Важность активного назначения статинов при сопутствующих артериальной гипертонии сахарном диабете, высокой гиперлипидемии, мозговых инсультах, осложненных форм ИБС неоспоримо доказана в таких крупных испытаниях, как Heart Protection Study, PROSPER, SPARCL и др. Однако в отношении пациентов с артериальной гипертонией без выраженного отягощенного фона степень агрессивности гиполипидемической терапии пока не столь однозначна. Достаточно давно установлено, что действие статинов на липиды не зависит от величины артериального давления [1]. Однако до последнего времени доказательные данные о пороговых и целевых уровнях липидов, о схемах назначения и дозах статинов при артериальной гипертонии не были стандартизированы и допускали различные толкования. Безусловно, главной задачей применения статинов у всех больных является замедление появления и прогрессирования симптомов атеросклероза.
Тесная связь атеросклероза и артериальной гипертонии отмечена давно. Еще в середине 60–х годов прошлого века выдающийся отечественный терапевт А.Л. Мясников писал: «При общей оценке проблемы взаимоотношения гипертонической болезни и атеросклероза можно сформулировать две точки зрения. Согласно одной из них, гипертоническая болезнь и атеросклероз являются двумя совершенно разными нозологическими единицами: одна (гипертония) – болезнь нервная, другая (атеросклероз) – преимущественно метаболическая; одна – чисто функциональная (усиление тонуса сосудов), другая – органическая (липоидоз, бляшки). Частое сочетание этих двух различных заболеваний обусловлено некоторыми общими для обеих форм этиологическими и патогенетическими факторами. Оба заболевания взаимно влияют друг на друга. Практически мы встречаемся и с чистыми случаями обоих заболеваний, и со случаями комбинированными, с преобладанием то одного, то другого заболевания. Словом, это две разные, но взаимовлияющие болезни.
Другая точка зрения на взаимоотношения гипертонической болезни и атеросклероза может быть сформулирована так: существует единая болезнь, которая проявляется в одних случаях клинико–анатомическим синдромом гипертонии, в других случаях – клинико–анатомическим синдромом атеросклероза, а чаще и тем, и другим болезненным процессом одновременно» [2].
Действительно, артериальная гипертония – важнейший фактор атерогенеза. Несмотря на то, что известно уже более двухсот факторов возникновения и прогрессирования атеросклероза, высокое артериальное давление по–прежнему остается важнейшим компонентом «большой тройки» (гипертония, курение и гиперхолестеринемия). Ишемическая болезнь сердца как проявление атеросклероза коронарных артерий – один из самых частых спутников артериальной гипертонии, нередко приводящий к фатальному исходу. При комбинации у больного всех трех указанных факторов риск сердечной смерти возрастает в 8 раз, при комбинации двух факторов – в 4 раза, при наличии одного фактора – в 2 раза по сравнению с таковым у людей того же возраста без упомянутых факторов риска [1]. Известно также, что повышение уровня холестерина на 1% повышает риск развития ИБС на 2%. При артериальной гипертонии содержание холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛНП) обычно остается в пределах нормы или слегка повышено, а главными признаками дислипидемии бывают снижение уровня холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛВП) и повышение уровня холестерина липопротеидов очень низкой плотности (ХС ЛОНП). Подобные сдвиги липидного спектра крови присущи 40–85% больных с артериальной гипертонией [1,3].
В последние годы широкое распространение и клинико–экспериментальное обоснование получила концепция о важной роли эндотелия как органа–мишени атеросклероза и артериальной гипертонии [4,5]. Барьерная роль эндотелия, как активного органа, определяет его главную роль – поддержание гомеостаза путем регуляции равновесного состояния противоположных процессов: тонуса сосудов (вазодилатация и вазоконстрикция); анатомического строения сосудов (синтез и угнетение ростовых факторов), гемостаза (синтез и ингибирование фибринолитических и агрегационных факторов) и местного воспаления (секреция про– и противовоспалительных субстанций). Очевидно, что каждая из перечисленных функций эндотелия напрямую или косвенно связана с развитием и прогрессированием атеросклероза, артериальной гипертонии и их осложнений.
