Использование в лечении АГ диуретиков для приема внутрь началось в 1957 г., и в дальнейшем препараты этого класса, особенно тиазидные и тиазидоподобные, стали широко применять в качестве антигипертензивной терапии; было проведено много клинических исследований по оценке эффективности и безопасности диуретиков для больных АГ.
Диуретики объединяют несколько групп препаратов с разным механизмом действия. Для регулярного лечения АГ применяют гидрохлортиазид, хлорталидон, бендрофлюметиазид, индапамид и др., эту группу обычно делят на собственно тиазидные препараты (гидрохлортиазид, бендрофлюметиазид и др.) и тиазидоподобные (хлорталидон, индапамид и др.).
Сегодня диуретики наряду с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), антагонистами кальция, блокаторами ангиотензиновых рецепторов (БАР) и b–блокаторами являются препаратами первого ряда для контроля АД у больных АГ [1,2], а в США в соответствии с действующими рекомендациями диуретики предлагаются как стартовая терапия при неосложненной АГ [4]. Однако на протяжении всего времени применения диуретиков для лечения АГ обсуждается вопрос о негативных метаболических и электролитных эффектах, присущих этому классу препаратов, органо– и в первую очередь кардиопротективности, и соответственно целесообразности их применения в монотерапии [5–10].
Механизмы антигипертензивного
действия диуретиков
Антигипертензивный эффект диуретиков связывают с влиянием на один из патогенетических механизмов развития АГ – задержку натрия в организме. Обсуж­да­ют­ся два возможных основных механизма гипотензивного действия диуретиков: уменьшение содержания натрия и, следовательно, объема жидкости в организме и воздействие на сосуды независимо от натрийуреза [10]. Таким образом, антигипертензивный эффект может быть обусловлен в начальный период уменьшением объема жидкости в организме (первые 3–4 недели лечения), а в последующий период (после 6–8–й не­дель) – длительно поддерживаемым снижением ре­ак­ции сосудов на симпатическую нервную стимуляцию (периферическая вазодилятация), которая может но­сить компенсаторный характер в ответ на небольшое, но длительное уменьшение объема плазмы крови.
Антигипертензивная
активность диуретиков
Выраженность влияния диуретиков на уровень АД является предметом дискуссий уже в течение длительного времени. Большинство авторов считают, что гидрохлортиазид в дозах 50–100 мг оказывает на АД такое же снижающее действие, как другие антигипертензивные препараты. Как отмечает проф. Метелица В.И., при мо­но­терапии тиазидные диуретики в многоцентровых ис–следованиях его лаборатории оказались менее эффективными, чем эталонные препараты из трех остальных групп основных антигипертензивных средств [10]. В то же время при недостаточной эффективности монотерапии препаратами из других групп добавление диуретиков позволяло в большинстве случаев добиться желаемого эффекта. На прием диуретиков обычно лучше реагируют больные пожилого возраста, представители негроидной расы, лица с избыточной массой тела, а также больные с «низкорениновой» АГ.
Диуретики и прогноз у больных АГ:
результаты первых клинических исследований
Диуретики являются одним из наиболее хорошо изученных классов АГП. Их применяли во многих исследованиях и как непосредственный объект изучения, и как препарат группы сравнения, поскольку препараты этого класса часто используют как стандартную терапию. На первом этапе проводилось как правило сравнение эффективности больших доз диуретиков с плацебо или другой терапией. Результаты этого этапа исследований по оценке влияния диуретических препаратов на риск развития осложнений АГ оказались разнонаправленными и определялись выбранным диуретиком, его дозой, наличием других заболеваний, стратегией ведения группы сравнения и др.
Результаты исследований с диуретиками в высоких дозах (более 50 мг для гидрохлортиазида и хлорталидона) у больных АГ среднего возраста показали, что на фоне снижения АД значительно уменьшается и риск развития сердечно–сосудистых осложнений. Эти данные были получены в таких пионерских контролируемых исследованиях, как Veterans Administration Cooperative study [11] и Australian National Blood Pressure study [12].
