Актуальность проблемы выбора антигипертензивного препарата после принятия новых вариантов клинических рекомендаций по лечению больных артериальной гипертонией
В соответствии с новыми вариантами клинических рекомендаций по тактике лечения артериальной гипертонии (АГ) [1, 2] прием препаратов, относящихся к 4 основным классам антигипертензивных средств (тиазидные диуретики, антагонисты кальция, блокаторы рецепторов ангиотензина II и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента), одинаково эффективны для снижения артериального давления (АД) и могут применяться как в виде монотерапии, так и в составе комбинированной терапии у широкого круга больных АГ. Предпочтение препаратам какого-то определенного класса отдается только при дополнительных показаниях, как правило, обусловленных сопутствующим заболеванием (например, ишемической болезнью сердца (ИБС) или сердечной недостаточностью).Следует отметить принципиальное отличие новых клинических рекомендаций от предыдущих. Это отличие состоит в том, что у больных АГ с высоким риском развития осложнений сердечно-сосудистого заболевания (ССЗ), в первую очередь у больных ИБС, целевой уровень АД должен быть менее 130/80 мм рт. ст. Причем европейские и американские рекомендации полностью совпадают по снижению целевого уровня у таких больных АГ.
Можно предположить, что при выборе антигипертензивного средства в таких случаях следует отдавать предпочтение не просто хорошо изученным в ходе рандомизированных клинических исследований (РКИ) препаратам, но и препаратам с подтвержденной в таких исследованиях безопасностью для лиц, имеющих исходное систолическое артериальное давление (САД) менее 140 мм рт. ст. В связи с этим представляется обоснованным напоминание о блокаторе рецепторов ангиотензина II (БРА) кандесартане, эффективность и безопасность применения которого изучалась в большом числе РКИ.
Следует отметить, что в целом число крупных успешных РКИ по оценке эффективности БРА относительно невелико. Среди БРА, пожалуй, наиболее успешную «доказательную историю» имеет кандесартан. Эффективность применения кандесартана изучалась на разных этапах сердечно-сосудистого континуума, начиная от предгипертонии у лиц с относительно низким риском развития осложнений ССЗ, больных пожилого возраста с АГ и заканчивая широким кругом больных хронической сердечной недостаточностью (ХСН), причем как при сниженной, так и сохраненной систолической функцией левого желудочка (ЛЖ).
Доказательные данные о применении кандесартана при АГ и предгипертонии
Эффекты кандесартана у больных АГ или с предгипертонией изучали в ходе двух достаточно крупных РКИ: TROPHY (TRial Of Preventing HYpertension) [3] и SCOPE (Study on Cognition and Prognosis in the Elderly) [4].Цель многоцентрового рандомизированного плацебо-контролируемого исследования TROPHY [3] состояла в проверке гипотезы о том, что у лиц с предгипертонией прием кандесартана по 16 мг/сут в течение 2 лет приведет к уменьшению частоты развития АГ на протяжении 2 лет после отмены препарата. Дополнительная задача заключалась в оценке частоты развития АГ в течение 2 лет на фоне приема кандесартана или плацебо. Исследование состояло из двух этапов, на первом из которых (проводившемся с применением двойного слепого метода) больные в течение 2 лет принимали либо активный препарат, либо плацебо, а затем, на втором этапе, все больные в течение 2 лет принимали плацебо; таким образом, общая продолжительность наблюдения достигала 4 лет.
