string(5) "22288"

В современных Российских рекомендациях [4] указывается, что основная цель лечения больных АГ состоит в максимальном снижении риска ССО и КВС. Для этого требуется не только эффективное снижение артериального давления (АД), но и коррекция факторов риска (ФР) сердечно–сосудистых заболеваний, предупреждение поражения органов–мишеней (ПОМ) и эффективное лечение ассоциированных клинических состояний, в первую очередь стенокардии, инфаркта миокарда (ИМ) и сердечной недостаточности (СН). Однако такой глобальный результат невозможен без достижения целевых уровней АД. В качестве такового в настоящее время принята величина менее 140/90 мм рт. ст., а при хорошей переносимости терапии рекомендуется и более эффективное снижение АД – до 130/80 мм рт. ст. и менее, в особенности у пациентов с высоким сердечно–сосудистым риском и сахарным диабетом (СД) [4].
В настоящее время считается, что ни один из основных классов антигипертензивных средств (АГС) не имеет существенного преимущества перед другими как по уровню снижения АД, так и влиянию на ССО и КВС [4–6]. По результатам крупнейшего мета–анализа [5] профилактическая эффективность АГС в отношении коронарных событий и инсульта оказалась примерно одинаковой. Тем не менее преимущества или, наоборот, недостатки тех или иных АГС и их комбинаций при длительном лечении могут быть обусловлены особенностями профиля снижения АД, переносимостью и влиянием на модифицируемые ФР. Так, в литературе отмечается, что терапия тиазидными диуретиками и β–адреноблокаторами (β–АБ), в отличие от АГС других групп, может ухудшать показатели углеводного и липидного обмена [4,7–9], тогда как, например, ингибиторы АПФ (иАПФ) и антагонисты кальция (АК) в этом отношении либо нейтральны, либо обладают даже слабоположительным действием [10].
С практической точки зрения особого внимания заслуживают препараты последних поколений, обладающие большей продолжительностью действия, удобной кратностью приема и хорошей переносимостью. Подоб­ные характеристики способствуют лучшей приверженности пациентов к лечению. Именно такими свойствами обладают некоторые АК и иАПФ, в частности амлодипин и лизиноприл. Как показало исследование «АЛЬТЕРНАТИВА», в котором приняли участие 759 врачей из 17 городов России, АК при лечении АГ назначались в 73% случаев, а среди дигидропиридиновых АК чаще всех назначался амлодипин – в 79% случаев [11].
Амлодипин
Амлодипин относится к подгруппе дигидропиридиновых АК. При приеме внутрь он медленно и практически полностью всасывается из желудочно–кишечного тракта (ЖКТ) вне зависимости от приема пищи. Одной из главных особенностей амлодипина является большая продолжительность действия (Т1/2 равен 35–50 ч), что обусловлено его медленным высвобождением из связи с рецепторами [12]. Влияние амлодипина (в виде блокирования медленных кальциевых каналов и снижения внутриклеточной концентрации кальция) в 80 раз более выражено в отношении гладкомышечных клеток сосудов в сравнении с сократительным миокардом, и снижение АД происходит именно вследствие периферической вазодилатации и снижения общего периферического сопротивления сосудов (ОПСС) [13].
Амлодипин эффективно снижает уровни систолического (САД) и диастолического (ДАД) давления как при монотерапии, так и в составе комбинированной АГТ [14–17]. При сравнении антигипертензивного действия амлодипина с другими АК, в частности с верапамилом и дилтиаземом, отмечается его большая эффективность [18,19], а относительно нифедипина его эффект был значительно более длительным [20].
В крупном исследовании ALLHAT (Antihypertensive and Lipid–Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) амлодипин продемонстрировал равную эффективность при сравнении с хлорталидоном и лизиноприлом, но профиль снижения АД в группе амлодипина отличался большей стабильностью: число случаев повышения или чрезмерного снижения АД в ней было меньше [21]. В двух сравнительных исследованиях у амлодипина был зафиксирован более длительный антигипертензивный эффект, чем у лизиноприла [22] и периндоприла [23]. Важным признаком эффективности амлодипина при длительном его применении является также способность уменьшать гипертрофию левого желудочка (ГЛЖ) [24,25].
Клинические и гемодинамические эффекты дигидропиридинов III поколения и, в частности, амлодипина, связаны с их способностью расширять коронарные артерии и периферические сосуды [11]. Антиише­мичес­кий эффект амлодипина максимален у пациентов с выраженным спастическим компонентом коронарной обструкции [25]. В исследовании Chahine R.A. et al. (1993) у пациентов со стенокардией вазоспастического характера на фоне лечения амлодипином отмечалось значительное уменьшение эпизодов стенокардии и частоты приема нитроглицерина [26]. Амлодипин применяется и при лечении стабильной стенокардии напряжения, он эффективно снижает частоту, продолжительность и выраженность эпизодов ишемии [27,28]. В исследовании Singh S. [29] амлодипин (в дозе 2,5–10 мг) намного дольше задерживал развитие приступа стенокардии напряжения в сравнении с надололом (на 21 против 8%).