В дальнейшем в 16 плацебо–контролируемых ис­сле­дованиях в различных по тяжести заболевания, возрасту, полу и этнической принадлежности группах больных с АГ была показана высокая эффективность тиазидных диуретиков как антигипертензивных препаратов, способствующих снижению риска развития сердечно–сосудистых осложнений. Диуретики по сравнению с обычным амбулаторным (часто неинтенсивным) лечением в большом контролированном исследовании HDFP (1979) у больных с АГ приводили к снижению общей смертности на 17%, смертности от цереброваскулярных заболеваний на 45% и смертности от заболеваний сердца на 20% [13]. Однако в исследовании, проведенном в Осло (1986), смертность от ИМ у больных с АГ при лечении диуретиками в течение 10 лет оказалась выше, чем в контрольной группе [14].
В исследовании MRC (1985) с включением больных с мягкой АГ было показало, что тиазидные диуретики имеют благоприятный эффект только в отношении предупреждения развития инсульта, но не ИМ, частота возникновения которого даже возрастала в подгруппе больных с АГ, перенесших до начала исследования болевой или безболевой ИМ (с зубцом Q на ЭКГ) [15]. В этой подгруппе больных была выше частота внезапной смерти. Эти данные нашли подтверждение в другом большом исследовании по многофакторной профилактике – MRFIT (1985) [16]. Вместе с тем в исследовании SHEP было показано, что лечение небольшими дозами хлорталидона: 12,5–25 мг пожилых больных с изолированной систолической АГ приводит к значительному снижению риска развития инсульта и сердечных осложнений [17]. На фоне диуретика снизилась частота развития сердечной недостаточности, особенно у больных с ранее перенесенным ИМ.
В исследовании MAPHY по профилактике атеросклеротических осложнений у больных АГ в качестве основного препарата взят метопролол в максимальной дозе 200 мг/сут. [18]. В группе сравнения больные принимали гидрохлортиазид по 50 мг/сут. или бендрофлюметиазид до 5 мг/сут. В качестве средств дополнительной терапии использовали спиронолактон и гидралазин. В исследование включили 6234 мужчины в возрасте 40–65 лет с диастолическим АД 100–130 мм рт.ст. Метопролол более значимо снижал риск развития сердечно–сосудистых осложнений, чем диуретики. В группе получавших метопролол была достоверно ниже общая и сердечно–сосудистая смертность, смертность от ИМ и инсульта, меньшим оказалось и число новых случаев ИБС.
В первых клинических исследованиях была доказана эффективность диуретиков в улучшении прогноза АГ, однако снижение риска развития коронарных осложнений оказалось меньше, чем изначально прогнозировалось. Возможно, это было связанно с применением сравнительно высоких доз тиазидных диуретиков, которое влечет за собой более высокую частоту развития побочных эффектов, в особенности электролитных расстройств. Электролитные нарушения при этом могут приводить к увеличению риска возникновения аритмий и внезапной аритмической смерти.
На следующем этапе в клинических исследованиях применялись низкие дозы диуретиков, изучались их ор­га­нопротективные свойства. По результатам первых исследований сложилось впечатление, что диуретики в меньшей степени предупреждают развитие гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) в сравнении с другими антигипертензивными препаратами. Они также не вы­зы­вают регрессию существующей ГЛЖ у больных с АГ, а только уменьшают конечный диастолический объем сердца.
В исследовании TOMHS у больных мягкой АГ сравнивали гипотензивную эффективность, частоту не­же­лательных эффектов, а также влияние на ГЛЖ представителей пяти основных классов АГП – b–блокатора ацебутолола, a–блокатора доксазозина, антагониста кальция амлодипина, ингибитора АПФ эналаприла и диуретика хлорталидона по сравнению с плацебо [19]. Хлорталидон вызывал несколько более выраженный, чем остальные препараты, регресс ГЛЖ.
