менение на практике БАБ сдерживается из–за возможности развития брадиаритмии, бронхообструкции, метаболических нарушений, снижения потенции и других побочных эффектов. Безусловным лидером по внедрению в практику явились иАПФ – препараты, обладающие комплексным вазодилатирующим, диуретическим и симпатолитическим механизмом действия. К недостаткам этих препаратов относится побочный эффект в виде кашля. Последнего лишены АРА II, которые по показателям эффективности и безопасности наиболее соответствуют «идеальному» антигипертензивному средству. Вместе с тем высокая стоимость огранивает их применение. Наиболее драматично складывалась в последние годы судьба БКК группы нифедипина. Эти препараты начали применяться в клинической практике с середины 60–х годов и быстро завоевали огромную популярность в связи с наличием выраженного симптоматического антигипертензивного и антиишемического эффекта. Благодаря быстрому и интенсивному расширению артериальных сосудов короткодействующие препараты нифедипина продолжают оставаться эффективными средствами ско- рой помощи при резком повышении АД [5] и возникновении болей в сердце [2], особенно вазоспастического генеза. Необходимо отметить, что достаточно быстро практические врачи разобрались в том, что агрессивная вазодилатация нифедипином сопряжена с риском развития тахикардии, периферических отеков и гипотензии с возникновением ишемических изменений в сердце. В качестве средств борьбы с этими нежелательными побочными эффектами применялось постепенное титрование терапевтических дозировок нифедипина и совместное его применение с БАБ (в частности, с пропранололом). Однако и этих меро- приятий оказалось недостаточно для предупреждения отрицательных эффектов препарата при длительном применении. Проведенный в 1995 году ретроспективный анализ клинических исследований подтвердил наличие риска развития инфаркта миокарда у больных с АГ и увеличение смертности больных с инфарктом миокарда при длительном применении короткодействующих БКК. К сожалению, развернувшаяся по этому поводу
дискуссия привела к возникновению настороженности и недоверия ко всем представителям БКК, в том числе к современным пролонгированным лекарственным формам этих препаратов. По- надобилось проведение целой серии больших многоцентровых исследований, чтобы убедить как врачей, так и пациентов в том, что современные пролонгированные БКК не только не увеличивают риск развития инфаркта миокарда и смертности больных (рис. 1), но и обладают органопротективными свойствами, замедляют атеросклеротический процесс и снижают частоту развития инсульта [7,8,11,12]. Эти факторы приведены в последних международных рекомендациях по лечению АГ [11,12]. Одним из наиболее эффективных БКК является представитель третьей генерации нифедипина – препарат амлодипин, обладающий длительностью действия 24 часа и меньшим количеством побочных эффектов [6]. Благодаря ранее проведенным исследованиям, амлодипин нашел широкое применение, как ан- тигипертензивное и антиишемическое средство [2,7,8,9]. В настоящее время продолжается изучение этого препарата в качестве необходимого компонента комбинированной терапии артериальной гипертонии, и, в частности, признанного рациональным сочетания амлодипина с тиазидовым диуретиком и ингибитором АПФ [9,11].
В проведенном исследовании была изучена эффективность монотерапии и комбинированного применения амлодипина с помощью бифункционального суточного мониторирования АД и ЭКГ (БФМ) аппаратами «Кардиотенз–01» (Медитех, Венгрия) и «Кардиотехника–4000АД» (Инкарт, Россия), позволяющими од- новременно оценивать антигипертензивный и антиишемический (по динамике сегмента ST ЭКГ) эффекты, а также симпатическую активность по спектральной вариабельности сердечного ритма. Дополнительно у больных, леченных короткодействующим нифедипином, был применен метод графической стабилометрии на отечественном комплексе «Графический анализ дви жений» (МБН, Россия).