Считается, что протективное влияние амлодипина на ишемизированный миокард реализуется через его способность снижать кальциевую перегрузку клеток, являющуюся причиной миокардиального повреждения. Так, в одном сравнительном исследовании у пациентов со стенокардией напряжения в ответ на нагрузочную ишемию признаки миокардиального повреждения фиксировались в 82% случаев при лечении мононитратами и лишь в 48% – при использовании амлодипина [28].
Однако преимущества амлодипина этим не ограни­чиваются. По результатам нескольких исследований в ответ на снижение АД в результате терапии амлодипином не наблюдалось характерной для дигидропиридинов I поколения активации САС и ренин–ангиотензиновой системы (РАС), и не изменялись уровни норадреналина и ренина плазмы [30–32]. Амлодипин обладает не только прямым сосудорасширяющим действием, но и благотворно влияет на функцию эндотелия сосудов и их структуру. Так, отмечается улучшение эндотелий–зависимой вазодилатации за счет увеличения выработки NO [33,34]. В нескольких исследованиях с применением АК наблюдалось замедление развития атеросклеротического поражения сонных артерий у больных АГ [35], а в случае с амлодипином – даже регрессия интимо–медиального слоя [36]. Антиокисли­тель­ное действие амлодипина (перекисное окисление липидов) было подтверждено в экспериментальных условиях [37]. В клиническом исследовании CAMELOT у больных ИБС на фоне терапии амлодипином (в отличие от эналаприла и плацебо) было показано достоверное замедление роста атеросклеротической бляшки в коронарных артериях, что в свою очередь ассоциировалось со снижением ССО на 31% [38]. По результатам разных исследований лечение дигидропиридиновыми АК, в том числе и амлодипином, у больных АГ сопровождалось достоверным снижением микроальбуминурии, сравнимым с аналогичным эффектом при лечении иАПФ и β–блокаторами, хотя по другим данным амлодипин не проявлял указанного свойства [39].
Клинический потенциал терапии, основанной на АК, подтвердил целый ряд крупных клинических испытаний, таких как ALLHAT [40], VALUE (Valsartan Antihypertensive Long–tern Use Evaluation) [41], ASCOT–BPLA (the Anglo– Scandinavian Cardiac Outcomes Trial–Blood Pressure Lowering Arm) [42], ACCOMPLISH (Avoiding Cardio­vascu­lar events through COMbination therapy in Patients Living with Systolic Hypertension) [43]. В этих исследованиях было продемонстрировано, что лечение амлодипином было не менее, а в ряде случаев – даже более эффективно в отношении снижения АД и предупреждения ПОМ, чем АГТ, основанная на применении диуретиков, β–АБ и блокаторов РАС [44]. По данным исследования PREVENT, у больных, получавших амлодипин, наблюдалось уменьшение числа госпитализаций в связи с прогрессированием стенокардии, сердечной недостаточностью (СН) и реваскуляризацией миокарда [36]. В мета–анализе Kloner R.A. et al. [45] показано, что у пациентов, получавших амлодипин, КВС, частота развития острого ИМ и прогрессирования ИБС была значительно ниже, чем при использовании других АК.
Как известно, дигидропиридины короткого действия часто вызывают побочные эффекты, что связывают с резким расширением сосудов и последующим рефлекторным повышением симпатического тонуса [12,46]. Самым частым побочным эффектом является отечность лодыжек. По данным исследования ASCOT–BPLA [42], на фоне лечения амлодипином она наблюдалась в 23% случаев. Однако при комбинированной терапии, в частности с блокаторами РАС, этот феномен развивается реже [47]. Хорошая переносимость и безопасность терапии амлодипином были продемонстрированы в исследовании TOMHS [6] и в других исследованиях [15,16,18,21]. Амлодипин по сравнению с другими дигидропиридинами мало влияет на ЧСС [14,15,17], у него отсутствует отрицательный инотропный эффект или он менее выражен, чем, например, у нифедипина [48].
Использование любых АК при остром ИМ и СН считается противопоказанным [49]. Однако в исследовании PRAISE I при добавлении амлодипина к терапии больных с выраженной хронической СН было выявлено даже положительное влияние на показатели смертности [50]. По–видимому, только амлодипин при необходимости может использоваться у таких больных, тогда как назначения любых других АК следует избегать [49].
Лизиноприл
По данным упоминавшегося выше исследования «АЛЬТЕРНАТИВА» при лечении АГ иАПФ назначаются в 78% случаев [11]. Это связано с тем, что иАПФ как высокоэффективные препараты широко применяются не только при АГ, но и при ИБС и СН. Актуальность их применения при этих заболеваниях обусловлена эффектами блокады нейрогуморальных систем, кардио– и нефропротективными свойствами [51,52]. В основе клинически значимых фармакологических эффектов иАПФ лежит их способность подавлять активность фермента АПФ (как циркуляторного, так и тканевого) [53]. Препа­раты этой группы уменьшают секрецию альдостерона и вазопрессина, эндотелина–1, снижают активность САС. Помимо этого, иАПФ препятствуют разрушению брадикинина, который, действуя через В2–рецепторы, вызывает релаксацию гладких мышц сосудов и способствует высвобождению эндотелий–зависимого релаксирующего фактора и вазоактивных простагландинов (простациклина и простагландина Е2) [54,55]. Гемодина­ми­ческий эффект иАПФ реализуется через их способность снижать ОПСС и вызывать натрийурез.