В многоцентровом исследовании MIDAS изучали эффективность антагониста кальция исрадипина в предупреждении прогрессирования атеросклероза сонных артерий у больных АГ [20]. В качестве препарата сравнения использовали гидрохлортиазид в дозе 12,5–25 мг/сут. В исследование были включены 883 пациента с АГ, которых наблюдали в течении 3 лет. По данным этого исследования не выявлено достоверных различий между группами в степени прогрессирования атеросклеротического поражения сонных артерий и частоте развития сердечно–сосудистых осложнений (ИМ, инсульт, хроническая сердечная недостаточность, внезапная смерть). Частота других осложнений в группе диуретика оказалась достоверно меньшей.
Диуретики и прогноз у больных АГ:
результаты современных
клинических исследований
Целью второго шведского исследования по лечению АГ у пожилых (70–84 года) больных (STOP–Hyper­ten­sion 2) было сравнение влияния «старых» и более «новых» антигипертензивных препаратов на риск развития у них ССО и сердечно–сосудистую смертность [21]. В исследование включили 6614 больных АГ. В одной группе больным назначали один из b–блокаторов (метопролол, атенолол или пиндолол) либо гидрохлортиазид (25 мг/сут. с амилоридом 5 мг/сут.), при неэффективности первые комбинировали со вторыми. В других группах больные принимали антагонист кальция (фелодипин или исрадипин) при необходимости в сочетании с b–блокаторами или ингибиторами АПФ (лизиноприл или эналаприл) в сочетании при необходимости с диуретиком. Сердечно–сосудистая смертность и частота развития сердечно–сосудистых осложнений оказались практически одинаковыми во всех трех группах.
В проспективном исследовании CAPPP сравнивали эффективность лечения ингибитором АПФ каптоприлом и «традиционной» (b–блокатор или диуретик) терапии АГ с целью профилактики сердечно–сосудистых осложнений [22]. В исследование включили более 10 тыс. больных с АГ (диастолическое АД >100 мм рт.ст.). Каптоприл назначали в дозе 50–100 мг/сут., при необходимости комбинировали с другими антигипертензивными препаратами. Сердечно–сосудистая смертность, риск развития ИМ достоверно не различались между двумя группами, а относительный риск развития инсультов (1,25, р=0,044) оказался выше в группе лечившихся каптоприлом.
Международное исследование INSIGHT является первым из завершенных крупных исследований у больных АГ с высоким риском сердечно–сосудистых осложнений [23]. В этом исследовании больные рандомизировались в группы, получавшие или антагонист кальция нифедипин ГИТС, или ко–амилозид (комбинация гидрохлортиазида 25 мг и амилорида 2,5 мг). Выбор диуретика как препарата сравнения был связан с тем, что эта группа препаратов по данным проведенных ранее исследований уменьшала частоту развития сердечно–со­судистых осложнений у больных с АГ [6]. Пер­вич­ной целью этого 4–летнего проекта была сумма таких исходов заболевания как сердечно– и церебро–со­су­дистая смерть, ИМ, сердечная недостаточность и ин­сульт. При одинаковом контроле за АД нифедипин ГИТС и ко–амилозид были в равной степени эффективны в предупреждении сердечно– и церебро–сосудистых осложнений. Первичный исход встретился с одинаковой частотой в группах принимавших нифедипин ГИТС (6,3%) и ко–амилозид (5,8%). Однако в группе диуретика значительно больше было зарегистрировано новых случаев подагры, периферических сосудистых заболеваний и сахарного диабета по сравнению с больными, получавшими антагонист кальция [5].
Исследование ALLHAT завершилось в 2002 г. и стало наиболее крупным исследованием по применению диуретиков для лечения АГ [24]. В течение 5 лет более 40 тыс. больных с АГ и фактором риска атеросклероза, разделенных на группы, получали лечение хлорталидоном (12,5–25 мг/сут.), амлодипином (2,5–10 мг/сут.), лизиноприлом (10–40 мг/сут.) или доксазозином. Основным препаратом сравнения был хлорталидон. Снижение систолического АД оказалось максимальным именно у больных, получавших хлорталидон.