У 10 больных под контролем БФМ было проведено последовательное фармакологическое тестирование короткодействующего нифедипина в дозе 10 мг х 3 раза и амлодипина ( Нормодипин®, Гедеон Рихтер, Венгрия) в дозах 5 и 10 мг. Полученные результаты представлены на рисунке 2. Амлодипин отличался от нифедипина менее выраженным и более плавным антигипертензивным эффектом, а также отсутствием тахикардиальных реакций. При приеме амлодипина не было значительного повышения вариабельности АД и ЧСС, а также симпатической активации по данным спектрального анализа вариабельности сердечного ритма. Особого внимания заслуживают эпизоды артериальной гипотензии и немой ишемии миокарда, проявлявшиеся в виде депрессии сегмента ST ЭКГ на фоне приема нифедипина (рис. 2). Дополнительное применение у этих больных компьютерной стабилометрии показало, что на фоне резкого снижения АД после приема нифедипина происходило увеличение нестабильности баланса тела без субъективного ощущения головокружения. Последнее указывало на развитие цереброваскулярных дисциркуляторных наруше- ний. Наш опыт применения метода стабилометрии свидетельствует о ее несомненной пользе для оценки безопасности проводимой антигипертензивной терапии.
Полученные данные еще раз подтвердили высокую симптоматическую эффективность нифедипина, а также нецелесообразность его применения для длительного лечения АГ в связи с риском развития артериальной гипотензии, ишемии миокарда и дисциркуляторных нарушений в головном мозге. Выявленный антигипертензивный эффект и значительно меньший риск развития побочных осложнений у амлодипина делает не только возможным, но и необходимым его длительное применение у больных АГ, особенно имеющих сопутствующую ИБС (рис. 2).
У 20 больных в возрасте от 45 до 70 лет с артериальной гипертонией I–II степени и сопутствующей ИБС (стенокардия напряжения I–III функционального класса), была проведена оценка эффективности и безопасности монотерапии амлодипином (Нормодипин®, Гедеон Рихтер, Венгрия) в суточной дозировке 10 мг, а также последовательного комбинированного применения амлодипина в дозировках 5 – 2,5 мг с диуретиком гипотиазидом 12,5 мг и ингибитором АПФ – лизиноприлом (Диротон®, Гедеон Рихтер, Венгрия) в суточной дозе 5–10 мг. Использованная комбинация лекарственных средств была выбрана в связи с доказанной эффективностью тиазидовых диуретиков в иссле- довании ALLHAT [10], а лизиноприл – единственный из длительно действующих иАПФ, не требующий метаболической активации в печени, имеет меньший риск отрицательного взаимодействия с другими препаратами. Высокая эффективность лизиноприла была убедительно доказана с помощью многоцентро вых исследований [3].
Таким образом, в проведенном исследовании у всех 20 обследованных больных сравнивались три последовательно примененных варианта лечения, каждый продолжительностью 4 недели: 1) амлодипин 10 мг; 2) амлодипин 5 мг + гипотиазид 12,5 мг; 3) амлодипин 2,5–5 мг + гипотиазид 12,5 мг + лизиноприл 5–10 мг. Эффективность лечения оценивалась по показателям суточного мониторирования АД, частоте достижения целевых цифр АД (< 140/90 мм рт.ст.) и количеству побочных эффек- тов. Через 4 недели монотерапии амлодипином в суточной дозе 10 мг у больных достоверно снизилось как систолическое, так и диастолическое АД (табл. 1), причем в 65% случаев оно достигло целевого уровня. Вместе с тем у 3 (15%) больных на фоне лечения появилась отечность стоп и у 2 (10%) – неинтенсивная головная боль. Перечисленые побочные эффекты не являлись основанием для прекращения приема амлодипина, однако вызывали определенный дискомфорт у больных. Уменьшение суточной дозы амлодипина вдвое (до 5 мг) с одновременным назначением гипотиазида (12,5 мг) позволило более чем вдвое сократить количество побочных эффектов и достигнуть дополнительного антигипертензивного действия в виде дальнейшего снижения АД и увеличения случаев достижения целевого АД (табл. 1, рис. 3).
Оптимальные результаты лечения, как в отношении антиги- пертензивного эффекта, так и безопасности лечения были получены при добавлении к проводимой терапии лизиноприла в суточной дозе 5–10 мг. При этом у 8 больных стало возможным снизить дозу амлодипина до 2,5 мг. На этой комбинации происходило дальнейшее снижение количества побочных эффектов, и в 90% случаев было достигнуто целевое снижение АД. Следует особо подчеркнуть, что изменение дозы амлодипина и дополнительное назначение гипотиазида и лизиноприла не сопровождалось достоверным увеличением индексов гипотензии. Кроме того, у 5 из 6 больных исчезли имевшиеся до начала лечения эпизоды немой ишемии, что свидетельствовало о выраженном антиишемическом эффекте данной комбинации лекарственных препаратов.
