Академик РАМН, профессор Ю.П. Никитин, профессор Г.И. Симонова,
НИИ терапии СО РАМН, НовосибирскПрофессор П.Я. Довгалевский, к.м.н. М.Р. Шамьюнов
НИИ кардиологии, СаратовВ настоящее время статины, ингибирующие ключевой фермент синтеза холестерина (ХС) 3–гидрокси–3–метилглутарил–коэнзим–А (ГМГ–КоА) редуктазу на уровне мевалоновой кислоты, рассматриваются в качестве долговременной стратегии первичной и вторичной профилактики атеросклероза и связанных с ним заболеваний [1]. Это обусловлено как их выраженным положительным влиянием на весь липидный спектр крови, так и доказанной в многочисленных плацебо–контролируемых исследованиях способностью оригинальных статинов предупреждать развитие коронарной болезни сердца (КБС) и ее осложнений (внезапной смерти, острого инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии) и снижать риск прогрессирования атеросклероза в венечных артериях [2–6].
Широкая распространенность в России среди населения факторов риска атеросклероза и в первую очередь гиперлипидемии – одна из причин высокой смертности от сердечно–сосудистых заболеваний. В России от КБС умирают в трудоспособном возрасте 60% мужчин и 41% женщин [7]. Ситуация усугубляется консерватизмом врачей в использовании холестеринснижающих препаратов, в частности, статинов, для коррекции атерогенной гиперлипидемии, а также высокой стоимостью оригинальных статинов, что делает их малодоступными для большинства пациентов.
Появление на фармацевтическом рынке статинов–генериков открывает возможность их применения у большинства нуждающихся больных. Однако выбор врача при назначении генерического препарата должен быть основан на результатах проведенных клинических исследований, в которых изучалась его эффективность и безопасность.
Цель настоящего исследования: оценить гиполипидемическую эффективность и безопасность применения генерика симвастатина – Симло (фирма Ipca, Индия) у больных КБС с первичной гиперхолестеринемией в сравнении с оригинальным симвастатином – Зокором.
Исследование было многоцентровым, сравнительным, рандомизированным в параллельных группах. Оно проводилось по правилам GCP (Good Clinical Practice) и в соответствии с регулирующими документами по проведению клинических испытаний в Российской Федерации.
Материал и методы
В исследование было включено 80 больных из 3–х исследовательских центров. Методы обследования больных включали в себя оценку клинических и биохимических параметров. В течение 12–недельного периода обследуемые посещали клинику 3 раза.
Во время скрининга (визит 0) проводился сбор анамнеза заболевания и семейного анамнеза, выясняли наличие основных факторов риска. В течение всего периода наблюдения определяли массу тела, рост, рассчитывали индекс массы тела (ИМТ), измеряли уровни артериального давления (АД), частоты сердечных сокращений (ЧСС). На 2–м и 3–м визитах также оценивали наличие нежелательных эффектов и переносимость назначаемых препаратов.
Биохимическое исследование проводилось в сыворотке крови, взятой натощак, и включало: определение общего ХС, ХС липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), триглицеридов (ТГ) (в ммоль/л) энзиматическим методом с использованием автоанализаторов. Все участвующие лаборатории были стандартизированы в соответствии требованиями Федеральной системы контроля качества. ХС липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) рассчитывался по формуле Friedwald W.T. [8].
Из других биохимических параметров контролировали уровни ферментов: аспарагиновую трансаминазу (АСТ), аланиновую трансаминазу (АЛТ), щелочную фосфатазу (ЩФ) и креатинфосфокиназу (КФК).
В исследование включали больных, соответствующих следующим критериям отбора:
– с документированной КБС, в том числе с перенесенным инфарктом миокарда, после чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики и аорто–коронарного шунтирования (более чем за 2 месяца до включения в исследования), со стабильной стенокардией напряжения;
– прошедших период скрининга в течение 1 месяца (в период скрининга пациенты должны были соблюдать рекомендации по гиполипидемической диете и не получать каких–либо гиполипидемических средств);
– с уровнем ХС ЛПНП 3,0 ммоль/л и выше после периода скрининга;
– в возрасте от 35 до75 лет;
– подписавших информированное согласие на участие в исследовании.
В исследование не включались больные:
– с уровнем ТГ 4,0 ммоль/л и выше;
– вторичной дислипидемией за исключением больных с сахарным диабетом 2 типа и уровнем липидов, соответствующих критериям включения исследования;
– заболеваниями печени в активной фазе или повышением активности печеночных ферментов (трансаминаз) в 2 и более раза от верхнего предела нормы;
– уровнем креатинина более 300 мкмоль/л;
– с повышенной чувствительностью к статинам в анамнезе;
– злоупотребляющие алкоголем;
– женщины детородного возраста;
– перенесшие острые состояния (инфекции, травмы, операции) в период менее 2–х месяцев до начала исследования;
– принимающие препараты: фибраты, циклоспорин, атибиотики–макролиды, непрямые антикоагулянты, кетоконазол.
