – 6,3±0,3 ммоль/л, уровень триглицеридов 1,5±0,2 ммоль/л.
По данным аускультативного измерения среднее САД снизилось через 6 месяцев с 168,2±5,0 до 145,3±1,8 мм рт.ст. (р<0,001), среднее ДАД с 105,5±2,0 мм рт.ст до 90,5±1,5 мм рт.ст. (р<0,001). Нормализация АД (снижение ДАД до 90 мм рт.ст. и ниже) через 6 месяцев лечения отмечено у 6 больных (40%). Частота сердечных сокращений уменьшилось с 78,2±4,1 до 68,3±2,5 уд/мин (р=0,08). Динамика показателей СМАД представлена в табл. 3.
Рис. 1. Динамика суточного профиля САД и ДАД на терапии небивололом ±5 мг/сут, 6 мес.)
Диаметр плечевой артерии в покое, ЭЗВД, ЭНЗВД до лечения у обследованных нами больных не отличались от таковых у здоровых добровольцев (4,0±0,14 мм, 7,7±2,1%, 17,4±3,3 % и 3,9±0,2 мм, 9,0±1,1%, 17,6±1,1% соответственно). Данные по здоровым добровольцам были получены в проведенном нами ранее исследовании [8].На фоне 6–месячного приема препарата отмечена тенденция к увеличению средних значения ЭЗВД (с 7,7±2,1 до 14,9±3,4%, р = 0,06) в отсутствие какой–либо динамики ЭНЗВД (17,4±3,3 против 17,3±4,5%).
С целью проведения индивидуального анализа динамики параметров ЭЗВД на терапии небивололом больные были условно разделены на две группы больных – А (с нормальной исходно ЭЗВД, і5%) и группу Б (с исходно пониженной ЭЗВД, <5%) . Оказалось, что у 5 из 6 больных с исходной дисфункцией эндотелия состояние ЭЗВД нормализовалось, и у 1–го больного дисфункция эндотелия сохранилась на терапии небивололом. У 6 больных с исходным нормальным состоянием ЭЗВД эти показатели сохранились, и у одного больного развилось ухудшение функции эндотелия. Т.о. на терапии небивололом у 10 больных из 12 (83%) нормализовалась или оставалась сохранной функция эндотелия плечевой артерии.
Результаты нашего исследования показали, что на терапии Небилетом (5 мг/сут однократно) у 6 из 15 (40%) больных с 1 и 2 степенью повышения АД по данным аускультативного измерения АД нормализовалось ДАД. По результатам 24 час. мониторирования среднесуточное САД снизилось на 13,3 мм рт.ст., ДАД – на 7,6 мм рт.ст., что является показателем хорошей антигипертензивной эффективности препарата. Кроме того, Небилет снизил максимальные значения АД и скорость подъема САД и ДАД в утренние часы, что важно для уменьшения риска развития сердечно–сосудистых осложнений у этой категории больных.
Важным свойством небиволола представляется сохранение суточного ритма АД и 24–х часовая активность, что обусловлено достаточно высоким соотношением «остаточного эффекта к пиковому» у небиволола, равным 0,9. Отмечено существенное уменьшение средних показателей ЧСС в дневное время. Кроме того, небиволол, как показало наше исследование, обладает свойством достоверно уменьшать пульсовое давление на протяжении суток, которое в настоящее время признано важным фактором воздействия на состояние органов–мишеней при ГБ. Подобные данные, подтверждающие гипотензивную активность препарата, были получены также и в двойных–слепых контролируемых исследованиях в сравнении с плацебо, диуретиками, другими b–адреноблокаторами, антагонистами кальция, ингибиторами АПФ.
Проведенное исследование продемонстрировало улучшение вазодилатируюшей функции эндотелия на терапии небивололом в отсутствие динамики показателей ЭНЗВД и диаметра плечевой артерии в покое. Улучшение ЭЗВД у 83% больных в нашем исследовании по данным качественного анализа с одновременным достижением оптимального уровня АД указывает на восстановление вазодилатирующей функции эндотелия в достижении гипотензивного эффекта небиволола.