В отличие от других вазодилататоров иАПФ не вызывают рефлекторной тахикардии и не способствуют дополнительному росту ЧСС при физической нагрузке, что в сумме со снижением АД и ОПСС уменьшает нагрузку на сердце и обеспечивает кардиопротекторный эффект. Ингибиторы АПФ уменьшают ГЛЖ и дисфункцию эндотелия сосудов у пациентов с АГ, ИБС, СД 2 типа и СН. Данное свойство связывают с ослаблением вазоконстрикции и усилением выработки NO [56,57].
Ингибиторы АПФ сочетают в себе целый ряд преимуществ: гипотензивную эффективность, низкую частоту побочных эффектов, доказанные вазо–, кардио– и нефропротективное действия, снижение частоты ССО. На фоне терапии этими препаратами не происходит неблагоприятных изменений углеводного, липидного обмена, уровня мочевой кислоты [58].
Лизиноприл – один из наиболее известных и хорошо изученных препаратов этой группы с широким спектром действия и доказанными органопротективными свойствами [55]. В отличие от большинства иАПФ, лизиноприл не является пролекарством, поэтому при всасывании в ЖКТ он не подвергается дальнейшим метаболическим превращениям и выводится в неизмененном виде почками. Экспериментально определено, что лизиноприл отличается большим, чем у каптоприла и эналаприла, сродством к АПФ [59]. Его действие начинается через час после приема внутрь, пик эффекта развивается через 4–6 ч, а продолжительность действия достигает 24 ч, что обеспечивает удобный режим назначения – 1 раз/сут. [60]. Особенностью препарата является то, что он не метаболизируется в жировой ткани – это позволяет эффективно использовать его у пациентов с избыточной массой тела.
В исследовании STOP Hypertension–2 [8] лизиноприл показал высокую эффективность, не уступающую по своей выраженности гипотензивному действию АГС из других групп, снижал количество ИМ и острого нарушения мозгового кровообращения и давал эффект, лучший, чем АК, в снижении частоты развития острого ИМ и СН. Длительная терапия лизиноприлом эффективно влияла на выживаемость и заболеваемость пациентов при СН.
В ряде сравнительных исследований были продемонстрированы преимущества данного препарата. В работе Diamant M. et al. [61] показано, что гипотензивный эффект лизиноприла был более выраженным и продолжительным, чем у эналаприла. В норвежском многоцентровом исследовании лизиноприл значительно больше снижал АД и лучше переносился пациентами, чем нифедипин [62]. В исследовании TROPHY сравнивалась эффективность 12–недельной терапии лизиноприлом и гидрохлортиазидом у больных с ожирением и АГ. Данные СМАД показали, что целевой уровень АД при лечении лизиноприлом достигался чаще, чем при использовании гидрохлоротиазида, и он лучше снижал ДАД. При этом больше половины больных (57%), принимавших лизиноприл, получали дозу 10 мг в течение всего периода лечения, в то время как большинству больных из группы гидрохлоротиазида (71%) потребовалось увеличение его дозы до 25–50 мг/сут. [63].
Как указывалось выше, предупреждение или замедление темпа прогрессирования ПОМ является важной задачей АГТ [4]. В исследовании EUCLID [64] (после 2 лет лечения больных АГ и СД в группе лизиноприла общее снижение экскреции альбумина составило 18,8%, а у больных с исходной МАУ – 50%, и этот эффект был более выраженным, чем при лечении другими АГТ (АК, диуретиками или β–АБ)). Полученные результаты убеждают в том, что раннее назначение лизиноприла замедляет прогрессирование нефропатии у данной категории больных. В этом исследовании также установлено, что лизиноприл значительно снижает у пациентов риск прогрессирования ретинопатии.
В последнее время большое значение придается метаболическому синдрому, основными компонентами которого являются АГ и ожирение и с которым связывают высокий риск развития СД, сердечно–сосудистой заболеваемости и смертности. При ожирении в патогенезе АГ играют существенную роль три основных механизма: активация РАС, САС и чрезмерная задержка натрия и жидкости в организме. Высокая эффективность использования препаратов, блокирующих РАС, при ожирении показана во многих исследованиях [63,65]. Поэтому препаратами выбора у таких больных являются иАПФ. Помимо выраженного антигипертензивного действия их преимуществом является нейтральное действие на углеводный и липидный обмен [58]. Кроме того, обнаружена способность иАПФ повышать чувствительность тканей к инсулину, и ряд исследователей доказали их прямое гипохолестериновое действие [66]. Свою эффективность при лечении больных АГ и ожирением, в частности, в исследовании TROPHY показал лизиноприл [63]. Кроме того, по данным исследования EUCLID [64], лизиноприл замедлял прогрессирование нефропатии у больных АГ с повышенной массой тела и СД.
