В лечении эссенциальной гипертензии долгое время господствовал «миф о монотерапии», рекомендующий начинать терапию одним препаратом со ступенчатым увеличением его дозы вплоть до принятия решения о добавлении второго агента [1]. Однако многочисленные клинические исследования доказывают, что независимо от класса применяемого гипотензивного препарата, более 50% больных для достижения оптимального АД нуждаются в комбинации 2–х и более гипотензивных средств [2]. Несомненная польза и рациональнасть комбинированной терапии была выявлена в масштабном исследовании НОТ (Hypertension Optimal Treatment): нормализация АД (140/90 мм рт.ст.) была достигнута у 91,5% больных, среди которых 2/3 получали 2 и более гипотензивных препарата [3,4]. Эссенциальная гипертензия при инсулиннезависимом сахарном диабете (ИНСД) встречается гораздо чаше, чем в общей популяции. И если в возрасте 45 лет около 40% больных ИНСД имеют повышенное АД, то к 70 годам число таких больных составляет 60%. Сочетание этих патологий резко увеличивает частоту сердечно–сосудистых осложнений и смертность, что выделяет этих больных в группу «высокого риска». Гипотензивная терапия может улучшить прогноз данной категории больных двумя путями:
1. Оптимизация АД уменьшает риск сердечно–сосудистых осложнений.
2. Некоторые классы гипо тензивных препаратов могут, помимо снижения АД, оказать благотворное воздействие на «органы–мишени».
Исследование UKPDS (UK Prospective Diabetes Study) демонстрирует значимость «жесткого» контроля АД для улучшения прогноза и подтверждает необходимость комбинированной терапии для оптимального контроля АД [5]. В настоящее время, благодаря теоретическим выводам о дополнительных, помимо снижения АД, благотворных эффектах при ИНСД, широкое применение получило использование ингибиторов АПФ. Комбинация ингибиторов АПФ с малыми дозами диуретиков, согласно последним рекомендациям WHO/ISH (World Health Organization/ International Society of Hypertension), является приоритетной.
Целью исследования стала оценка клинической эффективности комбинированной терапии эналаприлом и индапамидом больных эссенциальной гипертензией с ИНСД.
Материалы и методы
50 больных с мягкой/умеренной эссенциальной гипертензией (ВОЗ) и хорошо контролируемыми пероральными антидиабетическими препаратами были включены в открытое рандомизированное исследование.
Критериями исключения были: вторичные гипертензии, клинически выраженные ишемическая болезнь сердца или хроническая недостаточность кровообращения, нарушения ритма и проводимости, тяжелые острые и хронические заболевания, требующие сопутствующей терапии. Средний возраст больных составил 54 ±2 года, мужчин – 36, женщин – 14. Нарушения липидного обмена отмечались у 28 больных, у 30 была выявлена микроальбуминурия.
Всем больным отменяли предшествующую гипотензивную терапию и после одной недели контрольного периода назначали комбинированную терапию эналаприлом 5 мг и индапамидом 2,5 мг. Доза эналаприла увеличивалась каждые 4 недели (10-20 мг) до достижения целевого АД (диастолическое АД<=90 мм рт.ст.), доза индапамида оставалась фиксированной. Длительность исследования составила 12 недель. Препараты назначались однократно в сутки, в утренное время. В начале исследования и каждый месяц контролировались АД, ЧСС, проводилось ЭКГ исследование и мониторировались побочные эффекты. В начале исследования и после 12 недель терапии производились амбулаторное мониторирование АД, общий анализ крови и мочи, исследовался липидный и электролитный состав крови (общий холестерин, липопротеиды низкой и высокой плотности; триглицериды, Na+, К+, Са2+), оценивалась скорость экскреции альбумина (СЭА) и гликозилированный гемоглобин (НbА1с).
