Фиксированная комбинация бисопролола и гидрохлоротиазида в лечении артериальной гипертензии у женщин: неоправданный риск или обоснованный выбор?

Импакт фактор - 0,750*

*Импакт фактор за 2017 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере


Для цитирования: Подзолков В.И., Брагина А.Е. Фиксированная комбинация бисопролола и гидрохлоротиазида в лечении артериальной гипертензии у женщин: неоправданный риск или обоснованный выбор? // РМЖ. 2013. №12. С. 606

Бета-адреноблокаторы (БАБ) и тиазидные диуретики (ТД) являются представителями пяти основных классов антигипертензивных препаратов (АГП) [1]. Во многих национальных и международных рекомендациях ТД рассматриваются в качестве препаратов первого ряда для лечения артериальной гипертензии (АГ). Так, в JNC-VII они рекомендуются большинству пациентов с АГ I степени, нуждающихся в монотерапии [2], в рекомендациях NICE (2011 г.) – больным АГ старше 55 лет при непереносимости или противопоказаниях к назначению антагонистов кальция (АК), а также при хронической сердечной недостаточности (ХСН) и высоком риске ее развития [3], в российских рекомендациях (2010 г.) – пожилым пациентам, больным изолированной систолической АГ (ИСАГ) и ХСН [1]. Это связано с доказанной эффективностью ТД в отношении снижения сердечно-сосудистой смертности, продемонстрированной результатами многочисленных контролируемых рандомизированных клинических исследований (РКИ) и метаанализов. Хорошо известен факт, что лечение высокими дозами ТД, эквивалентными 50–100 мг/сут. гидрохлоротиазида (ГХТ), может приводить к ухудшению показателей углеводного, липидного, пуринового обмена и снижению уровня калия в плазме крови [4, 5]. Результаты крупных РКИ свидетельствуют об отсутствии роста числа новых случаев сахарного диабета (СД) и повышения уровня общего холестерина (ОХ) по сравнению с плацебо при использовании низких доз ТД, сопоставимых с 12,5–25 мг ГХТ в сутки [6]. В связи с этим считается, что лечение ГХТ в дозах 6,25–12,5 мг в комбинации с другими классами АГП не ухудшает метаболические показатели и может назначаться даже больным СД [7]. Единственным абсолютным противопоказанием к назначению ТД является подагра (табл. 1).

Бета-адреноблокаторы (БАБ) и тиазидные диуретики (ТД) являются представителями пяти основных классов антигипертензивных препаратов (АГП) [1]. Во многих национальных и международных рекомендациях ТД рассматриваются в качестве препаратов первого ряда для лечения артериальной гипертензии (АГ). Так, в JNC-VII они рекомендуются большинству пациентов с АГ I степени, нуждающихся в монотерапии [2], в рекомендациях NICE (2011 г.) – больным АГ старше 55 лет при непереносимости или противопоказаниях к назначению антагонистов кальция (АК), а также при хронической сердечной недостаточности (ХСН) и высоком риске ее развития [3], в российских рекомендациях (2010 г.) – пожилым пациентам, больным изолированной систолической АГ (ИСАГ) и ХСН [1]. Это связано с доказанной эффективностью ТД в отношении снижения сердечно-сосудистой смертности, продемонстрированной результатами многочисленных контролируемых рандомизированных клинических исследований (РКИ) и метаанализов. Хорошо известен факт, что лечение высокими дозами ТД, эквивалентными 50–100 мг/сут. гидрохлоротиазида (ГХТ), может приводить к ухудшению показателей углеводного, липидного, пуринового обмена и снижению уровня калия в плазме крови [4, 5]. Результаты крупных РКИ свидетельствуют об отсутствии роста числа новых случаев сахарного диабета (СД) и повышения уровня общего холестерина (ОХ) по сравнению с плацебо при использовании низких доз ТД, сопоставимых с 12,5–25 мг ГХТ в сутки [6]. В связи с этим считается, что лечение ГХТ в дозах 6,25–12,5 мг в комбинации с другими классами АГП не ухудшает метаболические показатели и может назначаться даже больным СД [7]. Единственным абсолютным противопоказанием к назначению ТД является подагра (табл. 1).
Положение БАБ в лечении АГ не столь однозначно. Так, высказывались сомнения в оправданности использования этого класса АГП в качестве препаратов первого ряда. Основанием для этого послужили несколько фактов. Во-первых, в крупных исследованиях и метаанализах было выявлено недостаточное протективное действие «старых» представителей группы БАБ, и в первую очередь атенолола, по сравнению с другими АГП. Во-вторых, в сетевом метаанализе, выполненном W. Elliott и P. Meyer [8], было выявлено достоверно большее количество новых случаев СД на фоне приема БАБ. В-третьих, высказывалось сомнение в эффективности БАБ у пациентов пожилого возраста.
Попытаемся разобрать факты, вызвавшие сомнения в оправданности применения БАБ при АГ.