In vitro и in vivo было доказано, что небиволол вызывает вазорелаксацию, воздействуя на систему L–аргинин–NO, так как введение ингибитора NO–синтетазы L–NMMA блокировало вазодилатирующий эффект небиволола. Более точный механизм потенцирования системы L–аргинин–NO небивололом пока неизвестен, но, как показали экспериментальные исследования, он не связан с блокадой b1–адренорецепторов, 5НТ1А–рецепторов. В то же время не исключено антиоксидантное воздействие небиволола на стабилизацию NO [10]. Снижение АД на фоне небиволола сопровождается улучшением вазодилатирущей функции эндотелия у больных АГ.
Многочисленные клинические и экспериментальные данные свидетельствуют о модуляции активности эндотелиальной (конституитивной) NO–синтазы небивололом и повышении синтеза эндотелиального NO, многостороннее действие которого (вазодилататорное и ангиопротективное – антиатерогенное, антипролиферативное, антитромбоцитарное) в настоящее время трудно переоценить. Именно поэтому от небиволола, являющегося селективным b1–адреноблокатором с наивысшей селективностью и модулятором синтеза NO в эндотелии сосудов, можно ожидать не только улучшения переносимости физических нагрузок и повышения качества жизни, но и дополнительного вклада в снижение частоты сердечно–сосудистых осложнений у больных с АГ.
Мы благодарим фармацевтическую компанию “BERLIN–CHEMIE” за предоставленный препарат для 6–месячного лечения.
1. The MRIFT Research Group. Multiple Risk Factor Intervention Trial. Risk Factor changes and mirtality results. J Am Med Assoc.–1982.– 248.–1465–77.
2. Wilson PWF. Established risk factors and coronary artery disease: the Framingham Study. Am J Hypert.- 1994.-7-7S.
3. Lind L., Grantsam S., Millgard J. Endothelium–dependent vasodilation in hypertension – A review. Blood Pressure. 2000.– 9; 4–15.
4. Cadrillo C., Kilcoyne C.M., Quyyumi A., et al. Selective defect in nitric oxide syntesis may explain the impaired endothelium–dependent vasodilation in essential hypertension. Circulation.–1998.–97.–851–6.
5. Смиешко В., Хаютин В.М., Герова М. и др. Чувствительность малой артерии мышечного типа к скорости кровотока: реакция самоприспособления просвета артерии. Физиол. журн. СССР 1979;65:2:291–298.
6. Panza J.A., Casino P.R., Kilcoyne C.M., Quyyumi A.A. Role of endothelium–derived nitric oxide in the abnormal endothelium–dependent vascular relaxation of patient with essential hypertension. Circulation 1993;87:1468–1474.
7. Celermajer D.S., Sorensen K.E., Gooch V.M., et al. Non–invasive deteсtion of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis. Lancet 1992;340:1111–1115.
8. Иванова О.В., Рогоза А.Н., Балахонова Т.В., Соболева Г.Н. и соавт. Определение чувствительности плечевой артерии к напряжению сдвига на эндотелии как метод оценки состояния эндотелий–зависимой вазодилатации у больных с гипертонической болезнью и лиц с гиперхолестеринемией по данным ультразвука высокого разрешения. Кардиология.– 1998.–N3.–с.37–41.
9. Panza J.A., Quyumi A., Callahan T. et al.Effect of antihypertensive treatment on endothelium–dependent vascular relaxation in patients with essential hypertension.//JACC.–1993.–21.–1145–1151.
10. Cocroft J., Chowienczyk J., Brett S., et al. Nebivolol vasodilates human forearm vasculature: evidence for an L–arginine/NO–Dependent mechanism. J Pharmacology and experimental therapeutics.–1995.– 274.–1067–71.
Небиволол –
Небилет (торговое название)
(Berlin–Chemie AG)