В исследование были включены 809 участников в возрасте 30–65 лет, которые не применяли антигипертензивные препараты и у которых при первом посещении исследовательского центра АД было ниже 160/100 мм рт. ст., а по данным 3 измерений средний уровень САД находился в диапазоне от 130 до 139 мм рт. ст. при диастолическом артериальном давлении (ДАД) 89 мм рт. ст. и ниже либо средний уровень САД был 139 мм рт. ст. или ниже при ДАД в диапазоне от 85 до 89 мм рт. ст. Больных рандомизированно распределяли в группу приема кандесартана (по 16 мг/сут; n=409) и в группу плацебо (n=400). Эффективность применения кандесартана по сравнению с плацебо оценивали с помощью основного показателя частоты развития АГ, которую определяли как первое появление одного из следующих признаков: а) средние уровни САД 140 мм рт. ст. и выше или ДАД 90 мм рт. ст. и выше либо одновременное повышение САД или ДАД до этих уровней при измерении АД во время любых 3 посещений центра (необязательно последовательных) в течение 4 лет наблюдения; б) средние уровни САД 160 мм рт. ст. и выше или ДАД 100 мм рт. ст. и выше при измерении во время любого посещения центра в течение 4 лет наблюдения; в) выявление исследователем поражения органов-мишеней или других причин для начала лекарственной терапии; г) средний уровень САД 140 мм рт. ст. и выше или ДАД 90 мм рт. ст. и выше при измерении врачом в исследовательском центре через 48 мес. после рандомизации.
Следует отметить, что реальная частота развития АГ в течение первых 2 лет наблюдения оказалась выше предполагаемой. Общая продолжительность наблюдения за участниками исследования достигала 2749 человеко-лет.
Частота развития АГ в группе кандесартана по сравнению с группой плацебо статистически значимо снижалась через 2 и 4 года после рандомизации (в обоих случаях p<0,001). Частота развития АГ в группе кандесартана и плацебо через 2 года составляла 13,6 и 40,4% соответственно (относительный риск (ОР) =0,34 при 95% доверительном интервале (ДИ) от 0,25 до 0,44; p<0,001), а через 4 года достигала 53,2 и 63,0% соответственно (ОР=0,84 при 95% ДИ от 0,75 до 0,95; p<0,007). В целом в течение всего периода исследования частота развития АГ в группе кандесартана была статистически значимо ниже, чем в группе плацебо (ОР=0,58 при 95% ДИ от 0,49 до 0,70; p<0,001).
Через 2 года абсолютное различие между группой кандесартана и плацебо по частоте развития АГ составило 26,8%. Через 4 года (т. е. через 2 года после прекращения приема кандесартана) абсолютное различие между группами кандесартана и плацебо было 9,8%. Медиана продолжительности периода до развития АГ составила 2,2 года (при 95% ДИ от 2,0 до 2,5 года) в группе плацебо и 3,3 года (при 95% ДИ от 3,0 до 3,8 года) в группе кандесартана.
Об эффективности использования кандесартана свидетельствовал и такой показатель, как ЧБНЛ (число больных, которых необходимо лечить определенным методом в течение определенного времени, чтобы достичь определенного благоприятного исхода или предотвратить один неблагоприятный исход). При оценке основного комбинированного показателя частоты развития АГ ЧБНЛ=4 (т. е. для предотвращения развития АГ у одного больного кандесартан должны принимать в течение 2 лет 4 человека с предгипертонией).
Частота развития тяжелых заболеваний и побочных эффектов в течение первых 2 лет применения исследуемого препарата оказалась низкой и сходной в обеих группах (3,5 и 5,9% в группе кандесартана и группе плацебо соответственно). Частота развития других заболеваний или симптомов также оказалась сходной в группах кандесартана и плацебо (88,9 и 88,5% соответственно). В течение первых 2 лет после рандомизации не было отмечено статистически значимых различий между группами и по лабораторным показателям.
Таким образом, в течение 4 лет в отсутствие антигипертензивной терапии (группа плацебо) АГ I стадии развивалась примерно у 70% лиц с предгипертонией. Применение кандесартана при предгипертонии хорошо переносилось и приводило к снижению риска развития АГ.