Эволюция задач гипотензивной терапии в последние 2 десятилетия конкретизировалась не только до необходимости стойкого снижения артериального давления, но и до максимального снижения сопутствующих факторов риска (курение, гиперлипидемия, ожирение, сахарный диабет). Однако, наряду с воздействием на практически все составляющие сердечно–сосудистого риска, защита жизненно важных органов в современных терапевтических рекомендациях определена нечетко. К настоящему времени научные данные (в том числе полученные по критериям доказательной медицины) позволяют считать органопротекцию самостоятельной целью в ходе лечения артериальной гипертонии [4]. Необходимость включения сосудов в перечень целей органопротекции вполне очевидна. Важнейшими средствами восстановления структурной и функциональной целостности крупных и мелких сосудов является не только стойкое снижение систолического и диастолического АД, но и восстановление эндотелиальной функции артерий. В этом плане перспективы статинов весьма обнадеживают. Действительно, в ранних экспериментальных исследованиях сообщалось о самостоятельной гипотензивной эффективности статинов, особенно при сочетании артериальной гипертонии с высокой гиперхолестеринемией [1,6]. Тому было множество предпосылок. Особый акцент делался на способности статинов активизировать эндотелиальный синтез оксида азота (NO), обладающий, как известно, мощным вазодилатирующим действием. Однако в рандомизированных клинических испытаниях результаты оказались скромнее ожидавшихся. В крупном исследовании ALLHAT значимого гипотензивного эффекта правастатина доказать не удалось. В испытании UСSD Statin Study назначение симвастатина или правастатина на фоне гипотензивных препаратов сопровождалось снижением АД на 2,8/2,7 мм рт.ст. по сравнению с плацебо. Несколько позже, в исследовании ASCOT–LLA было показано, что аторвастатин на фоне комбинированной гипотензивной терапии дополнительно снизил систолическое и диастолическое АД на 1,1/0,7 мм рт.ст. соответственно [4,7]. Здесь нужно сделать одну важную оговорку: в перечисленных исследованиях допускалось повышение доз, комбинирование и замена гипотензивных препаратов при недостаточном снижении АД. Чтобы исключить влияние сопутствующего лечения, P. Strazzullo и соавт. включили в мета–анализ 2007 г. данные 828 больных из 20 рандомизированных испытаний, в которых статины назначались на фоне неизменных доз гипотензивных препаратов [8]. Оказалось, что статины достоверно снизили только систолическое АД – на 1,9 мм рт.ст., тогда как диастолическое АД снизилось недостоверно – на 0,9 мм рт.ст. Несколько более выраженным самостоятельное гипотензивное действие статинов было у лиц с исходно высокими показателями АД. При систолическом АД>130 мм рт.ст. назначение статинов привело к его снижению на 4 мм рт.ст., а исходное диастолическое АД>80 мм рт.ст. снизилось на фоне статинов на 1,2 мм рт.ст. Что значат эти цифры для практического врача? Безусловно, в индивидуальной схеме лечения конкретного больного препарат с такой гипотензивной эффективностью вряд ли будет основным. Однако в масштабах популяции даже такое добавочное гипотензивное действие способно существенно снизить заболеваемость и смертность среди лиц с артериальной гипертонией.
И все же ожидаемое дополнительное профилактическое действие статинов при артериальной гипертонии на фоне нормальных или погранично повышенных уровней липидов, по–видимому, вряд ли стоит связывать в первую очередь с их гипотензивным эффектом. Веским подтверждением этого стали результаты исследования ASCOT – одного из крупнейших современных рандомизированных испытаний в области гипотензивной терапии. Часть этого исследования, ASCOT–LLA, была посвящена изучению эффективности аторвастатина у лиц с артериальной гипертонией без симптомов ИБС при сопутствующей умеренной гиперхолестеринемии (уровень общего холестерина <6,5 ммоль/л). Всего в испытании было рандомизировано 19257 больных, из них в сравнении аторвастатина с плацебо участвовали 10305 пациентов. В течение 3,3 лет среди лиц, принимавших аторвастатин, произошло 100 случаев нефатального инфаркта и смерти от ИБС. За это же время в группе плацебо произошло 154 подобных случая. Таким образом, по данному критерию аторвастатин оказался на треть эффективнее плацебо. Профилактическое преимущество аторвастатина стало заметным уже в течение первого года лечения. На фоне аторвастатина достоверно снизилась частота фатальных и нефатальных инсультов, суммарные риски сердечно–сосудистых и коронарных осложнений. К 12–му месяцу терапии аторвастатин, по сравнению с плацебо, достоверно снизил уровень общего холестерина на 1,3 ммоль/л, а к 3–му году – еще на 1,1 ммоль/л. Эти данные стали поводом для досрочного прекращения исследования ASCOT–LLA ввиду убедительной пользы аторвастатина и неэтичности дальнейшего приема плацебо группой сравнения.