Смерть от сердечно–сосудистых причин в сочетании с нефатальным ИМ (первичная конечная точка исследования) оказалась идентичной в трех первых группах. Частота ухудшения течения сердечной недостаточности оказалась выше у леченных амлодипином и лизиноприлом, чем у получавших хлорталидон. Лизи­но­прил также уступал хлорталидону в предотвращении инсультов и по так называемой комбинированной сердечно–сосудистой конечной точке, к которой относили все случаи сердечно–сосудистой смерти, ИМ, процедуры реваскуляризации и госпитализации в связи с нестабильной стенокардией. Таким образом, именно диуретик оказался наиболее благоприятным в прогностическом отношении препаратом и именно результаты исследования ALLHAT позволили рекомендовать диуретики как препараты выбора для большинства больных АГ.
В исследовании ANBP–2 изучали два основных подхода: первый основывался на применении ингибитора АПФ эналаприла, второй – на применении тиазида гидрохлортиазида [25]. Для достижения необходимого гипотензивного эффекта допускалась комбинация с другими АГП – b–блокатора или антагониста кальция. В исследование включали больных >65 лет с систолическим АД>160 мм рт.ст. и диастолическим АД>90 мм рт.ст. По данным 5–летнего наблюдения, смертность больных, получавших в качестве основного средства ингибитор АПФ, была в целом ниже на 11% (р=0,05), причем у мужчин эти различия оказались достоверными – 17% (р=0,02), а у женщин различий в выживаемости не было.
Таким образом, в исследованиях с применением более низких доз диуретиков риск коронарных осложнений оказался меньше. В настоящее время можно считать оправданным назначение только низких доз тиазидных диуретиков для длительного лечения АГ.
Вопросы
по эффективности диуретиков
Недостаточная эффективность диуретиков в снижении риска кардиальных осложнений может быть связана с несколькими причинами. Одна из них – неблагоприятное влияние на содержание калия и магния в крови [26]. При снижении содержания этих электролитов в миокарде создаются условия для развития тяжелых аритмий. Однако при назначении тиазидных диуретиков в меньших, чем это было ранее принято, дозах и в отсутствие в таких случаях гипокалиемии не было отмечено увеличения частоты возникновения или тяжести желудочковых аритмий, которые могли бы в условиях гипокалиемии быть причиной внезапной смерти. Диуретики также могут вызвать нарушения липидного обмена, нарушения углеводного обмена и гиперурикемию. Такие атерогенные изменения могут предрасполагать к развитию атеросклероза, сахарного диабета и таких проявлений, как ИБС и ИМ. По данным недавно проведенного мета–анализа [27], при применении диуретиков риск развития сахарного диабета наиболее высок (рис. 1).
В последние годы появился целый ряд публикаций, ставящих под сомнение эффективность гидрохлортиазида не только в плане снижения риска развития осложнений АГ, но и даже антигипертензивной активности. Очередным указанием на недостаточную антигипертензивную активность гидрохлортиазида стали материалы мета–анализа, представленные на Евро­пей­ском конгрессе по АГ в июне 2009 г. Были проанализированы профили АД по результатам суточного мониторирования АД (СМАД) у больных АГ, получавших гидрохлортиазид в дозе 12,5–25 мг в сравнении с антигипертензивными препаратами [28]. Как видно из данных таблицы 1, на фоне монотерапии гидрохлортиазидом в дозе, превышение которой не рекомендуется, был явно недостаточный антигипертензивный эффект в сравнении с другими классами препаратов как по систолическому, так и по диастолическому АД. В этой связи Messerli и соавт. считают, что нельзя рекомендовать этот препарат в качестве препарата первой линии для лечения АГ [27]. Авторы отметили, что применение диуретиков, в т.ч. гидрохлортиазида, в составе комбинированной терапии не обсуждается; также не подвергается сомнению эффективность индапамида в монотерапии. Вместе с тем сегодня без назначения диуретиков в составе комбинированной терапии достичь целевого АД достаточно сложно.