Протективные эффекты БАБ при АГ
Поводом для сомнений в эффективности БАБ при АГ стали результаты нескольких крупных исследований и метаанализов. Одним из первых стал метаанализ F. Messerli и соавт. [9], выявивший недостаточно высокую эффективность БАБ при лечении АГ у больных старше 60 лет. У 83% больных, включенных в данный метаанализ, использовался атенолол. В 2004 г. был опубликован метаанализ 9 рандомизированных испытаний с применением атенолола [10]. В 4 исследованиях, в которых приняли участие 6825 пациентов, атенолол сравнивался с плацебо и не влиял на общую и сердечно-сосудистую смертность, а также частоту инфаркта миокарда (ИМ), однако несколько снижал заболеваемость инсультами. При сравнении с другими режимами антигипертензивной терапии (АГТ) (5 исследований, 17 671 пациент) в группе атенолола были отмечены повышение общей смертности (относительный риск (ОР) – 1,13) и тенденция к увеличению частоты инсульта и сердечно-сосудистой смертности. Это позволило авторам высказать серьезные сомнения в приемлемости атенолола как АГП и как средства сравнения в многоцентровых контролируемых исследованиях АГТ [10].
В 2005 г. были опубликованы результаты рандомизированного исследования ASCOT-BPLA, включавшего 19 257 пациентов с АГ и минимум тремя факторами риска, в котором проводилось сравнение двух режимов АГТ: амлодипина с добавлением периндоприла и атенолола с добавлением бендрофлуметиазида. Исследование было прекращено досрочно, т.к. было выявлено существенное преимущество терапии АК и ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ). Так, в группе амлодипина заболеваемость инсультом была ниже на 23%, общая частота сердечно-сосудистых событий и вмешательств – на 16%, а общая смертность – на 11%. Частота нефатального ИМ снизилась недостоверно (на 10%). В то же время в группе атенолола частота возникновения новых случаев СД оказалась достоверно выше (на 30%) [11]. Трактуя результаты данного исследования, не стоит забывать, что преимущество амлодипина, выраженное в относительных показателях, в абсолютных цифрах явно не такое большое. Для того чтобы предотвратить одну смерть, необходимо пролечить амлодипином 650 пациентов. По мнению самих авторов, в общей популяции это число может быть в 2 раза больше.
Последующий более крупный метаанализ [12], проведенный L. Lindholm и соавт., включавший 14 РКИ (105 951 пациент), показал, что при терапии БАБ по сравнению с другими препаратами ОР инсульта был на 16% выше (95% доверительный интервал (ДИ) 4–30%, р=0,009). Более того, при сравнении с плацебо риск инсульта на фоне лечения БАБ снижался на 19%, что примерно в 2 раза ниже, чем в предыдущих метаанализах [5]. Следует подчеркнуть, что более чем у половины больных (56 301), включенных в основную часть метаанализа и получавших монотерапию, использовался атенолол. У 9004 пациентов проводилась монотерапия пропранололом, окспренололом, метопролола тартратом, пиндололом, а у 27 433 пациентов проводилась комбинированная терапия, включавшая все тот же атенолол. Лишь в одном исследовании (HAPPY) помимо атенолола применяли метопролола сукцинат. Таким образом, ни в одном из исследований, включенных в этот метаанализ, не применяли современные БАБ, такие как бисопролол, карведилол, небиволол. При субанализе результатов в группе атенолола ОР развития инсульта составлял 26% (ДИ 15–38%, р<0,001). Сравнение остальных БАБ (не атенолола) с другими препаратами выявило явные тенденции в пользу БАБ по влиянию на частоту ИМ (ОР=0,86) и общую смертность (ОР=0,89). Недостатки метаанализа L. Lindholm и соавт. стали основанием для дополнительного статистического анализа этих же данных с целью сравнения эффектов атенолола и прочих БАБ. В результате было отмечено, что частота развития ИМ на фоне приема других БАБ на 13% ниже, чем на фоне приема атенолола. В заключение авторы подчеркнули, что выводы метаанализа L. Lindholm и соавт. следует рассматривать исключительно по отношению к атенололу, но не к другим БАБ, а также, что «другие БАБ должны остаться фундаментом лечения АГ» [13]. Накапливающиеся данные о недостаточной эффективности БАБ при АГ стимулировали выполнение новых метаанализов РКИ.