Исследование GISSI–3 [67] показало, что, в отличие от группы больных ИМ, получавших нитраты, только в группе лизиноприла к 6–й нед. терапии отмечалось достоверное снижение смертности — на 7,7% и первичной комбинированной конечной точки (смерть + систолическая дисфункция ЛЖ) — на 11%. Различия в риске развития неблагоприятных исходов сохранялись и через 6 мес. после ИМ. Причем влияние лизиноприла на прогноз при ИМ было особенно значимым среди больных СД [68].
Огромную доказательную базу лизиноприл имеет и в отношении ХСН. Согласно результатам многоцентрового рандомизированного двойного слепого испытания ATLAS лечение лизиноприлом сопровождалось снижением риска смерти или госпитализаций по любым причинам на 12% или в связи с декомпенсацией ХСН – на 24% [69]. По влиянию на толерантность к физическим нагрузкам и величину фракции выброса лизиноприл не уступал каптоприлу [70]. В Российских рекомендациях по диагностике и лечению ХСН (2010) правильным считается отдавать предпочтение «классическим» иАПФ – эналаприлу и каптоприлу. Это связано с тем, что результаты исследований этих препаратов более многочисленны и выглядят более убедительно (класс рекомендаций I, степень доказанности А). Тем не менее, там же во втором ряду называется лизиноприл как препарат с доказанной эффективностью и возможностью профилактики ХСН (класс рекомендаций I, степень доказанности В) [71].
Таким образом, имеются все основания утверждать, что лизиноприл является безопасным и эффективным иАПФ в плане как гипотензивного, так и органопротективного действия, в особенности у больных АГ с такими сопутствующими заболеваниями и состояниями, как ИБС, острый ИМ, СД и СН, а также при ожирении и метаболическом синдроме.
Комбинированная антигипертензивная терапия
Важный вопрос – назначение моно– или комбинированной АГТ. Достаточно сказать, что при монотерапии у больных с АГ 1 ст. достижение целевого уровня АД возможно приблизительно в 50% случаев [4]. Очевидно, что в большинстве случаев, особенно при длительно существующей АГ, необходима комбинированная АГТ. В исследовании НОТ (Hypertension Optimal Treatment randomized trial) [7] для снижения ДАД до 90 мм рт. ст. у 57% больных потребовалась комбинированная АГТ, а чтобы снизить ДАД до 85 мм рт. ст. и 80 мм рт. ст., она оказалась необходимой для 65 и 72% больных соответственно. В исследовании ASCOT–BPLA [42] у 9 из 10 пациентов, достигших целевых значений АД (140/90 мм рт. ст. и ниже), потребовалось назначение двух и более АГС.
Проводя эффективную терапию, направленную на достижение целевого уровня АД, конечно, возникает проблема минимизации возможных побочных эффектов. Однако именно комбинированная АГТ, при которой используются небольшие дозы каждого из препаратов, дает такую возможность [4]. При этом предпочтение отдается АГС пролонгированного действия, обеспечивающим 24–часовой контроль АД при однократном приеме. Преимущества таких препаратов очевидны – они позволяют лучше контролировать АД, дают меньше побочных эффектов, удобнее в приеме и, следовательно, способствуют большей приверженности больного к лечению. В идеале АГС должны иметь пролонгированное действие, способствовать регрессу ПОМ и обладать метаболически нейтральным или положительным в этом отношении действием [72].
Использование препаратов с подобными свойствами в комбинации позволяет реализовать все заявленные преимущества комбинированной АГТ по сравнению с монотерапией: взаимное потенцирование и вследствие этого стабильное достижение целевых или оптимальных уровней АД, взаимное ингибирование нежелательных явлений и снижение риска их развития, обеспечение эффективной органопротекции, уменьшение риска и числа ССО при длительном лечении. Преиму­щест­во комбинированной АГТ перед монотерапией по эффективности, влиянию на метаболические параметры и другие факторы было продемонстрировано во многих исследованиях [42,73,74].
Использование комбинации АГС становится основным подходом в терапии АГ, особенно у пациентов высокого риска, у больных с поражением почек и СД. У них и у пациентов с исходно высокими цифрами АД (160/100 мм рт. ст. и выше) назначение комбинированной АГТ рассматривается как альтернатива монотерапии уже в начале лечения. Важность быстрого достижения целевых значений АД у больных высокого риска была показана в исследовании VALUE [41]. Такой подход поддерживается в Европейских (ЕОАГ/ЕОК 2007 г.) [75] и Российских рекомендациях [4]. В них указываются предпочтительные, или рациональные комбинации для АГТ, к которым совершенно обоснованно относится комбинация АК и иАПФ, поскольку сочетает в себе высокую антигипертензивную эффективность и органопротективные свойства. Кроме того, не отмечаются метаболические нарушения, уменьшается наклонность к запорам и к отекам стоп и голеней.