После скрининг–визита больные в течение 4–х недель выполняли рекомендации по гиполипидемической диете, соответствующей II фазе диеты, рекомендуемой Американской ассоциацией сердца. На первом визите больные с уровнем ХС ЛПНП выше 3,0 ммоль/л были рандомизированы в две группы: группа I – 40 больных на препарат Симло и группа II – 40 больных на препарат Зокор (рис. 1). Начальная доза Симло и Зокора составляла 20 мг в сутки. Через 6 недель больные, достигшие целевого уровня ХС ЛПНП (< 3 ммоль/л) (согласно Европейским рекомендациям [9]), продолжали принимать Симло и Зокор в прежней дозе 20 мг/сутки. Больным, у которых уровень ХС ЛПНП превышал целевой, доза препарата увеличивалась до 40 мг/сутки. Терапия в таком режиме продолжалась еще в течение 6 недель. Общая продолжительность лечения составила 12 недель. В процессе лечения больным рекомендовалось соблюдать гиполипидемическую диету.
Рис. 1. Схема исследования и дозировка препарата
Для оценки достоверности изменений использовались парный и непарный критерии Стьюдента. Непрерывные величины представлены в виде М±SD.Результаты исследования
Характеристика больных, включенных в исследование. В исследование были включены больные в возрасте от 35 до 73 лет: средний возраст составил 58,9 лет в группе Симло и 57,8 лет в группе Зокора (табл. 1). Большинство включенных в исследование больных были мужского пола: 29 (72,5%) в группе Симло и 31 (77,5%) в группе Зокора. Все 80 (100%) включенных больных страдали КБС, 61 (76,3%) – артериальной гипертонией и 20 (25%) – сахарным диабетом 2 типа. Среди сопутствующих заболеваний чаще встречались болезни желудочно–кишечного тракта – 87,5% и 77,5% у больных из группы Симло и Зокора соответственно (табл. 1).
Влияние терапии на показатели липидного спектра крови. Больные обеих групп исходно не различались по уровню липидов в крови. Динамика показателей липидного спектра крови в процессе лечения препаратом Симло в дозе 20–40 мг в сутки представлена в таблице 3.
Снижение уровня ТГ после приема Симло составило 12% через 6 недель (p<0,01) и 16% (p<0,001) через 12 недель. Средний уровень ХС ЛПВП в процессе лечения препаратом Симло не изменялся.
Относительные показатели атерогенности спектра липопротеидов – величины отношения общего ХС/ХС ЛПВП и ХС ЛПНП/ХС ЛПВП в процессе 12–недельного приема Симло достоверно снижались на 21% (p<0,0001) и 28% (p<0,0001).
Динамика показателей липидного спектра крови в процессе лечения препаратом Зокором в дозе 20–40 мг в сутки представлена в таблице 4.
Отмечено также снижение среднего уровня ТГ: на 15% (p<0,001) через 6 недель и на 14% (p<0,01) через 12 недель приема Зокора. К 12 недели прием Зокора выявлялась тенденция к повышению уровня ХС ЛПВП на 10% (p=0,052).
Индексы атерогенности сыворотки крови – соотношения общего ХС/ХС ЛПВП и ХС ЛПНП/ХС ЛПВП за период 12–недельного приема Зокора значительно снижались на 30% (p<0,0001) и 38% (p<0,0001), соответственно.
Дозировка препаратов. Исходно на 1–м визите все включенные в исследование больные получали либо 20 мг Симло (n=40), либо 20 мг Зокора (n=40). Через 6 недель ко 2–му визиту 22 (56,4%) больных, получавших 20 мг Симло, и 17 (42,5%) больных, принимавших 20 мг Зокора, достигали целевого уровня ХС ЛПНП (менее 3 ммоль/л). Эти больные продолжили принимать Симло и Зокор в прежней дозе 20 мг до окончания исследования. Остальным 17 (43,6%) больным в группе Симло и 23 (57,5%) больным в группе Зокора, у которых уровень ХС ЛПНП превышал целевой (3 ммоль/л и более), доза Симло и Зокора была увеличена до 40 мг.
Эффективность терапии. Гиполипидемическая эффективность терапии оценивалась в зависимости от достигнутого снижения уровня ХС ЛПНП:
– хорошая эффективность терапии – снижение концентрации ХС ЛПНП до целевого уровня (менее 3 ммоль/л);
– частичная эффективность терапии – целевой уровень ХС ЛПНП не достигнут, но его снижение превышало 10% от исходного значения.