В крупный метаанализ, выполненный специалистами Кокрановского сотрудничества в 2007 г. и обновленный в 2012 г. [14], были включены 13 РКИ и в общей сложности 91 561 пациент. БАБ сравнивали с плацебо (4 РКИ, 23 613 пациентов), диуретиками (5 РКИ, 18 241 пациент), АК (4 РКИ, 44 825 пациентов), ингибиторами ренин-ангиотензиновой системы (РАС) (3 РКИ, 10 828 пациентов). Уровень общей смертности в группе БАБ достоверно не отличался от плацебо (ОР 0,99, 95% ДИ 0,88–1,11), диуретиков и ингибиторов РАС, но был выше, чем в группе АК (ОР=1,07, 95% ДИ 1,00–1,14). ССЗ в целом на фоне лечения БАБ развивались реже, чем в группе плацебо (ОР=0,88, 95% ДИ 0,79–0,97), в основном за счет меньшей частоты инсультов (ОР=0,80, 95% ДИ 0,66–0,96). При этом эффективность БАБ в отношении предупреждения развития сердечно-сосудистой смертности не отличалась от групп диуретиков и ингибиторов РАС, но была ниже, чем у АК (ОР 1,18, 95% ДИ 1,08–1,29). Однако собственно по снижению числа инсультов БАБ проиграли ингибиторам РАС (ОР=1,30, 95% ДИ 1,11–1,53) и АК (ОР 1,24, 95% ДИ 1,11–1,40). Частота развития ИБС на фоне лечения БАБ не отличалась от показателей на фоне приема других препаратов. Авторы подчеркивают, что 75% пациентов, включенных в этот метаанализ, получали атенолол, а остальные 25% – пропранолол, метопролола тартрат и окспренолол, что не позволяет оценить различия новых высокоселективных БАБ со «старыми» представителями этого класса.
Важным фактом, который следует учитывать при трактовке результатов исследований с использованием тех или иных БАБ, является неоднородность этой группы, различающейся по таким показателям, как селективность, способность растворяться в средах, и ряду других дополнительных свойств.
β1-селективные БАБ имеют существенные преимущества перед неселективными, поскольку они в значительно меньшей степени повышают периферическое сопротивление сосудов, больше угнетают вазоконстрикторную реакцию на катехоламины, реже вызывают гипогликемию у больных СД и синдром отмены. Считается, что β1-селективные БАБ более безопасны у больных с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ), оказывают минимальное действие на липидный обмен. В настоящий момент среди доступных БАБ наибольшей β1–селективностью обладают бисопролол и небиволол, индекс кардиоселективности которых во много раз превосходит этот показатель для часто используемого в России атенолола (5,7 по сравнению с 19,6 у бисопролола).
Существенное значение имеет растворимость БАБ в средах, в зависимости от которой выделяют гидрофильные (атенолол, надолол, соталол), липофильные (метопролол, бетаксолол, пропранолол и др.) и амфофильные препараты (бисопролол). Для липофильных БАБ характерны высокая биодоступность, быстрое всасывание, достаточно короткий период полувыведения, а также способность проникать в центральную нервную систему. Следует принимать во внимание, что липофильные БАБ подвергаются метаболизму в печени с участием цитохрома CYP 2D6. Указанный механизм исключительно чувствителен к метаболическому статусу и влиянию конкурентных агентов, имеющих аналогичный путь метаболизма. Эти факторы способствуют нестабильности концентрации препаратов, что особенно актуально у пожилых пациентов, для которых характерна низкая толерантность к колебаниям концентрации [15]. Гидрофильные БАБ хуже абсорбируются, имеют б|ольший период полувыведения и экскретируются почками, что в условиях почечной дисфункции, типичной для пациентов старших возрастных групп, может быть причиной повышения концентрации [15].
Особыми свойствами обладает бисопролол, который, растворяясь и в жирах, и в воде, относится к категории амфофильных препаратов. Бисопролол имеет два пути элиминации – почечную экскрецию и печеночный метаболизм, что обеспечивает б|ольшую безопасность применения этого БАБ у больных с сопутствующими поражениями печени и почек, пожилых больных, а также низкий риск взаимодействия с такими лекарственными препаратами, как циметидин, барбитураты, фенитоин, рифампицин и др. Однако благодаря способности растворяться в жирах для бисопролола характерны высокая биодоступность и фармакодинамические преимущества липофильных БАБ.
Безусловное предпочтение при выборе БАБ отдается высокоселективным препаратам без внутренней симпатомиметической активности (ВСА). Существует мнение, что антигипертензивное действие селективных БАБ несколько выше, чем неселективных. Так, в двойном слепом рандомизированном исследовании BISOMET было показано, что бисопролол сопоставим с метопрололом по степени снижения артериального давления (АД) в покое, но значительно превосходит его по влиянию на уровень систолического АД (САД) и частоту сердечных сокращений (ЧСС) при физической нагрузке. Таким образом, бисопролол оказался предпочтительнее метопролола при лечении АГ, в особенности у пациентов с симпатикотонией [16]. В связи с этим β1-селективные БАБ более эффективны у лиц с естественно (в основном молодые) или индукцированно (курильщики) высокими концентрациями адреналина и норадреналина [17].
Результаты метаанализов показали, что у больных с ИМ в анамнезе кардиопротективный эффект проявляется только на фоне лечения липофильными БАБ без ВСА [18, 19].