Эффективность и метаболическая нейтральность сочетания АК и иАПФ были продемонстрированы при лечении больных АГ и СД 2 типа [76,77]. При этом отмечалось выраженное снижение альбуминурии [77]. Метаболическая нейтральность, предупреждение развития новых случаев СД и нефропротективные свойства данной комбинации были продемонстрированы и в других исследованиях [73,74]. Как указывалось выше, иАПФ являются препаратами выбора при АГ и метаболическом синдроме, в частности при ожирении. В свою очередь, АК пролонгированного действия можно применять для лечения таких больных в связи с их доказанным метаболически нейтральным действием на углеводный и липидный обмен [66]. Поэтому комбинация иАПФ и АК в данном контексте представляется не только рациональной, но и предпочтительной.
Учитывая весь спектр положительных эффектов и доказательную базу, сочетание АК и иАПФ в списке рациональных комбинаций АГС занимает одно из первых мест, и это в полной мере относится к амлодипину и лизиноприлу. Именно поэтому фармацевтические компании разрабатывают и выпускают на рынок фиксированные комбинированные препараты, которые содержат активные компоненты в невысоких дозах, но с доказанной эффективностью и простым режимом их применения.
Так, эффективность и безопасность фиксированной комбинации амлодипина (5 мг) и лизиноприла (10 мг) в сравнении с изолированной терапией этими препаратами была оценена в венгерском исследовании HAMLET [78]. Было показано, что данная фиксированная комбинация позволяет более значимо снижать САД и ДАД при меньшей частоте побочных явлений. Более трети больных, переведенных с нефиксированной на фиксированную комбинацию препаратов, отметили дополнительное увеличение выраженности и стабильности антигипертензивного эффекта. При этом также было отмечено, что при двукратном приеме этого препарата (в России он известен под названием Экватор® («Гедеон Рихтер», Венгрия)) в половинной дозе наблюдались сохранение профиля снижения АД и значительное уменьшение числа побочных эффектов у тех пациентов, у кого они отмечались вначале [79].
 Существует мнение, что фиксированные комбинации имеют один недостаток – это «невозможность» титровать дозу. Однако с практической точки зрения это преувеличение, потому что никто не отнимает у врача, например при недостаточной эффективности препарата, возможности изолированно добавить в схему лечения один из компонентов в утренний или дополнительный вечерний прием и, наоборот, уменьшить начальный слишком выраженный эффект. Если говорить о препарате Экватор®, то его таблетка имеет риску и может быть разделена на два приема в половинной дозе: по 2,5 мг амлодипина и 5 мг лизиноприла на прием. Однако начальная терапия в фиксированной дозе в большинстве случаев даст возможность достаточно быстро добиться нужного и стабильного антигипертензивного эффекта.

Литература
1. Levington S., Clarke R., Qizihasb N. et al. Age specific reference of usual blood pressure to vascular mortality: A meta–analysis of individual data for one million adults in 61 prospective stadies // Lancet 2002; 360: 1903–13.
2. Kannel W.B. Артериальное давление как фактор риска сердечно–сосудистых заболеваний // JAMA 1996; 275; 24: 1571–76.
3. Шальнова С.А., Баланова Ю.А., Константинов В.В. и др. Артериальная гипертония: распространенность, осведомленность, прием антигипертензивных препаратов и эффективность лечения среди населения Российской Федерации // РКЖ. – 2006. – № 4. – С. 45–50.
4. Рекомендации Российского медицинского общества по артериальной гипертонии и Всероссийского научного общества кардиологов. Диагностика и лечение артериальной гипертензии // Кардиоваск. тер. и профил. – 2008. – № 7(6). Приложение 2, 32 с.
5. Law M.R., Morris J.K., Wald N.J. Use of blood pressure lowering drugs in the prevention of cardiovascular disease: meta–analysis of 147 randomised trials in the context of expectations from prospective epidemiological studies // BMJ. May 23, 2009;338:b1665.
6. Grimm R., Grandits G., Cutler J. et al. Relationships of quality–jf–life measures to long–term lifestyle and drug treatment in the Treatment of Mild Hypertension Study // Arch Intern Med 1997; 157: 638–48.
7. Hansson L., Zanchetti, Carruthers S.G. et al. Effect of intensive blood–pressure lowering and low–dose aspirin with hypertension: principle results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomised trial // Lancet 1998; 351: 1755–62.
8. Hansson L., Lindholm L.H., Ekbom T. et al. Randomised trial of old and new antihypertensive drugs in elderly patients: cardiovascular mortality and morbidity the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension–2 study // Lancet 1999; 354(9192): 1751–6.
9. Lindholm L.H., Carlberg B., Samuelsson O. Should beta blockers remain first choice in the treatment of primary hypertension? A meta–analysis // Lancet 2005; 366(9496):1545–53.
10. Небиеридзе Д.В., Оганов Р.Г. Метаболические и сосудистые эффекты антигипертензивной терапии. – М.: Универсум Паблишинг, 2005.