Целевой уровень ХС ЛПНП к концу лечения достигало 21 (55,2%) больных, получавших Симло, и 25 (64,1%) больных, принимавших Зокор. Частичный эффект от терапии выявлялся у 13 (34,2%) больных на фоне приема Симло и у 13 (33,3%) больных на фоне приема Зокора. В целом терапия оказалась эффективной у 34 (89,5%) больных на препарате Симло и у 38 (97,4%) больных на препарате Зокор. При этом достоверности по эффективности лечения между группами пациентов, принимавших Симло и Зокор не было.
Безопасность и переносимость препаратов. Динамика активности в процессе лечения ферментов, изучаемых в исследовании, представлена в таблице 5. Статистически значимых изменений средних значений АЛТ, АСТ, ЩФ и КФК в период приема как Симло, так и Зокора не отмечалось.
У первого больного на фоне 2–х недельного приема 20 мг Симло развился глоссит, сочетающийся с сыпью кожных покровов. Следует отметить, что у данного больного имелась предрасположенность к аллергической реакции. У второго больного на дозе Симло 40 мг развилась выраженная диарея, прошедшая после отмены препарата.
У одного больного, получавшего 40 мг Зокора, на 11–й недели лечения появилась слабость и болезненность мышц рук и ног, сочетающаяся с 3–х кратным повышением уровня КФК (со 152 до 474 ед/л). После отмены Зокора эти симптомы быстро прошли и уровень КФК нормализовался.
Нежелательные явления, не потребовавшие отмены терапии и, по мнению исследователей, возможно, связанные с приемом препарата, наблюдались у 4 больных при приеме Симло и у 5 больных при приеме Зокора, а не связанные с приемом препарата – у 1 больного при приеме Симло и 2 больных при приеме Зокора. Среди нежелательных явлений встречались: диспепсия, метеоризм, диарея, нарушение сна, повышение аппетита.
Обсуждение
Проведенное исследование нового генерика симвастатина – Симло (ингибитора ГМГ КоА – редуктазы) показало его хорошую гиполипидемическую эффективность при 12–недельном применении в дозах 20 и 40 мг у больных КБС.
У больных из группы Симло, у которых в 82,5% имелась изолированная гиперхолестеринемия, а в 17,5% она сочеталась с гипертриглицеридемией, было достигнуто достоверное снижение содержания атерогенных липидов – общего ХС, ХС ЛПНП и ТГ. Положительное влияние Симло на липидный спектр крови проявилось уже в ранние сроки и было таковым, как и при приеме Зокора. Прием 20 мг Симло в течение 6 недель сопровождался снижением уровня общего ХС на 21% и ХС ЛПНП на 26% против их снижения на 22 и 30%, соответственно, на 20 мг Зокора. Последующие 6 недель приема препаратов в дозе 20–40 мг (средняя доза Симло – 30 мг и Зокора – 33 мг) привели к итоговому снижению концентрации общего ХС и ХС ЛПНП при приеме Симло на 28 и 33% и при приеме Зокора на 27 и 35%.
К концу исследования целевой уровень ХС ЛПНП имели на фоне приема Симло 52,6% больных и на фоне приема Зокора 66,7%. Кроме того, снижение уровня ХС ЛПНП более чем на 10% было достигнуто еще у 14 (36,8%) больных при приеме Симло и у 12 (30,8%) больных при лечении Зокором. Рефрактерными к гипохолестеринемическому действию этих препаратов (уровень ХС ЛПНП снижался менее чем на 10%) оказались лишь 4 (10,5%) больных из группы Симло и 1 (2,6%) больной из группы Зокора.
Под влиянием Симло к 12–й неделе происходило снижение уровня ТГ в сыворотке крови (на 16%), как и при приеме Зокора (на 14%). Следует отметить, что наиболее заметное снижение содержания ТГ обнаруживалось в первые 6 недель лечения этими препаратами. Следует заметить, что у статинов гипотриглицеридемический эффект максимально выражен при повышенном уровне ТГ: до лечения уровень ТГ более 2 ммоль/л имели только 17,5 % больных в группе Симло и 20% больных в группе Зокора.
Концентрация антиатерогенного ХС ЛВП не изменялась на фоне терапии препаратом Симло, тогда как при приеме Зокора уровень ХС ЛВП к 12 неделе лечения повышался (разница между группами статистически достоверна, p<0,05).
Индексы атерогенности благоприятно снижались на фоне приема Симло – общий ХС/ХС ЛПВП на 21% и ХС ЛПНП/ХС ЛПВП на 28%, но все же в большей степени их снижение происходило на фоне приема Зокора (на 30 и 38% соответственно). Разница между группами по проценту снижения этих двух показателей была статистически достоверной (p<0,05).