Результаты исследования TROPHY теперь приобрели новое значение, т. к. в соответствии с новым вариантом американских рекомендаций исходный уровень АД у участников исследования соответствовал уровню, при котором диагностируется АГ, а также уровню АД, который в соответствии с европейскими рекомендациями считается достаточным основанием для начала антигипертензивной терапии у больных АГ с высоким риском осложнений ССЗ [1, 2].
Исследование SCOPE [4] было первым РКИ, в ходе которого оценивали эффективность применения антигипертензивной терапии у больных пожилого возраста со слабовыраженной и умеренной АГ. Цель исследования состояла в проверке гипотезы о том, что антигипертензивная терапия, основанная на применении кандесартана, у пожилых больных со слабо и умеренно выраженной АГ будет снижать частоту развития осложнений ССЗ, изменения когнитивных функций и развития деменции. Исследование было международным проспективным рандомизированным двойным слепым плацебо-контролируемым. Оно было выполнено в период с 1997 по 2002 г., а средняя продолжительность наблюдения за больными достигала 3,7 года.
В 527 исследовательских центрах 15 стран в исследование были включены 4964 больных в возрасте от 70 до 89 лет с САД 160–179 мм рт. ст. и/или ДАД 90–99 мм рт. ст. с оценкой по шкале MMSE (Mini Mental State Examination) 24 балла и более. Больных распределяли в группу приема кандесартана в дозе 8–16 мг/сут и группу плацебо; при необходимости к антигипертензивной терапии добавлялись другие антигипертензивные препараты без использования слепого метода. Причем в группе контроля активная антигипертензивная терапия применялась у 84% больных. Эффективность терапии оценивали с помощью основного комбинированного показателя частоты развития тяжелых осложнений ССЗ (смерть от осложнений ССЗ, несмертельный инсульт и несмертельный инфаркт миокарда (ИМ)), а также таких дополнительных показателей, как смертность от осложнений ССЗ, частота развития несмертельного и смертельного инсульта, частота развития несмертельного и смертельного ИМ, изменение когнитивных функций, оцениваемых по шкале MMSE, частота развития деменции.
В группе кандесартана и группе плацебо САД снизилось на 21,7 и 18,5 мм рт. ст. соответственно, а ДАД — на 10,8 и 9,2 мм рт. ст. соответственно. В группе кандесартана по сравнению с группой плацебо основной показатель частоты развития первого неблагоприятного клинического исхода снизился статистически незначимо — на 10,9% (р=0,19). Однако кандесартан по сравнению с плацебо снижал частоту развития несмертельного инсульта на 27,8% (р=0,04), а также выявлял тенденцию к снижению частоты развития любых инсультов на 23,6% (р=0,056). Между группами не выявлено статистически значимых различий по частоте развития ИМ и смерти от ССЗ. Среднее значение по анкете MMSE снизилось с 28,5 до 28 баллов в группе кандесартана и с 28,5 до 27,5 балла в группе плацебо (р=0,20). Соотношение больных с выраженными когнитивными нарушениями или развившейся деменцией не различалось в обеих группах.
Таким образом, авторами исследования был сделан вывод, что в группе кандесартана по сравнению с группой плацебо несколько более выраженное снижение АД сопровождалось небольшим и статистически незначимым снижением основного показателя частоты развития тяжелых осложнений ССЗ, но статистически значимым снижением частоты развития несмертельного инсульта. На фоне эффективного снижения АД в целом отмечалось сохранение когнитивных функций.
Следует, однако, отметить, что статистическая мощность исследования, а также относительно небольшой период наблюдения ограничивают возможность оценить истинное влияние антигипертензивных препаратов, относящихся к разным классам, на динамику когнитивных функций у больных пожилого и старческого возраста. Предполагалось, что применение антигипертензивных препаратов может улучшить только определенные когнитивные функции, а не когнитивные способности в целом [5]. Вероятно, это обусловлено специфическими механизмами действия препаратов, относящихся к определенным классам. Эти механизмы действия не связаны с влиянием антигипертензивных препаратов на уровень АД.