Однако, если вопрос о необходимости назначения БАБ постинфарктным больным не вызывает сомнений, то их место в лечении стабильной стенокардии является поводом для дискуссии. Имеются данные о том, что уменьшение ишемии миокарда сопровождается улучшением прогноза при ИБС. Так, в исследовании Total Ischemic Burden Bisoprolol Study (TIBBS) показано, что при устранении эпизодов ишемии миокарда на фоне лечения БАБ бисопрололом или АК нифедипином показатели годичной выживаемости были выше, чем в группе с сохранявшейся ишемией [20].
БАБ и метаболические эффекты
Продиабетогенное действие БАБ было выявлено в сетевом метаанализе, выполненном W. Elliott и P. Meyer. В него было включено 22 клинических исследования и 143 153 пациента [8]. В качестве сравнения использовался диуретик, для которого отношение шансов (ОШ) развития новых случаев СД составляло 1,0. По продиабетогенному действию все АГП расположились в следующем порядке: блокаторы рецепторов к ангиотензину II (БРА) 0,57 (95% ДИ 0,46–0,72, p<0,0001); иАПФ 0,67 (0,56–0,80, p<0,0001); АК 0,75 (0,62–0,90, p=0,002); плацебо 0,77 (0,63–0,94, p=0,009); БАБ 0,90 (0,75–1,09, p=0,30). Т.е. такие АГП, как БРА, иАПФ и АК уменьшают количество новых случаев СД по сравнению с плацебо, в то время как БАБ и диуретики – увеличивают. Еще один метаанализ 12 исследований (94 492 пациента) показал, что при неосложненной АГ применение БАБ приводит к повышению риска заболеваемости СД на 22% [21]. Следует подчеркнуть, что в большинстве исследований, вошедших в метаанализы, использовался атенолол, а многофакторный анализ показал, что важными предикторами развития новых случаев СД являются также повышенный индекс массы тела, пожилой возраст, длительность приема БАБ и недостаточная эффективность лечения АГ с помощью БАБ [21].
Однако эти наблюдения также верны преимущественно в отношении «старых» генераций БАБ, поскольку при рассмотрении эффектов отдельных БАБ оказывается, что они обладают разным продиабетогенным потенциалом. В частности, показано, что у больных АГ и СД 2 типа не регистрируется изменение уровня глюкозы в крови на фоне приема бисопролола и небиволола, в то время как лечение атенололом приводит к достоверному его повышению [22]. Имеются данные о снижении чувствительности к инсулину у пациентов с АГ и нарушением толерантности к глюкозе на фоне приема атенолола (р<0,01) при отсутствии изменений в группе небиволола [23].
В исследовании Glycemic Effects in Diabetes Mellitus: Carvedilol-Metoprolol Comparison in Hypertensives (GEMINI) отмечено повышение уровня гликированного гемоглобина в крови пациентов с АГ и СД, принимавших метопролол, и его отсутствие в группе карведилола [24]. Это сопровождалось улучшением чувствительности к инсулину и замедлением развития микроальбуминурии на фоне карведилола в отличие от метопролола.
Перечисленные данные подчеркивают существенные различия между отдельными БАБ, что нашло отражение в российских рекомендациях по диагностике и лечению АГ 2010 г., где подчеркнуто, что «…все эти данные были получены при анализе исследований, в которых главным образом применяли атенолол, и поэтому указанные ограничения не распространяются на БАБ, имеющие дополнительные свойства (небиволол и карведилол), а также высокоселективные БАБ (бисопролол и метопролола сукцинат замедленного высвобождения)» [1].
БАБ и возраст
Бисопролол является высокоэффективным АГП при лечении больных молодого возраста [25], который можно рассматривать как препарат первого ряда для этой категории пациентов. Имеются данные о более низкой эффективности БАБ у пациентов пожилого возраста [9]. Результаты метаанализа N. Khan и F. McAlister 21 РКИ (145 811 пациентов) подтвердили эти данные [26]. Снижение частоты основных сердечно-сосудистых событий на фоне приема БАБ зарегистрировано только у молодых пациентов, у которых БАБ оказались одинаково эффективными по сравнению с другими АГП. Эти различия в основном были обусловлены большей распространенностью инсультов. Существуют, однако, данные о различной эффективности разных представителей класса БАБ у пожилых пациентов. Так, в исследовании MRC показано, что атенолол обладает низкой эффективностью у пожилых больных с АГ. Использование этого препарата не сопровождается снижением ни частоты коронарных событий, ни общей смертности, ни сердечно-сосудистой смертности [27]. С другой стороны, антигипертензивная эффективность бисопролола не зависит от возраста и составляет 95% в группе пациентов моложе 60 лет и 91% – у больных старше 60 лет [28]. В связи с этим национальные клинические рекомендации не исключают возможности применения БАБ в группе пациентов старших возрастных групп.
Таким образом, имеющиеся на сегодняшний день обобщенные данные по эффективности БАБ при АГ никак нельзя экстраполировать на весь класс в целом, поскольку в подавляющем большинстве РКИ, включенных в метаанализы, использовался атенолол, реже – неселективные БАБ, а также с наличием внутренней симпатомиметической активности. Для современных высокоселективных БАБ, в т.ч. бисопролола, существуют доказательства эффективности при лечении неосложненной АГ, метаболической нейтральности, а также приемлемости в лечении больных старших возрастных групп, особенно при наличии ИБС и ХСН.