11. Чазова И.Е., Ратова Л.Г. Комбинированная терапия артериальной гипертонии // Сердце. – 2005. – № 4. – С. 3.
12. Гилман А.Г. Клиническая фармакология по Гудману и Гилману. – М.: Практика, 2006. – 1648 с.
13. Фельдшерова Н.А., Семернин Е.Н. Амлодипин: обзор клинических исследований // Качественная клиническая практика. – 2002. – № 2. – С. 27–33.
14. Frishman W.H. et al. A randomized placebo–controlled comparison of amlodipine and atenolol in mild to moderate systemic hypertension // J cardivasc Pharmacol 1988; 12 Suppl 7: 103–6.
15. Habeler G. et al. Effectiveness and tolerance of amlodipine in treatment of patients with mild to moderate hypertension. Results of long–term study with a new calcium antagonist // Wien Klin Wochenschr 1992; 104(1): 16–20.
16. Lau C.P. et al. Relative efficacy and tolerability of lacidipine and amlodipine in patients with mild–to–moderate hypertension: a randomized double–blind study // J Сardovasc Pharmacol 1996; 28(2): 328.
17. Horwitz L.D. et al. Comparison of amlodipine and long–acting diltiazem in the treatment of mild or moderate hypertension // Am J Hypertens 1997; 10(11): 1263–9.
18. Lorimer A.R. et al. A comparison of amlodipine, verapamil and placebo in the treatment of mild to moderate hypertension. Amlodipine Study Group // J Hum Hypertens 1989; 3(3): 191–6.
19. Watts R.W. et al. A placebo–controlled comparison of diltiazem and amlodipine monotherapy in essentional hypertension using 24–h ambulatory monitoring // Blood Press 1998; 7(1): 25–30.
20. Ferrucci A. et al. 24–hour blood pressure profiles in patients with hypertension treated with amlodipine or nifedipine GITS // Clin Drug Invest 1997; 13 Suppl 1: 67–72.
21. Mayor Outcomes in High–Risk Hypertensive Patients Randomized to Angiotensin–Converting Enzyme Inhibitor or Calcium Channel Blocer vs Diuretic. The Antihypertensive and Lipid–Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) // JAMA 2002; 288: 2981–97.
22. Lorimer A.R. et al. Differences between amlodipine and lisinipril in control of clinic and twenty–hour ambulatory blood pressures // J Hum Hypertens 1998; 12(6): 411–6.
23. Zannad F. et al. Double–blind, randomized, multicentre comparison of the effects of amlodipine and perindopril on 24h therapeutic coverage and beyond in patients with mild to moderate hypertension. General Physicians Investigators Group // J Hypretens 1999; 17(1): 137–46.
24. Nayler W. G. Calcium antagonists. London: Academic press, 1988; 347 p.
25. Petkar S. et al. Amlodipine monotherapy in stable angina pectoris // Indian Heart J 1994; 46(2): 85–8.
26. Chahine R.A. et al. Randomized placebo–controlled trial of amlodipine in vasospastic angina // L Am Coll Cardiol 1993; 21(6): 1365–70.
27. Knight C.J. et al. Amlodipine versus diltiazem as additional antianginal treatment to atenolol // Am J Cardiol 1998; 81(2): 133–6.
28. Rinaldi C.A. et al. Randomized, double–blind crossover study to investigate the effects of amlodipine and isosorbide mononitrate on the time course and severity of exercise–induced myocardial stunning // Circulation 1998; 98(8): 749–56.
29. Singh S. Long–tern double–blind evaluation of amlodipine and nadolol in patients with stable exertional angina pectoris. The investigators of Study 152 // Clin Cardiol 1993; 16(1): 54–8.
30. Susaguri M. et al. Amlodipine lowers blood pressure without increasing sympathetic activity or activating the rennin–angiotensin system in patients with essential hypertension // Eur J Clin Pharmacol 1997; 53(3–4): 197–201.
31. de Champlain J. et al. Different effects of nifedipine and amlodipine on circulating catecholamine levels in essential hypertensive patients // J Hypertens 1998; 16(11): 1357–69.
32. Siche J.P. et al. Effects of amlodipine on baroreflex and sympathetic nervous system activity in mild–to–moderate hypertension // Am J Hypertens 2001; 14(5 Pt 1): 424–8.
33. Zhang X., Kichuk M.R., Mital S., Michler R. et al. Amlodipine promotes kinin–mediated nitric oxide production in coronary vicrovessels of falling human hearts // Am. J. Cardiol. 1999; 84: 27L–33L.
34. Schiffrin B., Pu Q., Park J.B. Effect of amlodiopine compared to atenolol on small arteries of previously untreated essential hypertensive patients // Am. J. Hypertens. 2002; 15(2 Pt 1): 105–10.
35. Романовская Г.А., Акатова Е.В., Гороховская Г.Н. и др. Перспективы медикаментозного лечения эндотелиальной дисфункции // Фарматека. – 2005. – № 9. – С. 31–37.