Следует напомнить результаты сетевого метаанализа [6], в ходе которого сравнивали влияние антигипертензивных препаратов, относящихся к разным классам, на когнитивные функции и частоту развития деменции у больных АГ, в анамнезе у которых отсутствовало острое нарушение мозгового кровообращения.
Результаты сетевого метаанализа 17 РКИ, в целом включавших 13 734 больных, в ходе которого сравнивали влияние антигипертензивных препаратов, относящихся к разным классам, на когнитивную функцию в целом, свидетельствовали о преимуществе БРА по сравнению с плацебо (стандартизованный размер эффекта 0,60±0,18; p=0,02); но такой эффект не был отмечен ни у одного из препаратов, относящихся к другим классам. Данные, полученные при сравнении влияния антигипертензивных препаратов всех классов на когнитивную функцию в целом, свидетельствовали о статистически значимо более высокой эффективности БРА по сравнению с препаратами других классов, за исключением антагонистов кальция. Уровень влияния БРА на когнитивную функцию в целом по сравнению с β-блокаторами достигал 0,67±0,18 (p=0,01), с диуретиками — 0,54±0,19 (p=0,04), с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) — 0,47±0,17 (p=0,04).
Таким образом, результаты сетевого метаанализа свидетельствуют о том, что в целом применение антигипертензивных препаратов приводит к замедлению прогрессирования когнитивных расстройств и предотвращению деменции, а также позволяют предположить, что антигипертензивные препараты, относящиеся к разным классам, по-разному влияют на когнитивную функцию, и что наиболее выраженное положительное влияние на когнитивную функцию оказывают БРА.
Подтверждения эффективности кандесартана в клинической практике
Результаты ретроспективного обсервационного исследования, выполненного в Швеции, позволяют предположить, что применение кандесартана в качестве антигипертензивной терапии более эффективно по сравнению с использованием лозартана по влиянию на риск развития неблагоприятных клинических исходов [7]. Действительно, учитывая, что БРА имеют разное сродство к рецепторам ангиотензина II, представляет интерес сравнение клинической эффективности применения разных БРА, в частности кандесартана и лозартана. На первом этапе указанного исследования в 72 учреждениях первичного звена здравоохранения были выявлены больные, которым в период с 1999 по 2007 г. назначали лозартан или кандесартан. Из 24 943 больных, характеристики которых соответствовали критериям включения, у 14 100 была диагностирована АГ: из них лозартан и кандесартан был назначен 6771 и 7329 больным соответственно. Данные о таких больных были включены в Шведский национальный регистр причин госпитализации и смерти. Результаты анализа свидетельствовали об отсутствии статистически значимых различий между применением лозартана и кандесартана по степени снижения АД в период наблюдения. Однако в группе кандесартана по сравнению с группой лозартана отмечалось статистически значимое снижение на 14% риска развития осложнений ССЗ в целом (стандартизованное ОР=0,86 при 95% ДИ от 0,77 до 0,96; p=0,0062), на 36% риска развития сердечной недостаточности (стандартизованное ОР=0,64 при 95% ДИ от 0,50 до 0,82; p=0,0004), а также аритмий на 20% (стандартизованное ОР=0,80 при 95% ДИ от 0,65 до 0,92; p=0,0330) и заболеваний периферических артерий на 39% (стандартизованное ОР=0,61 при 95% ДИ от 0,41 до 0,91; p=0,0140). По мнению авторов исследования, полученные результаты позволяют предположить, что различие по частоте развития неблагоприятных исходов между группами кандесартана и лозартана, учитывая отсутствие различий по степени снижения АД, обусловлено различиями в фармакологических свойствах препаратов.Доказательства эффективности применения кандесартана у больных ХСН