Применение комбинации бисопролола и ГХТ
Комбинации БАБ и ТД являются наиболее старыми и изученными. Несмотря на существующие недостатки «старых» представителей БАБ и применения ГХТ в высоких дозах, подобные препараты представлены на рынке (Тенорик, Тенорм, Вискальдикс) и, в соответствии с современными российскими рекомендациями, являются допустимыми при лечении АГ.
Несомненным лидером в этой группе является фиксированная комбинация Лодоз, включающая в свой состав бисопролол в дозах 2,5, 5 и 10 мг и ГХТ в дозе 6,25 мг. Сочетание высокоселективного БАБ с очень низкой дозой ГХТ делает Лодоз метаболически нейтральным и уникальным по своим свойствам.
Исследования эффективности и безопасности Лодоза проводятся с 1994 г. В исследования W. Frishman и соавт. приняли участие 512 больных мягкой и умеренной АГ. Авторами проводилось сопоставление эффективности и безопасности монотерапии бисопрололом (в дозах 2,5, 5, 10 и 40 мг), ГХТ (6,25 и 25 мг), а также их различных комбинаций. Было выявлено преимущество комбинированного назначения препаратов в минимальных дозах, которое оказалось эффективным у 61% пациентов при дозировке бисопролола 2,5 мг + ГХТ 6,25 мг, у 75% – при комбинации 5 мг + 6,25 мг и у 80% – при увеличении дозы до 10 мг + 6,25 мг [29]. При этом сопоставимая эффективность наблюдалась во всех возрастных, расовых группах, не зависела от пола и факта курения.
В исследовании Х. Girerd и соавт. [30] оценивалась эффективность Лодоза в дозах 2,5/6,25 мг и 5/6,25 мг у пациентов с недостаточной эффективностью предшествующей АГТ.
В российском исследовании ЛОТОС [31] приняли участие 334 пациента с АГ (38% мужчин и 62% женщин), из которых у 73% имелся высокий и очень высокий риск сердечно-сосудистых осложнений (ССО). Через 8 нед. терапии Лодозом целевое АД было достигнуто у 90% лиц с высоким и очень высоким риском ССО и у 93% – с низким и средним риском ССО. При этом высокая антигипертензивная эффективность препарата сочеталась с благоприятными метаболическими эффектами.
Помимо этого проведен ряд сравнительных исследований Лодоза с другими АГП. В двух сходных по дизайну рандомизированных двойных слепых исследованиях (541 больной) проведено сопоставление эффективности и безопасности монотерапии эналаприлом
5–40 мг/сут., амлодипином 2,5–10 мг/сут. и комбинации бисопролола 2,5–10 мг/сут. с ГХТ 6,25 мг/сут. у больных АГ I–II степени. Доза препаратов титровалась до достижения целевого уровня ДАД. Степень снижения САД и ДАД на фоне Лодоза была существенно ниже по сравнению с группой плацебо и эналаприла, но сопоставима с группой амлодипина. Целевые цифры АД были достигнуты примерно у 60% больных в этих группах Лодоза и амлодипина, в то время как на фоне эналаприла только у 47,1% и у 21,8% – в группе плацебо. При этом доля лиц, достигших целевого уровня АД на фоне минимальных дозировок АГП, составила почти 50% в группе Лодоза, в то время как в группах амлодипина и эналаприла – 30 и 26% соответственно [32].
Еще в одном двойном слепом рандомизированном исследовании сравнивали эффективность комбинации бисопролола + ГХТ и лозартана [33]. При приеме Лодоза отмечено значительно более выраженное снижение уровня САД и ЧСС, что делает эту комбинацию более предпочтительной у пациентов с тахисистолией.
Оценка эффективности Лодоза у пациентов с ИСАГ в группе пожилых пациентов старше 60 лет была проведена в рандомизированном многоцентровом двойном слепом исследовании в параллельных группах, в котором проводилось сравнение эффективности и безопасности комбинации бисопролола 2,5/ГХТ 6,25 мг и амлодипина 5 мг, что является одним из стандартов лечения ИСАГ. Число пациентов, достигших целевого уровня АД в группах Лодоза и амлодипина, составило 31 и 23% соответственно [34]. Эти результаты еще больше повышают ценность Лодоза, поскольку открывают для него возможность применения у пациентов пожилого возраста и с ИСАГ (табл. 1). Эффективность препарата при ИСАГ связана с обоими компонентами препарата. Однако, если значимость ГХТ в лечении ИСАГ не требует объяснения, то роль бисопролола следует обсудить. Одним из основных механизмов формирования ИСАГ является снижение эластичности крупных сосудов, а основным маркером – увеличение скорости пульсовой волны (СПВ), которая существенно зависит от ЧСС. У пациентов с АГ выявлена достоверная связь уровней СПВ и ЧСС [35]. Помимо этого в исследовании Complior продемонстрировано, что после возраста и уровня САД ЧСС является третьим по важности фактором, определяющим величину каротидно-феморальной СПВ у нелеченых пациентов с АГ [36]. Эти факты объясняют значение пульсурежающего действия БАБ при лечении ИСАГ. Более того, в метаанализе S. Delerme [37] было показано, что по способности снижать СПВ БАБ уступают только иАПФ. Однако этот положительный для целого класса БАБ результат обусловлен исключительно применением бисопролола [38], т.к. метопролол и атенолол подобным свойством не обладают.