Полученные в исследовании результаты позволяют сделать заключение о достаточной эффективности Симло в отношении коррекции атерогенной гиперлипидемии (изолированной гиперхолестеринемии и при ее сочетании с гипертриглицеридемией). Ретроспективный анализ широкомасштабных исследований с применением статинов свидетельствует, что для достижения клинического эффекта необходимо снижение уровня ХС ЛПНП на 25–35%. В связи с этим необходимым стандартом для препаратов, снижающих холестерин, должна стать доза, позволяющая снизить ХС ЛПНП не менее чем на 25%. Такой стартовой доза для Симло является доза 20 мг, позволяющая добиться снижение уровня ХС ЛПНП на 26%, а при ее удвоении можно достичь 33% снижения концентрации ХС ЛПНП.
В исследовании была продемонстрирована также безопасность применения Симло в дозах 20 и 40 мг у больных КБС с гиперлипидемией в течение 3 месяцев. Основанием для прекращения приема Симло было в одном случае развитие глоссита и сыпи, во 2–м наличие стойкой выраженной диареи. Прием Зокора был прекращен только у одного больного из–за развития миопатии.
Из перечисленных осложнений глоссит не описан, как побочный эффект при приеме оригинальных статинов. В то же время его можно рассматривать, как проявление общей аллергической реакции у данного индивидуума на фоне сыпи кожных покровов. Развитие глоссита уже было описано в литературе при приеме статинов–генериков [10].
Вероятность развития миопатий при применении статинов описана в литературе. Чаще всего миопатии развиваются на высокой дозе препарата (в данном исследовании у больного отмечалась хорошая переносимость 20 мг Зокора, тогда как клинические симптомы на фоне повышения уровня КФК в 3 раза появились на дозе Зокора 40 мг). Известно, что при использовании оригинального симвастатина риск развития тяжелых миопатий составляет лишь 0,08% [11].
В исследовании у 10% больных на Симло и у 7,5% больных на Зокоре наблюдались различные расстройства со стороны желудочно–кишечного тракта (диспепсия, метеоризм, диарея). Такие симптомы нередко выявляются при приеме статинов. Следует подчеркнуть, что эти нежелательные явления были слабо выражены и проходили самостоятельно без применения каких–либо медикаментозных средств. До начала исследования у больных среди всех сопутствующих заболеваний болезни органов пищеварения составляли наибольший процент: 87,5% у больных, распределенных в группу Симло, и 77,5% – у больных из группы Зокора.
Заключение
Препарат Симло (симвастатин) при 12–недельном применении в дозе 20–40 мг показал гипохолестеринемическую (уровень общего ХС снизился на 28%, ХС ЛПНП на 33%) и гипотриглицеридемическую (уровень ТГ снизился на 16%) активность, сопоставимую с таковой эталонного симвастатина – Зокора. Препарат Симло оказался эффективным у 89,5% больных.
В процессе лечения препаратом Симло не было отмечено тяжелых побочных явлений, угрожающих жизни пациентов. Отмена препарата Симло в связи с развитием побочных явлений была произведена только у 2 больных.
Симло – препарат, который может применяться в клинической практике для коррекции атерогенных нарушений липидного спектра крови у больных КБС.
1. Expert panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. Executive summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA 2001; 285: 2486–2497.
2. Shepherd J., Cobbe S.M., Ford I. et al. West of Scotland Coronary Prevention study Group. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolaemia. N Engl J Med 1995; 333: 1301–1307.
3. Downs J.R., Clarfield M., Weis S. et al. Primary prevention of acute coronary events with lovastatin in men and women with average cholesterol levels. Results of AFCAPS/TexCAPS. JAMA 1998; 279: 1615–1622.
4. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomized trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994; 344: 1383–1389.
5. Sacks F.M., Pfeffer M.D., Move L.A. et al. For the Cholesterol and Recurrent events trial investigators. The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. N Engl J Med 1996; 335: 1001–1009.
6. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20 536 high–risk individuals: a randomized placebo–controlled trial. Lancet 2002; 360: 7–22.
7. Оганов Р.Г. Профилактика сердечно–сосудистых заболеваний: возможности практического здравоохранения. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2002; 1: 5–9.
8. Fridwald W.T., Levy R.J., Fredrickson D.S. Estimation of the concentration of low–density lipoprotein cholesterol in plasma, without use the preparative ultracentrifuge. Clin.Chem., 1972; 18: 499–502.
9. Prevention of coronary heart disease in clinical practice. Recommendations of the second joint task force of European and other Societies of coronary prevention. Eur. Heart J. 1998; 19: 11434.
10. Кухарчук В.В., Бубнова М.Г., Кательницкая Л.И., Никитин Ю.П., Ольбинская Л.И. Эффективность и безопасность симвастатина у пациентов с гиперхолестеринемией (результаты многоцентрового клинического исследования). Кардиология, 2003; 5: 42– 47.
11. Farmer GA, Torre–Amione G. Comparative tolerability of the HMG–CoA reductase inhibitors Drug saf. 2000; 23:197–213.