Индапамид – оптимальный выбор
Единственный представитель группы диуретиков, которой всегда остается вне критики – это индапамид, более 20 лет применяемый для лечения АГ. Первичное место действия индапамида (Равел СР, выпускаемый компанией КРКА (Словения)) – проксимальный сегмент дистального отдела почечных канальцев, а также, возможно, проксимальный отдел канальцев. Будучи структурно близок к хлорталидону, препарат оказывает антигипертензивный эффект в дозах, меньших, чем необходимо для диуретического эффекта, возможно, благодаря его способности тормозить вход ионов кальция в гладкомышечные клетки сосудов; это приводит к снижению периферического сосудистого сопротивления. Следовательно, вазодилатирующее действие индапамида независимо от его диуретического эффекта. Препарат мало влияет на экскрецию калия, уровни глюкозы мочевой кислоты в крови [10].
Индапамид в форме замедленного высвобождения в дозе 1,5 мг принимают один раз в сутки; по данным суточного мониторирования АД, антигипертензивный эффект сохраняется в течение 24 ч. АД–снижающее действие индапамида наступает медленно – после 1–2 недель регулярного приема, постепенно прогрессирует к 8–12 неделе лечения. Индапамид (Равел СР) отличает высокая антигипертензивная эффективность, большая метаболическая нейтральность в сравнении с другими диуретиками и, самое главное, четкие доказательства органопротекции и благоприятного влияния на прогноз у больных АГ.
Основные исследования по оценке эффективности индапамида
Было проведено много отечественных и международных клинических исследований по оценке антигипертензивной эффективности, органопротективных свойств и влияния на риск развития осложнений диуретика индапамида в монотерапии и в комбинации в основном с ингибиторами АПФ. В российском исследовании МИНОТАВР снижение систолического и диастолического АД в результате 12–недельной терапии с применением медленно высвобождающейся формы индапамида составило 21 и 13 мм рт. ст. [29], в исследовании АРГУС – 20 и 13% от исходного уровня (30), АРГУС–2 – 27 и 12 мм рт.ст. соответственно [31]. Целевой уровень АД при этом был достигнут у 64, 52 и 85% пациентов с АГ соответственно.
В проспективной многоцентровой программе БОЛЕРО (проанализировано 1670 больных АГ) было показано, что назначение индапамида замедленного высвобождения – Равела СР в течение 8 недель приводит к снижению систолического и диастолического АД на 30 и 15 мм рт.ст. или на 18 и 15% соответственно (р<0,001) (32). Целевое снижение систолического (>20 мм рт.ст.) или диастолического АД (>10 мм рт.ст.) через 8 недель терапии отмечено у 82 и 82% пациентов соответственно. Целевой уровень АД (<140/90 или <130/80 мм рт.ст. у больных СД) достигнут у половины пациентов, включенных в программу.
В исследовании LIVE изучалось влияние индапамида ретарда 1,5 мг против эналаприла 20 мг на ГЛЖ у больных с АГ [33]. В исследование было включено более 400 больных с АГ и ГЛЖ, лечение продолжалось 48 не­дель. Масса миокарда левого желудочка определялась с помощью ультразвукового исследования сердца, ко­торое проводилось не менее 4 раз. Проведенное исследование показало, что у больных, получавших индапамид, индекс массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ) достоверно снизился значительнее по сравнению с эналаприлом (–4,3 г/м2, p=0,049), несмотря на то что гипотензивный эффект был одинаковым в обеих группах. Таким образом, индапамид оказался более эффективным в уменьшении массы миокарда левого желудочка, чем эналаприл у больных с АГ и ГЛЖ.