Применение Лодоза у женщин
У женщин особенности патогенеза и течения АГ во многом зависят от репродуктивного статуса [39] (табл. 2), что следует учитывать при выборе АГТ.
В Руководстве по профилактике ССЗ у женщин Американской ассоциации сердца 2011 г. ТД рассматриваются как препараты выбора для лечения АГ у большинства женщин, а также в качестве дополнительных к БАБ и/или иАПФ/БРА у женщин с высоким уровнем сердечно-сосудистого риска [40]. Это объясняется рядом фактов. Во-первых, применение ТД патогенетически оправданно в связи с тем, что для женщин характерен объемзависимый механизм АГ. Во-вторых, согласно исследованию Women’s Health Initiative (WHI), наибольшая частота достижения целевого АД у женщин отмечается при применении именно ТД (63%), в то время как в группе БАБ этот показатель составляет 57%, ингибиторов иАПФ – 56%, АК – 50% [41]. В-третьих, женщины более привержены терапии диуретиками, чем мужчины [42]. В-четвертых, ТД благоприятно влияют на обмен кальция, в результате чего их длительное применение снижает экскрецию кальция с мочой и приводит к значительному замедлению темпов костной резорбции и уменьшению частоты переломов шейки бедра [43].
В-пятых, у женщин реже достигается целевое АД на фоне проводимой АГТ (48% по сравнению с 60% у мужчин) [44] и выше распространенность резистентной и неконтролируемой АГ (54% по сравнению с 46% у мужчин) [45], обязательным условием лечения которой является назначение диуретика.
Рассмотрим обоснованность применения бисопролола у женщин с АГ. Принимая во внимание нейрогуморальную активацию, характерную для женщин в перименопаузе, проявляющуюся симпатикотонией, тахикардией и гиперкинетическим типом кровообращения, назначение БАБ представляется необходимым. Тем не менее, существовало мнение о более низкой протективной эффективности БАБ у женщин. Подобные результаты были связаны с недостаточным включением в большинство исследований, посвященных изучению влияния БАБ на прогноз, женщин (не более 20–30%) [46], что не позволяло провести адекватный анализ. С другой стороны, при проведении гендерного анализа в исследовании CIBIS II, включившем достаточное число женщин [47], была выявлена высокая эффективность бисопролола у женщин, у которых снижение общей смертности на фоне терапии бисопрололом оказалось больше, чем у мужчин.
Гендерные аспекты эффективности Лодоза анализировались в нескольких исследованиях. Так, в работе W. Frishman и соавт. была выявлена сопоставимая эффективность у представителей обоих полов [29], а проведенный в исследовании Х. Girerd и соавт. [30] многофакторный анализ позволил выявить факторы, позволяющие прогнозировать хороший антигипертензивный ответ при использовании Лодоза, одним из которых оказался женский пол. Существенным значением при использовании этого препарата у женщин является его эффективность в отношении ИСАГ, о чем было сказано выше.
Еще одним фактором, влияющим на выбор АГП, является их переносимость у конкретной категории пациентов. Как показали результаты исследования Treatment of Mild Hypertension Study (TOMHS), нежелательные реакции на прием всех групп АГП у женщин регистрируются в 2 раза чаще, чем у мужчин [48], в т.ч. у женщин чаще развиваются нарушения электролитного обмена на фоне ТД [49]. У женщин описана более выраженная брадикардия при приеме таких липофильных БАБ, как метопролол и пропранолол [50], метаболизм которых зависит от активности цитохрома CYP2D6. Существуют половые различия экспрессии этого цитохрома, в результате которых его низкая активность у женщин приводит к увеличению концентрации перечисленных БАБ [51]. Амфофильность защищает бисопролол от колебаний активности системы цитохрома и в этой связи делает особенно привлекательным при использовании у женщин.