При определении АД учитывали среднюю величину (3 замера в положении сидя после 5 мин. отдыха), амбулаторное мониторирование АД производилось автоматическим монитором АВРМ–04 (фирма «Mеditech», Венгрия) по общепринятой методике (интервал 15 мин. во время бодрствования и 30 мин. во время сна). В суточном профиле АД анализировались: средние значения систолического (САДср) и диастолического (ДАДср) артериального давления за 24 часа, день и ночь: «нагрузка давлением», по индексу времени (ИВ); вариабельность АД; суточный индекс (СИ) и динамика АД в утренние часы по индексу утренних часов (ИУЧ). В качестве целевого АД принимался уровень 140/90 мм рт.ст. днем и 125/75 мм рт.ст. ночью. Степень гипотензивного эффекта оценивалась по динамике ДАД (при рутинных камерах), как отличный – ДАД <= 90 мм рт. ст.; хороший – снижение ДАД на 10 мм и более, но > 90 мм рт.ст.; удовлетворительный – снижение ДАД меньше, чем на 10 мм рт.ст.; неудовлетворительный – снижение ДАД меньше, чем 5 мм рт.ст. Статистическая обработка данных проводилась с использованием компьютерных программ параметрического и непараметрического анализа. Достоверными считались различия при р<0,05. Результаты представлены в виде М±m.
Результаты
По истечении 12 недель 47 больных закончили исследование: 3 – из–за побочных эффектов (1 – кашель, 1 – кожная сыпь, 1 – слабость, чувство усталости). Средняя по группе эффективная суточная дозa эналаприла составила 12,5±2,0 мг. Целевой уровень ДАД был достигнут у 44 больных (у 12 при дозе 5 мг эналаприла+2,5 мг индапамида); у 21 и 11 больных при дозе 10 и 20 мг эналаприла, соответственно. Систолическое АД снизилось с 164,28±2,4 до 138,20±1,8 (р< 0,001), среднее ДАД снизилось 103,84±1,6 до 83,04±1,3 (р< 0,001), ЧСС клинически значимо не менялось. По данным амбулаторного мониторирования АД наблюдался статистически значимый стабильный гипотензиный эффект в течение суток (рис. 1 и 2), САДср и ДАДср достоверно уменьшились как в дневные, так и в ночные часы; ИВ и вариабельность АД достоверно снизились, уменьшился ИУЧ и нормализовалось ночное АД (табл. 1). Целевой контроль суточного АД был достигнут у 46 больных. В подгруппе больних с микроальбуминурией среднее значение СЭА уменьшилось с исходного 60 мкг/мин до 40 мкг/мин, углеводный и липидный обмен были без значимых изменений. Побочные эффекты были незначительно выражены и во всех случаях наблюдались при приеме 20 мг эналаприла, что превосходило среднюю по данной гpyппe необходимую суточную дозу при комбинированной терапии с индапамидом.
Рис. 1. Динамика систолического АД на фоне комбинированной терапии эналаприлом и индапамидом
Pиc.2 Динамика диастолического АД на фоне комбинированной терапии эналаприлом и индапамидом
Выводы1. Комбинированная терапия эналаприлом и индапамидом обладает выраженным гипотензивным эффектом, что наряду с четким контролем диабета является необходимым для адекватной терапии больных эссенциальной гипертензией с ИНСД [7].
1. Комбинированная терапия эналаприлом и индапамидом обладает выраженным гипотензивным эффектом, что наряду с четким контролем диабета является необходимым для адекватной терапии больных эссенциальной гипертензией с ИНСД [7].2. Комбинация препаратов достоверно снижает средние величины систолического и диастолического АД в течение сугок, не изменяя суточного ритма АД, что позволяет избежать нежелательных гипоперфузионных осложнений, связанных с избыточным ночным снижением АД [8].
3. Комбинированная терапия эналаприлом и индапамидом достоверно снижает ИВ и вариабельность САД и ДАД как и в дневные, так и ночные часы. С учетом того, что частота поражения «органов–мишеней» находится в прямой корреляции со значениями вариабельности АД [9], выбранная терапия позволяет значительно улучшать прогноз у данной категории больных.
4. Известно, что высокая скорость утреннего подъема АД (ИУЧ) ассоциируется с наибольшей частотой сердечно–сосудистых осложнений при эссенциальной гипертензии [10]. Способность терапии эналаприлом и индапамидом к снижению данного показателя позволяет адекватно контролировать уровень АД в «опасные» утренние часы.