Несмотря на эффективность применения ингибиторов АПФ и β-блокаторов при ХСН на фоне систолической дисфункции ЛЖ, смертность среди таких больных остается высокой. У 30–50% больных ХСН систолическая функция ЛЖ остается сохраненной, однако до настоящего времени тактика лечения этих больных четко не определена. В ходе проведенных ранее исследований ELITE II (Losartan Heart Failure Survival Study II) и Val-HeFT (Valsartan Heart Failure Trial) не удалось установить роль БРА в лечении ХСН.Для уточнения роли БРА в лечении больных ХСН, имевших разные характеристики, была выполнена программа CHARM (Candesartan in Heart failure — Assessment of Reduction in Mortality and morbidity programme), состоявшая из трех независимых исследований: CHARM Alternative, CHARM Added и CHARM Preserved [8, 9]. Данное исследование было международным многоцентровым рандомизированным двойным слепым плацебо-контролируемым; продолжительность наблюдения составляла не менее 2 лет. Цель исследования состояла в оценке эффективности применения кандесартана цилексетила у широкого круга больных ХСН, а также клинических характеристик больных ХСН на фоне сниженной и сохраненной функции ЛЖ. Продолжительность наблюдения в целом 37,7 мес., исследования CHARM-Alternative — 33,7 мес., исследования CHARM-Added — 41 мес., исследования CHARM-Preserved — 36,6 мес.
В 618 медицинских центрах 26 стран в программу CHARM включались больные с низкими значениями фракции выброса (ФВ) ЛЖ (<40%) и непереносимостью ингибиторов АПФ (CHARM-Alternative; 2028 больных, из них 50% с АГ; 32% женщины); с низкой ФВ ЛЖ, получающие ингибитор АПФ (CHARM-Added; 2548 больных, из них 48% с АГ; 21% женщины); с сохраненной ФВ ЛЖ, не получающие ингибитор АПФ (CHARM-Preserved; 3025 больных, из них 64% с АГ; 40% женщины). В целом в исследование был включен 7601 больной; набор больных был завершен в марте 2001 г. Во всех трех исследованиях в дополнение к обычной терапии больные получали либо кандесартан (в дозе от 4 до 32 мг/сут), либо плацебо. При этом около 50% больных принима блокаторы, дигоксин и спиронолактон использовались реже. Антагонисты кальция чаще принимали участники исследования CHARM-Preserved, а спиронолактон — участники исследования CHARM-Alternative (т. е. больные с непереносимостью ингибиторов АПФ). Эффективность приема кандесартана по сравнению с плацебо в программе CHARM в целом оценивали по основному показателю общей смертности, а в каждом из трех независимых исследований — с помощью комбинированного показателя смертности от ССЗ и частоты госпитализаций по поводу утяжеления клинических проявлений ХСН.
При анализе обобщенных данных всех трех исследований оказалось, что в группе кандесартана и группе плацебо общая смертность составила 23 и 25% соответственно (ОР=0,91 при 95% ДИ от 0,83 до 1,00; p=0,055; стандартизованное ОР=0,90 при 95% ДИ от 0,82 до 0,99; p=0,032). В исследовании CHARM-Alternative в группе кандесартана по сравнению с группой плацебо отмечено статистически значимое снижение относительного риска смерти от ССЗ или госпитализации по поводу усиления симптомов ХСН на 23% (p=0,0004). При оценке комбинированного показателя неблагоприятных клинических исходов ЧБНЛ=14 (т. е. для предотвращения одного случая смерти или госпитализации по поводу усиления симптомов ХСН кандесартан следует назначать 14 больным в течение 33,7 мес). В исследовании CHARM-Added применение кандесартана по сравнению с плацебо статистически значимо снижало основной комбинированный показатель неблагоприятных клинических исходов (ОР=0,85 при 95% ДИ от 0,75 до 0,96; p=0,011), а также смертность от ССЗ (ОР=0,84 при 95% ДИ от 0,72 до 0,98; p=0,029). В исследовании CHARM-Preserved выявлена тенденция к снижению основного комбинированного показателя в группе кандесартана по сравнению с группой плацебо (ОР=0,89 при 95% ДИ от 0,77 до 1,03; p=0,118).