Безопасность и хорошая переносимость Лодоза была продемонстрирована в ряде работ. Наиболее частыми побочными эффектами комбинации БАБ и ТД являются нарушения углеводного, липидного обмена и потенции. Показано отсутствие неблагоприятного действия Лодоза на липидный, углеводный обмен и электролитный состав [52], в т.ч. у лиц пожилого возраста [34], что связано с его уникальным составом, включающим очень низкую, метаболически безопасную дозу ГХТ и высокоселективный, метаболически нейтральный бисопролол. В исследовании COSTAR (Coding Symbols for The saurus of Adverse Reaction Terms) проводилось сопоставление распространенности таких побочных эффектов, как снижение либидо и эректильная дисфункция на фоне различных классов АГП и Лодоза. С этой целью были проанализированы дневники и опросники пациентов, участвовавших в 6 рандомизированных слепых проспективных исследованиях, в которых использовалось плацебо, эналаприл в дозах 5–20 мг 2 раза/сут., амлодипин 2,5–10 мг, ГХТ 6,25–25 мг, бисопролол 5 мг или комбинация бисопролол 2,5–10/ГХТ 6,25 мг. У 1251 мужчины не было выявлено достоверных различий между группами препаратов по распространенности импотенции (p=0,688), снижению либидо (p=0,970) или любой другой сексуальной дисфункции (p=0,705). Из 661 женщины, включенной в исследование, снижение либидо было отмечено только у двух [53].
Наличие в составе Лодоза БАБ – бисопролола – поднимает еще одну проблему лечения женщин, которая заключается в особенностях течения ИБС и ХСН. Известно, что риск развития ИБС у женщин в молодом возрасте ниже, в связи с чем их реже направляют на скрининговые обследования. Существенное значение имеют атипичные и безболевые формы стенокардии, низкая чувствительность и специфичность нагрузочных ЭКГ-тестов и высокая распространенность микрососудистого поражения коронарных артерий (значимый стеноз коронарных артерий отсутствует у 10–30% женщин и только у 3–5% мужчин), в связи с чем ИБС у женщин своевременно не диагностируется и лечение в полном объеме не проводится [54]. Сходная ситуация складывается с ХСН. Имеются данные о том, что ФВ у женщин намного выше, чем у мужчин [55], в связи с чем у женщин чаще развивается ХСН с сохраненной ФВ [56], что приводит к недооценке степени ее тяжести.
При этом результаты проведенных эпидемиологических исследований свидетельствуют о том, что далеко не все пациенты, имеющие показания к назначению БАБ, их получают и далеко не все пациенты, которым БАБ назначены, получают их в адекватной дозе. Так, в России частота применения БАБ при АГ составляет 26,5% [57], при ИБС – 78,7% [58], при ХСН – 19,4% [59]. Не менее утешительна ситуация за рубежом: по данным исследований Euro-HF [60] и IMPROVEMENT of Heart Failure Programme [61], БАБ получают всего около трети пациентов с ХСН (37 и 34% соответственно). При этом только 20% принимают их в целевых дозах. Более того, частота назначения БАБ в возрасте старше 75 лет не превышает 20%. Дефекты назначений БАБ отмечены как в стационарах, так и на уровне амбулаторных учреждений. В обоих исследованиях наиболее низкие показатели назначения БАБ были выявлены среди лиц пожилого возраста, женщин и пациентов с сочетанными заболеваниями (хроническими заболеваниями легких и СД).
Все это реализуется в худшем прогнозе и более низких показателях выживаемости женщин. Например, при развитии ИМ смертность среди женщин выше (52% против 42%) [62]. Смертность в течение года после манифестации стенокардии составляет около 40% среди женщин и 25% – среди мужчин [63].
Таким образом, Лодоз представляет собой единственную на российском рынке современную фиксированную комбинацию высокоселективного БАБ – бисопролола – с низкой дозой ГХТ. Наличие в арсенале врача такого препарата предоставляет ряд преимуществ. Во-первых, Лодоз высокоэффективен у пациентов как молодого, так и пожилого возраста, как мужчин, так и женщин. Во-вторых, он обладает уникальным для современных фиксированных комбинаций брадикардизирующим эффектом, который необходим для коррекции тахикардии и гиперкинетического типа кровообращения, распространенность которых среди больных АГ достигает 30%. В-третьих, препарат незаменим при лечении больных ИБС и ХСН. В-четвертых, наличие бисопролола и ГХТ в комбинации позволяет снизить СПВ при ИСАГ. В-пятых, Лодоз является хорошей основой для тройной АГТ и может комбинироваться с иАПФ, БРА или дигидропиридиновым АК. И, в-шестых, благодаря крайне низкой дозе ГХТ и высокой селективности бисопролола Лодоз является метаболически нейтральным препаратом, в связи с чем может использоваться у пациентов с метаболическим синдромом особенно в сочетании с иАПФ/БРА.

Таблица 1. Показания и особенности назначения Лодоза и его компонентов
Таблица 2. Особенности сердечно-сосудистой системы и ССЗ у женщин по сравнению с мужчинами


Литература
1. Чазова И.Е., Ратова Л.Г., Бойцов С.А., Небиеридзе Д.В. Диагностика и лечение артериальной гипертензии (Рекомендации Российского медицинского общества по артериальной гипертонии и Всероссийского научного общества кардиологов). Системные гипертензии. 2010. № 3. С. 5-26.