36. Pitt B., Byingot R.P., Furberg C.D. et al., for the PREVENT Investigators. Effect of amlodipine on the progression of atherosclerosis and the occurrence of clinical events // Circulation 2000; 102(13): 1503–10.
37. Masson R.P., Walter M.F., Trumbore M. et al. Membrane antioxidant effects of the charged dihydropyridine calcium antagonist amlodipine // J Mol Cell Cardiol 1999; 31: 275–81.
38. Nissen S.E., Tuzcu E.M., Libby P. et al., for the CAMELOT Investigators. Effect of antihypertensive agents on cardiovascular events in patients with coronary disease and normal blood pressure: the CAMELOT study: randomized controlled trial // JAMA 2004; 292: 2217–25.
39. Agodoa L.Y., Appel L., Bakris G.L. et al. Effect of ramipril vs amlodipine on renal outcomes in hypertensive nephrosclerosis: a randomized controlled treal // JAMA 2001; 285: 2719–28.
40. The ALLHAT officers and coordinators for the ALLHAT collaborative research group. Major outcomes in high–risk hypertensive patients randomized to angiotensin–converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: the Antihypertensive and Lipid–Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) // JAMA 2002; 288: 2981–97.
41. Julius S., Kjeldsen S.E., Weber M. et al. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomized trial // Lancet 2004; 363:2022–31.
42. Dahlof B., Sever P.S., Poulter N.R. et al. ASCOT Investigators. Prevention of cardiovascular events with in antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendoflumetihazide as required, in the Anglo–Scandinavian Cardiac Outcomes Trial–Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT–BPLA): a multicentre randomized controlled trial // Lancet 2005; 366: 895–906.
43. Jamerson K., Weber M.A., Bakris G.L. et al: for the ACCOMPLISH trial Investigators. Benazepril plus amlodipine or hydrohclorotiazide for hypertension in high risk patients // N Engl Med 2008;359:2417–28.
44. Брунер М., Пруйджим М., Вюрцнер Г. Лечение эссенциальной гипертензии антагонистами кальция: место лерканидипина // Российский кардиологический журнал. – 2010. № 2. – С. 97–103.
45. Kloner R.A. et al. Safety of long–acting dihydropyridine calcium channel blockers in hypertensive patients // Am J Cardiol 1998; 81(2): 163–9.
46. Opie L.H., Yusuf S., Kubler W. Current status of safety end efficacy of calcium channel blockers in cardiovascular disease: a critical analysis based on 100 studies // Prog. Cardiovasc. Dis. 2000; 43: 171–96.
47. Fogari R., Zoppi A., Deroza G. et al. Effect valsartan addition to amlodipine an ankle oedema and subcutaneous tissue pressure in hypertensive patients // J Hum Hypertens 2007; 21:220–4.
48. Андреев Н.А., Моисеев В.С. Антагонисты кальция в клинической медицине. М.: Фармединфо,1995. – 161 с.
49. ВНОК. Национальные клинические рекомендации. – М., 2010. – С. 592 с.
50. Brown M.J. et al. Alpha–blockade and calcium antagonism: an effective and well–tolerated combination for the treatment of resistant hypertension // J Hypertens 1995; 13(6): 701–7.
51. Williams G.H. Converting–enzyme inhibitors in the treatment of hypertension // N Engl J Med 1988; 319: 1517–25.
52. Kostis J.B. Angiotensin–converting enzyme inhibitors. Emerging differences and new compounds // Am J Hypertens 1989; 2: 57–64.
53. Brown N.J., Vaughan D.E. Angiotensin–converting enzyme inhibitors // Circulation 1998; 97: 1411–20.
54. Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А., Романова Н.Е., Шатунова И.М. (2000) Клиническая фармакология основных классов антигипертензивных препаратов // Consilium Medicum, 2(3): http://old.consilium–medicum.com/media/consilium/n03/099.shtml.
55. Подзолков В.И., Тарзиманова А.И. Значение лизиноприла в клинической практике // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. – 2010. – № 6(4). – С. 565–568.
56. Jackson E.K. Renin and angiotensin. In: Hardman JG, Limbird LE, Editors. The pharmacological basis of therapeutics. 10th Ed. – New York; 2001: pp. 809–41.
57. Brugts J.J., Ferrari R., Simoons M.L. Angiotensin–converting enzyme inhibition by perindopril in the treatment of cardiovascular disease // Expert Rev Cardiovasc Ther 2009; 7(4): 345–60.
58. Клиническая эффективность ингибитора АПФ лизиноприла у больных с метаболическими факторами риска. www.medlinks.ru.
59. Bull H.G., Thornberry N.A., Cordes M.H. et al. Inhibition of rabbit lung angiotensin–converting enzyme by N alfa–[(S)–1–carboxy–3–phenylpropyl]L–alanil–L–proline and N alfa–[(S)–1–carboxy–3–phenylpropyl]L–lysyl–L–proline // J Biol Chem 1985;260(5):2952–62.
60. Semple P.F., Cumming A.M., Meredith P.A., Morton J.J. Onset of action of captopril, enalapril, enalaprilic acid and lisinopril in normal man // Cardiovasc Drugs Ther 1987; 1(1): 45–50.