В 2005 г. на ежегодной научной сессии американской Ассоциации Сердца были обнародованы новые данные, касающиеся ASCOT–LLA [7]. Оказалось, что комбинация аторвастатина с амлодипином снизила суммарный риск нефатального инфаркта и смерти от ИБС на 53%, больше, чем комбинация амлодипина с плацебо, тогда как атенолол с аторвастатином по этому критерию оказались лишь на 16% эффективнее, чем комбинация атенолола с плацебо (табл. 1). Точные механизмы этого явления пока неясны. F. Messerli назвал эти данные самыми интересными и перспективными результатами всего проекта ASCOT.
В середине 2007 г. опубликованы новые Европейские рекомендации по лечению артериальной гипертонии [9]. По сравнению с предыдущей версией 2003 г. раздел, касающийся гиполипидемической терапии, претерпел заметные изменения. Всем пациентам с артериальной гипертонией и другими доказанными сердечно–сосудистыми заболеваниями и/или сахарным диабетом рекомендовано активное назначение статинов с целью снижения общего холестерина крови <4,5 ммоль/л (<175 мг/дл), а уровня ХС ЛНП – <2,5 ммоль/л (<100 мг/дл). У пациентов с артериальной гипертонией и нормальными показателями общего холестерина и ХС ЛНП следует оценить риск сердечно–сосудистых осложнений по другим показателям. Если этот риск равен или превышает 20% в течение ближайших 10 лет, то, невзирая на нормальную липидограмму, данным больным следует назначать статины. Это справедливо и когда риск смерти от сердечно–сосудистых осложнений равен или превышает 5%. У данной категории больных целевые уровни общего холестерина и ХС?ЛНП установлены как <5 ммоль/л (<190 мг/дл) и <3 ммоль/л (<115 ммоль/л) соответственно. При необходимости усиления эффекта либо при гипертриглицеридемии, а также исходно низком уровне холестерина липопротеидов высокой плотности (<1,0 ммоль/л) статины следует комбинировать с новым гиполипидемическим средством эзетимибом.
Таким образом, учитывая вышеизложенные рекомендации, следует ожидать широкого применения статинов, а также их комбинаций с главными гипотензивными средствами и при умеренном риске осложнений. Безусловно, первая очередь – за статинами, доказавшими свою пользу в проспективных исследованиях: симвастатином и аторвастатином. Существенную помощь в практике современного российского врача окажут более доступные статины – генерики. Предпочтение следует отдавать доказавшим свою эффективность и безопасность в сравнительных исследованиях статинам, например Аторису (аторвастатину КРКА).
Литература
1. Balantyne C., et al. Lipids and CVD management: towards a global consensus. Eur Heart J, 2005;26:2224—2231
2. Мясников А.Л. «Гипертоническая болезнь и атеросклероз». Москва, Медгиз 1964
3. Чазова И.Е., и соавт «Лечение дислипидемий у больных с артериальной гипертонией». Тер. Архив, 2007;79 №4, С.53—57
4. Бойцов С.А. «Сосуды как плацдарм и мишень артериальной гипертонии». Consilium Medicum, 2006;№3:С.2—9
5. Карпов Ю.А.
6. Недогода С.В., и соавт. «Аторвастатин и улучшение эластичности сосудов при артериальной гипертонии». Consilium Medicum, 2007;№1:С.12—15
7. Sever P on behalf of the ASCOT investigators. ASCOT–LLA revisited: interaction of antihypertensive and lipid–lowering therapy. American Heart Association Sessions, Nov 14, 2005
8. Strazzullo P, et al. Do statins reduce blood pressure? A meta–analysis of randomized, controlled trials. Hypertension, 2007. Hypertension, Apr 2007; 49: 792 – 798
9. Giuseppe Mancia, et al “2007 Guidelines for the management of arterial hypertension: The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC)” Eur Heart J 2007 28: 1462–1536