На основании полученных результатов в целом были сделаны следующие выводы: применение кандесартана хорошо переносится больными и статистически значимо снижает смертность от ССЗ, а также частоту госпитализаций по поводу усиления симптомов ХСН. В ходе выполнения исследования CHARM-Alternative у больных с клиническими проявлениями ХСН и непереносимостью ингибиторов АПФ применение кандесартана снижало заболеваемость и смертность от ССЗ. В ходе выполнения исследования CHARM-Added у больных с клиническими проявлениями ХСН и сниженной ФВ ЛЖ применение кандесартана на фоне терапии ингибитором АПФ и другими препаратами обеспечивало дополнительные положительные клинические эффекты. Результаты исследования CHARM-Preserved свидетельствовали о том, что у больных с клиническими проявлениями ХСН и ФВ ЛЖ более 40% применение кандесартана в умеренной степени снижает частоту госпитализаций по поводу усиления симптомов ХСН. Исследование CHARM было последним исследованием, в котором БРА сравнивали с плацебо [10].
Данные, полученные в ходе исследования CHARM-Alternative, подтвердили достаточно высокую безопасность применения БРА (среди 39 больных, которые не могли принимать ингибиторы АПФ из-за развития ангионевротического отека, зафиксирован только один случай возникновения этого осложнения на фоне терапии кандесартаном).
Таким образом, результаты программы CHARM существенно повлияли на тактику лечения больных ХСН и способствовали уточнению роли БРА в лечении широкого круга данной категории больных.
Фармакологические характеристики кандесартана, которые могут обусловливать его высокую клиническую эффективность
БРА не изменяют в целом количество циркулирующего ангиотензина II, но, прежде всего, подавляют связывание ангиотензина II с рецепторами ангиотензина II 1-го типа [11].Препараты класса БРА различаются по характеристикам связывания с рецептором, которое может быть обратимым и необратимым в зависимости от смещения кривой «концентрация ангиотензина II — ответная реакция» вправо. При обратимом антагонизме БРА не изменяется максимальная ответная реакция на введение ангиотензина II, при необратимом антагонизме такая ответная реакция снижается. Следовательно, необратимое связывание нельзя нивелировать за счет увеличения концентрации ангиотензина II [12]. Необратимый антагонизм кандесартана связывают с наличием в его составе карбоксильной группы в положении 7 бензимидазольного кольца. Показатель селективности к рецепторам ангиотензина 1-го типа у кандесартана составляет более 10 000:1, что существенно превышает таковую у лозартана (1000:1), телмисартана (3000:1) и ирбесартана (более 1000:1).
Указанные различия в свойствах БРА проявлялись в ходе выполнения серии экспериментальных исследований с изолированными препаратами сосудов [13]. В одной из таких серий, например, участки аорты кроликов в виде полосок предварительно помещали в раствор, содержащий кандесартан, ирбесартан, лозартан и EXP3174 в различных концентрациях, а затем оценивали ответную реакцию на введение возрастающих концентраций ангиотензина II. Воздействие кандесартана обусловливало прогрессирующее снижение ответной реакции на ангиотензин II, причем при предварительном помещении препарата в раствор кандесартана с концентрацией 1 нммоль/л обусловливало полное подавление ответной реакции на ангиотензин II. Воздействие ирбесартана и EXP3174 приводило к существенно менее выраженной ответной реакцией после добавления ангиотензина II в максимальной концентрации, в то время как после воздействия лозартана ответная реакция отсутствовала после введения ангиотензина II в концентрации до 100 нмоль/л.
Таким образом, можно предполагать, что эффективность применения кандесартана в ходе клинических исследований, по крайней мере отчасти, была обусловлена его указанными характеристиками.