В недавно завершившемся исследовании HYVET (3845 больных АГ старше 80 лет, средний возраст 83,5 года, критерий включения АД более 160 мм рт.ст., целевой уровень АД менее 150/90 мм рт.ст.) было показано, что индапамид в сравнении с плацебо достоверно снижает риск развития смерти от всех причин на 21% [34]. Отмечено достоверное снижение риска развития инсультов, смерти от сердечно–сосудистых причин и сердечной недостаточности. Длительность исследования составила 1,8 года (исследование было закончено досрочно из–за положительных эффектов индапамида на прогноз). Лечение индапамидом хорошо переносилось, причем частота нежелательных явлений была выше в группе плацебо. Результаты этого исследования подтверждают необходимость снижения повышенного АД у больных старше 80 лет с помощью индапамида замедленного высвобождения в монотерапии или в комбинации с ингибитором АПФ.
Индапамид в составе
комбинированной терапии
Важнейшее свойство диуретиков – это усиление ан­ти­гипертензивного действия в комбинированной терапии, особенно с препаратами ингибирующими активность ренин–ангиотензиновой системы. Индапамид назначался дополнительно к периндоприлу или использовался в составе низкодозовой фиксированной комбинации с периндоприлом в нескольких крупных исследованиях для усиления АД–снижающего эффекта.
В исследовании PROGRESS было рандомизировано 6105 больных АГ в группы получавших периндоприл или плацебо, однако по решению врача у получавших периндоприл допускалось назначение индапамида [35]. Всего комбинированную терапию получали 1770 больных, только периндоприл 1281 больной. На протяжении 4 лет наблюдения в исследовании PROGRESS было по­ка­зано, что применение периндоприла, особенно в комбинации с индапамидом, у больных после перенесенного инсульта или транзиторной ишемической атаки на 28% уменьшает риск развития нового церебрального эпизода и почти на четверть риск сердечно–сосудистых осложнений.
Большую практическую ценность более интенсивного контроля за уровнем АД у больных СД 2–го типа показали результаты недавно завершившегося крупнейшего международного исследования ADVANCE, в которое было включено 11 140 больных с СД 2–го типа и высоким риском сердечно–сосудистых осложнений, причем участвовали больные как с АГ, так и без нее [36]. В результате дополнительного снижения АД на фоне фиксированной комбинации периндоприла и индапамида относительный риск развития главных макро– и микрососудистых событий (первичная конечная точка) достоверно уменьшился на 9% (р=0,04); риск смерти от сердечно–сосудистых причин – на 18% (р=0,03); риск смерти от всех причин – на 14% (р=0,03); коронарных осложнений – на 14% (р=0,02) и почечных осложнений – на 21% (р<0,0001). В этом исследовании были получены новые доказательства того, что дополнительное снижение АД у больных СД 2–го типа значительно снижает риск развития основных сердечно–сосудистых событий и уменьшает смертность.
В процессе фармакоэпидемиологического исследования ПИФАГОР III [37] изучались предпочтения практических врачей в выборе антигипертензивной терапии. Результаты были сопоставлены с предшествующим этапом исследования ПИФАГОР I в 2002 г. [38]. По результатам опроса врачей структура антигипертензивных препаратов, которые назначаются пациентам с АГ в реальной практике, представлена 5 основными классами: ингибиторами АПФ (25%), b–адреноблокаторами (23%), диуретиками (22%), антагонистами кальция (18%) и блокаторами ангиотензивных рецепторов. Класс диуретиков, используемых врачами для лечения АГ, представлен двумя диуретиками – индапамидом в двух лекарственных формах (обычной и ретардной) и гидрохлортиазидом, доля фуросемида существенно меньше (рис. 2). В сравнении с данными 2002 г. отмечается существенное увеличение доли индапамида, особенно за счет ретардной формы, что согласуется с результатами крупных исследований по доказательству ее эффективности и безопасности.
Заключение
Диуретики в качестве антигипертензивной терапии сыграли важную роль как в контроле за повышенным АД, так и в улучшении прогноза больных АГ. Необ­хо­ди­мость уменьшения доз диуретиков, в частности гидрохлортиазида, для улучшения метаболического профиля препаратов сопряжена со снижением антигипертензивной эффективности в монотерапии. Использование низких доз диуретиков наиболее перспективно в комбинации с другими препаратами, особенно блокирующими активность ренин–ангиотен­зив­ной системы. Инда­па­мид (Равел СР и др.), имеющий самый лучший метаболический профиль среди диуретиков, доказанные органопротективные свойства и благоприятно влияющий на прогноз, сохраняет прочные позиции как в моно–, так и в комбинированной терапии.