Самого пристального внимания заслуживает отмеченный факт снижения метеозависимости больных на фоне приема именно комбинированной терапии. Последнее выражалось в уменьшении частоты холодовых ангинозных приступов и подъемов АД, а также уменьшении более чем на 80% коэффициента корреляции между почасовыми изменениями атмосферного и артериального давления. Важную роль сыграло применение амлодипина, действующего на кальциевые механизмы анги- оспастических реакций. Учитывая национальные особенности погоды, снижение метеозависимости должно расцениваться в качестве важной суррогатной точки при оценке эффективности антигипертензивной терапии.
Полученные в настоящем исследовании данные свидетельствуют о необходимости назначения амлодипина в комбинации с другими антигипертензивными средствами, которые не обладают кальцийзависимыми механизмами действия. БКК амлодипин является одним из основных компонентов предложенной комбинации, так как его действие реализуется через блокаду кальцийзависимых вазоспастических реакций, играющих важную роль при холодовых воздействиях, колебаниях атмосферного давления, физических и стрессовых перегрузках. К несомненным достоинствам амлодипина следует отнести его способность контролировать утреннее АД, а также высокую эффективность и низкую частоту побочных эффектов у больных
АГ с хроническими обструктивными заболеванями легких и сахарным диабетом.
Комбинированное применение амлодипина (Нормодипина), лизиноприла (Диротона) и гидрохлортиазида в средних и низких дозировках позволяет снизить частоту побочных эффектов и осуществить максимальное патогенетическое воздействие через различные механизмы повышения АД и возникновения ишемии миокарда.
Литература
1. Карпов Ю.А., Сорокин Е.В. Особенности лечения артериальной ги-
пертонии при хронических обструктивных заболеваниях легких //
Русский медицинский журнал. 2003, т.11, №19, с.1048–1051
2. Карпов Ю.А. Стабильная ишемическая болезнь сердца: новые ис-
следования и перспективы клинического применения антагонистов
кальция // Фармотека.– 2003, №12, с.71–74
3. Котовская Ю.В., Лобанкова Л.А. Лизиноприл: основные клиниче-
ские исследования // Клин.фармакол. и терапия. – 2002, т.11, №4,
с.49–51
4. Ощепкова Е.В., Лазарева Н.В., Зелвеян П.А., Рогоза А.Н. Утренний
подьем артериального давления при артериальной гипертонии и воз-
можности его коррекции антигипертензивными препаратами // Атмо-
сфера.Кардиология –2002, т.4, №5, с.27–30
5. Полосьянц О.Б., Веракса А.В., Силина Е.Г. Лечение внезапного по-
вышения АД (гипертонического криза) нифедипином короткого дей-
ствия с последующим его контролем с помощью пролонгированного
нифедипина. // Русский медицинский журнал.– 2003, т.11, №19,
с.1046–1047
6. Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А., Шабанова Е.Н.. Амлоди-
пин–антагонист кальция третьего поколения // Кардиология.– 1998.
–№2.–с.66–73
7. Редакционная коллегия. Эффекты антагонистов кальция, АПФ–ин-
гибиторов и других антигипертензивных препаратов: проспективный
анализ рандомизированных исследований // Атмосфера.Кардиоло-
гия –2002, т.4, №5, с.32–35
8. Фельдшерова Н.А., Семернин Е.Н.. Амлодипин – обзор клинически
х исследований // Качественная клиническая практика.– 2002, №2,
с.1–8
9. Шестакова М.В., Чугунова Л.А., Шамхалова М.Ш.. Антигипертен– зив-
ная терапия при сахарном диабете в сочетании с патологией почек.
//Фарматека.–2004, №5, с.44–47
10.The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative
Research Group. Major outcomes in high risk hypertensive patients randomized
to angiotensin–converting enzym inhibitor or calcium blocker vs
diuretic: the Antihypertensive and Lipid–Lowering Treatment to Prevent
Heart Attack Trial (ALLHAT) // JAMA/– 2002, vol.288, p.2981–2997
11. Guidelines Commitee . 2003 European Society of
Hypertension–European Society of Cardiology guidelines for the managment
of arterial hypertension. // J.Hypertension.– 2003, vol.21, № 6,
p.1011–1053
12. Seven report of the Joint National Commitee on Prevention,
Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. //
Hypertension.– 2003, vol.42, p.1206–1052