5. Комби нированная терапия достоверно снижает СЭА в подгруппе больных с микроальбуминурией. Известно, что у больных с ИНСД микроальбуминурия является важным предиктором сердечно–сосудистой заболеваемости и смертности [11]. В клинических исследованиях продемонстрировано положительное влияние ингибиторов АПФ у больных с микроальбуминурией [12]. Есть данные о том, что длительная терапия эналаприлом вызывает снижение СЭА и предотвращает ухудшение функции почек по сравнению с плацебо у больных с ИНСД [13], что может указывать на связь снижения СЭА с защитным действием на функцию почек при терапии ингибиторами АПФ. Изучение влияния длительной гипотезивной терапии индапамидом больных с ИНСД и микроальбуминурией также показало, что снижение АД и СЭА было достигнуто без изменений скорости гломерулярной фильтрации (СФГ). Снижение СЭА без воздействия на СФГ соответствует эффекту ингибиторов АПФ. В перекрестном исследовании каптоприл и индапамид были одинаково эффективны в снижении СЭА и АД при 12–недельной терапии больных ИНСД с микроальбуминурией [14]. Возможно, комбинированная терапия этими классами препаратов потенцирует положительный эффект у больных с начальной нефропатией, где монотерапия часто неэффективна для адекватного контроля АД.
6. Комбинированная терапия оказалась метаболически нейтральной при лечении эссенциальной гипертензии с ИНСД, что с точки зрения эпидемиологических исследований полностью оправдывает выбор именно данных классов препаратов [15].
Индапамид -
Индапамид (торговое название)
(Hemofarm)
1. Zanchetti A. Combination therapy treatment of hypertension: addressing the clinical issues, hit J din Practice 1997; 90 (Soppl): 44–51
2. Guidelines Sub Committee. 1993 Guidelines for management of mild hypertension: memorandum from a World Health organization /International Society of Hypertension meeting. J Hypertens 1993; 11:905–18
3. Hanssonal, Zanchetti A for the HOT study group. The Hypertension Optimal Treatment (HOT) study: 24–month data on blood pressure and tolerability. Blood Pressure 1997; 6:313–7.
4. Hansson L, Zauchetti A, Carruthers SG et al, Effects of intensive blood pressure lowering and low dose aspirine in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomized trial. Lancet 1998; 351; 1755–62.
5. Uk Prospective Diabetes Study Group. Intensive blood–glucose, control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk complications in patients with type 2 diabetes. UKPDS 33.Lancet 1998:352:837–853.
6. Guidelines sub–Committee. 1999 World Health Organization / International Society of Hypertension guidelines for management of hypertension J Hyper tens 1999; 17: Suppl 2: 151–183
7. Pahor M, Psaty BM, Furberg CD Treatment of hypertensive patients with diabetes. Lancet 1998 : 351, 689–690
8. Kario К. Matsuo Т, Kobajashi H et al. Noctural fall of blood pressure and silent cerebrovascular damage in elderly patients. Hypertension 1996; 27:130–135
9. Farrola L, Parati A. Relationship of 24’hour blood pressure monitoring and variability to severity to target organ damage in hypertension J Hypertens 5; 93–98; 1987
10.Pickering GW, James GA. Determinates and consequences of diurnal rhythm of blood pressure. Am. J. Hyperfens. 3993: 6: Suppl; 1665–1695
11.Mogenscn СЕ. Microalbuminuria predicts clinical proteinuria and early mortality in maturity–onset diabetes. N Engi J Med 1984; 310 : 356 – 360
12.Marrc M, Chatellier G. Leblanc H. Guyene TT, Menard J, Passa P. Presenlion of diabetic nephropathy with enalaprile in normotensive diabetics with microalbuminuria. BR Med S 1988: 297: 1092–1095.
13. Ravid M, Savin H, Jutrin I, et al. Long–term stabilizing effect ofangitensin concerting enzyme inhibition on pla’zma creatinine and proteinuria in normetcnsive type II diabetic patients. Ann Intern Med 1993; 18:577–581
14. Richard Donnelly, Lyiida M. Molyneanx, Karen A. Willey and Dennis K. Yue. Comparative efficacy of indapamide and captoprile on blood pressure and UAE in diabetic microalbuminuria, Am J Cardiol 1996: 77: 26B–30B.
15. The VI report of Joint National Commette on detection, evaluation and treatment of high blood pressure (JNC–VI). Arch Intern Med 1997: 157:2413–2446.