Литература
1. Prospective Studies Collaboration. Age–specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality: a meta–analysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies. Lancet. 2002; 360: 1903–1913.
2. The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension and of the European Society of Cardiology. 2007 Guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens 2007; 25: 1105–1187.
3. Российское медицинское общество по артериальной гипертонии (РМОАГ), Всероссийское научное общество кардиологов (ВНОК). Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации (третий пересмотр). Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2008; №6, приложение 2.
4. Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. Hypertension. 2003; 42: 1206–1252.
5. Кобалава Ж.Д., Виллевальде С.В. Диуретики – краеугольный камень современной антигипертензивной терапии. Артериальная гипертензия 2005; №4: 217–225.
6. Сидоренко Б.А., Минушкина Л.О. Лечение артериальной гипертонии (лекарственная терапия). Руководство по артериальной гипертонии. Media Medica 2005; 581 – 595.
7. Недогода С.В., Марченко И.В., Чалябили Т.А., и соавт. Влияние различных генетиков индапамида на суррогатные точки при лечении артериальной гипертензии у лиц пожилого возраста. Сердце 2007; №3 : 1–4.
8. Opie LH, Schall R. Old antihypertensives and new diabetes. J Hypertens 2004; 22: 1453–1458. MA.
9. Арабидзе Г.Г., Белоусов Ю.Б., Карпов Ю.А. Артериальная гипертония. Справочное руководство по диагностике и лечению. Москва 1999: 5–139.
10. Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечно–сосудистых лекарственных средств. 3–е издание. 2005: 14–1536.
11. Veterans Administration Cooperative Study on Antihypertensive Agents. Effects of treatment on morbidity in hypertension. JAMA 1967;202:116–22.
12. The Australian Thrapeutic Trial in Mild Hypertension. Report by the management committee. Lancet 1980; 1: 1261–1267.
13. Hypertension Detection and Follow–up Program Cooperative Group. Five–year findings of the Hypertension Detection and Follow–up Program. I. Reduction in mortality of persons with high blood pressure, including mild hypertension. JAMA 1979; 242: 2562–2571.
14. Helgeland A. Treatment of mild hypertension: A five year controlled drug trial. The Oslo study. Am J Med 1980; 69: 725–732.
15. Medical Research Council trial of treatment of hypertension in older adults: principal results. BMJ 1992; 304: 405–12.
16. Multiple Risk Factor Intervention Trial Research Group. Multiple risk factor intervention troal: Risk factor changes and mortality results. JAMA 1982; 248: 1465–1477.
17. Prevention of stroke by antihypertensive drug treatment in older persons with isolated systolic hypertension: final results of the Systolic Hypertension in the Elderty Program (SHEP). JAMA 1991; 265:3255–64.
18. Wikstrand J, Warnold I, Tuomilehto J, et al. Metoprolol versus thiazide in hypertension. Morbidity results from the MAPHY Study. Hypertension 1991;17 (4): 579–88.
19. Liebson PR, Grandits GA, Dianzumba S, et al. Comparison of five antihypertensive monotherapies and placebo for change in left ventricular mass in patients receiving nutritional–hygienic therapy in the Treatment of Mild Hypertension Study (TOMHS). Circulation 1995; 91 (3): 698–706.
20. Applegate WB, Furberg CD, Byington RP, et al. The Multicenter Isradipine Diuretic Atherosclerosis Study (MIDAS) JAMA 1997; 277 (4): 297.
21. Hansson L, Lindholm L, Ekbom T, et al. Randomised trial of old and new antihypertensive drugs in elderly patients: cardiovascular morbidity and mortality the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension–2 study. Lancet 1999; 354: 1751–1756.