61. Diamant M., Vincent H.H. Lisinopril versus enalapril: evaluation of trough: peak ratio by ambulatory blood pressure monitoring // J Hum Hypertens 1999; 13(6):405–12.
62. Os. I., Bratland B. et al. Lisinopril or nifedipine in essential hypertension? A Norwegian multicenter study on efficacy, tolerability and quality of life in 828 patients // J Hypertens 1991; 9(12): 1097–104.
63. Reisin E., Weir M., Falkner B. et al. Lisinopril versus hydrochlorothiazide in obese hypertensive patients: a multi–center placebo–controlled trial. Treatment in Obese Patients With Hypertension (TROPHY) Study Group. // Hypertension 1997; 30(1): 2140–5.
64. The EUCLID Study Group. Randomised placebo–controlled trial of lisinopril in normotensive patients with insulin–dependent diabetes and normoalbuminuria or microalbuminuria // Lancet 1997; 349(9068): 1787–1792.
65. Беленков Ю.Н., Чазова И.Е., Мычка В.Б. от имени исследовательской группы «ЭКО». Многоцентровое рандомизированное открытое исследование по изучению эффективности изменения образа жизни и терапии ингибиторами АПФ (квинаприлом) у больных ожирением и артериальной гипертонией (ЭКО) // Артериальная гипертензия. – 2003. № 9(6). – С. 3–6.
66. Мычка B.Б. Артериальная гипертония и ожирение // Consilium provisorum. – 2002. – № 5. – С. 18–21.
67. GISSI–3 Investigators. GISSI–3: effects of lisinopril and transdermal glyceryl trinitrate singly and together on 6–week mortality and ventricular function after acute myocardial infarction. Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’infarto Miocardico // Lancet 1994; 343(8906): 1115–22.
68. Zuanetti G., Latini R., Maggioni A.P. et al. Effect of the ACE inhibitor lisinopril on mortality in diabetic patients with acute myocardial infarction: data from the GISSI–3 study // Circulation 1997, 96(12): 4239–45.
69. Ryden L., Armstrong P.W., Cleland J.G. et al. Efficacy and safety of high–dose lisinopril in chronic heart failure patients at high cardiovascular risk, including those with diabetes mellitus. Results from the ATLAS trial // Eur. Heart J. 2000; 21: 1967–78.
70. Giles T.D., Katz R., Sullivan J.M. et al. Short– and long–acting angiotensin–converting enzyme inhibitors: a randomized trial of lisinopril versus captopril in the treatment of congestive heart failure // J Am Coll Cardiol 1989; 13(6): 1240–7.
71. Диагностика и лечение хронической сердечной недостаточности. Российские рекомендации (третий пересмотр) // Кардиоваск. тер. и профил. – 2010. – № 6(3). – 64 с.
72. Моисеев В. Метаболические аспекты гипертонической болезни // Тер. архив. – 1997. – № 69. – С. 16–21.
73. Bakris G.L., Weir M.R., DeGuattro V., McMahon F.G. Effect of an ACE inhibitor/calcium antagonist combination on proteinuria in diabetic nephropathy. Kidney International 1998; 54: 1283–9.
74. Bakris G.L., Molitch M., Hewkin A. et al. on behalf of the STAR Investigators. Differences in Glucose Tolerance Between Fixed–Dose Antihypertensive Drug Combinations in People With Metabolic Syndrome // Diabetes Care 2006; 29: 2592–7.
75. Mancia G., De Backer G., Dominiczak A. et al. 2007 Guidelines for the Management of Arterial Hypertension. The Task Force for the Management of Arterial Hypertension the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC) // J Hypertens 2007; 25(6): 1105–87.
76. Ruilope L.M., de la Sierra A., Moreno E. et al. Prospective comparison of therapeutical attitudes in hypertensive type 2 diabetic patients uncontrolled on monotherapy. A randomised trial: the EDICTA study // J Hypertens 1999; 17: 1917–23.
77. Nieto J., Gomez–Campdera F., Rodriguez–Perez J.C. et al. Better control of hypertensive type 2 patients with albuminuria: a prospective randomized double–blind trial // J Am Soc Nephrol 1999; 10: 131A.
78. Farsang C. A HAMLET Vizsgalok neveben. A lisinopril es az amlodipin kombinaciojanak elonyei az antihypertensiv terapiaban. A Hypertoniaban adott AMlodipin 5 mg es Lisinopril 10 mg tablettak hatekonysaganak es toleralhasaganak osszehasonlito vizsgalata kulon es Egyult alkalmazott Terapiakent (HAMLET). Multicentrikus vizsgalat eredmenyei // Hypertonia es nephrologia 2004; 8(2): 72–8.
79. Савенков М.П., Иванов С.Н., Иванова С.В., Соломонова Л.А. Варианты применения фиксированной комбинации лизиноприла и амлодипина при лечении артериальной гипертонии // РМЖ. – 2010. – Т. 18, № 3. – С. 106–108.