22. Hansson L, Lindbolm L, Niskanen L. Effect of angiotensin–converting–enzyme inhibition compared with conventional therapy on cardiovascular morbidity and mortality in hupertension: the Captopril Prevention Project (САРРP) randomized trial. Lancet 1999; 353: 611–6.
23. Brown MJ, Palmer CR, Castaigne A, et al. Morbidity and mortality in patients randomized to double–blind treatment with a long–acting calcium–channel blocker or diuretic in the International Nifedipine GITS study: INSIGHT. Lancet 2000; 356: 366–372.
24. The ALLHAT Officers and Coordinators. Major outcomes in high–risk hypertensive patients randomized to ACE inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic (ALLHAT). JAMA 2002; 288: 2981–2997.
25. Wing LMH, Reid CM, Ryan P, et al. A comparison of outcomes with angiotensin–converting–enzyme inhibitors and diuretics for hypertension in the elderly. N Engl J Med 2003; 348: 583–592.
26. Недогода С.В. Тиазидные диуретики и проблемы гипокалиемии: клинические последствия. Сердце 2007; №4: 190–194.
27. Elliot WJ, Meyer PM. Incident diabetes in clinical trials of antihypertensive drugs: a net work meta–analysis. Lancet 2007; 369: 201–207.
28. Messerli FH, Makani H, Bangalore S, et al. Hydrochlorothiazide is inappropriate for first–line antihypertensive therapy. European Meeting on Hypertension; June 12–16, 2009; Milan, Italy. Abstract LB1.3.
29. Чазова И.Е., Мычка В.Б. Окончательные результаты программы МИНОТАВР (пациенты с Метаболическим сИНдромом – эффекТивность и переносимость Арифона ретард В лечении аРтериальной гипертонии) Consilium medical 2006; 8(11): 11–15.
30. Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В., Слизкова Л.А., Моисеев В.С. Лечение и обследование пожилых больных с артериальной гипертонией: представление врачей и реальная практика (по данным Российской научно–практической программы АРГУС). Артериальная гипертензия 2002; 8 (50: 165–168.
31. Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В.,Виллевальде С.В. возможности улучшения контроля артериальной гипертонии путем рационального использования диуретиков по результатам Российской научно–практической программы АРГУС–2. Кардиоваск. тер. и проф. 2007; 6 (3): 61–67.
32. Глезер М.Г., Сайгитов Р.Т. от имени участников программы БОЛЕРО. Результаты программы «Базовое лечение и антигипертензивный эффект: препарат равел СР у пациентов с артериальной гипертонией» (БОЛЕРО). Системные гипертензии 2008; №2: 31–35.
33. Gosse P, Sheridan DJ, Zannad F, et al. Regression of left ventricular hypertrophy in hypertensive patients treated with indapamide SR 1.5 mg versus enalapril 20. J Hypertens 2000; 18: 1465–1475.
34. Beckett NS, Peters R, Fletcher AE et al; the HYVET Study Group. Treatment of Hypertension in Patients 80 Years of Age or Older. N Engl J Med. 2008; 358: 1887–1898.
35. PROGRESS Collaborative Group. Randomised trial of perindopril–based blood pressure lowering regimen among 6,105 individuals with previous stroke or transient ischemic attack. Lancet 2001; 358: 1033–1041.
36. ADVANCE Collaborative Group. Effects of fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (the ADVANCE trial): a randomised controlled trial. Lancet 2007; 370: 828–840.
37. Леонова М.В., Белоусов Д.Ю., Штейнберг Л.Л. аналитическая группа исследования ПИФАГОР. Анализ врачебной практики проведения антигипертензивной терапии в России (по данным исследования ПИФАГОР III) // Фарматека 2009; №12: 98–103.
38. Леонова М.В., Белоусов Д.Ю., аналитическая группа исследования ПИФАГОР. Первое Российское фармакоэпидемиологическое исследование артериальной гипертонии // Качественная клиническая практика. 2002. № 3. С. 47–53.