2. Chobanian A.V., Bakris G.L., Black H.R. et al. The seventh report of the joint national committee on detection, evaluation, and treatment of high blood pressure // JAMA. 2003. Vol. 289. P. 2560–2572.
3. NICE clinical guideline. Hypertension. Clinical management of primary hypertension in adults. National Institute for Health and Clinical Excellence. 2011. http://www.nice.org.uk/nicemedia/live/ 13561/56008/56008.pdf.
4. Veterans administration cooperative study group on antihypertensive agents. Effects of treatment on morbidity in hypertension. Results in patients with diastolic blood pressures averaging 115 through 129 mm Hg // JAMA. 1967. Vol. 202. P.1028–1034.
5. Psaty B., Smith N., Siscovick D. et al. Health outcomes associated with antihypertensive therapies used as first-line agents: a systematic review and meta-analysis // JAMA. 1997. Vol. 277. P. 739–745.
6. Psaty B., Lumley T., Furberg C. Health outcomes associated with various antihypertensive therapies used as first-line agents // JAMA. 2003. Vol. 289. P. 2534–2544.
7. Jounela A.J., Lilya M., Lumme J. Relation between low dose of hydrochlorothiazide, antihypertensive effect and adverse effect // Blood Press. 1994. Vol. 3(4). P. 231–235.
8. Elliott W., Meyer P. Incidence diabetes in clinical trials of antihypertensive drugs: a network meta-analysis // Lancet. 2007. Vol. 369. P. 201–207.
9. Messerli F., Grossman E., Golbourt U. Are beta-blockers efficacious as first-line therapy for hypertension in the elderly? Asystematicreview // JAMA. 1998. Vol. 279 (23). P. 1903–1907.
10. Carlberg B., Samuelsson O., Lindholm L.H. Atenololinhypertension: isitawisechoice? // Lancet. 2004. Vol. 364. P. 1684–1689.
11. Dahlof B., Sever P.S., Poulter N.R. et al. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as rquired, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial - Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomised controlled trial // Lancet. 2005. Vol. 366. P. 895–906.
12. Lindholm L.H., Carlberg B., Samuelsson O. Should β blockers remain the first choice in the treatment of primary hypertension? A meta-analisis // Lancet. 2005. Vol. 366. P. 1545–1553.
13. Aursnes I., Osnes J.B., Tvete I. Fetal. Does atenolol differ from other b-adrenergic blockers? // BMCC lin. Pharmacol. 2007. Vol. 7. P. 4.
14. Wiysonge C.S., Bradley H.A., Volmink J. et al. Beta-The Cochrane Library. 2012. Issue 11. http://www.thecochranelibrary.com
15. Multimorbidity and polypharmacy: which betablocker to use in relation to the pharmacokinetic profile and interaction potential //Arzneimittel forschung. 2010. Vol. 60(2). P. 57–63.
16. Haasis R., Bethge H. Exercise blood pressure and heart rate reduction 24 and 3 hours after drug intake in hypertensive patients following 4 weeks of treatment with bisoprolol and metoprolol: a randomized multicentre double-blind study (BISOMET) // Eur. Heart J. 1987. Vol. 8. P. 103–113.
17. Buhler F.R., Berglund G., Anderson O.K. et al. Double blind comparison of cardioselective beta blockers in bisoprolol and atenolol in hypertension: the Bisoprolol International Multicenter Study (BIMS) // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1986. Vol. 8(Suppl. 11). S122–127.
18. Yusuf S., Peto R., Lewis J. et al. Beta blockade during and after myocardial infarction: an overview of the randomized trials // Prog. Cardiovasc. Dis. 1985. Vol. 27. P. 335–371.
19. Freemantle N., Cleland J., Young P. et al. Beta blockade after myocardial infarction. Systematic review and metaregression analysis // BMJ. 1999. P. 1730–1737.
20. Von Arnim T. Medical treatment to reduce total ischemic burden: Total Ischemic Burden Bisoprolol Study (TIBBS), a multicentertrial comparing bisoprolol and nifedipine // J. Am. Coll. Cardiol. 1995. Vol. 25. P. 231–238.
21. Bangalore S., Parkar S., Grossman E., Messerli F.H. A meta-analysis of 94,492 patients with hypertension treated with beta blockers to determine the risk of new-onset diabetes mellitus // Am. J. Cardiol. 2007. Vol. 100 (8). P. 1254–1262.
22. Czuriga I., Riecansky I., Bodnar J. et al. Comparizion of the new cardioselective beta-blocker nebivolol with bisoprolol in hypertension: the Nebivolol, Bisoprolol Multicenter Study (NEBIS) // Cardiovasc. Drug Ther. 2003. Vol. 17 (3). P. 257–263.
23. Poirier L., Cleroux J., Nadeau A. et al. Effects of nebivolol and atenolol on insulin sensitivity and haemodynamics in hypertensive patients // J. Hypertens. 2001. Vol. 19 (8). P. 1429–1435.
24. Bakris G.l., Fonseca V., Katholi R.E. et al. Metabolic effects of carvedilol vs metoprolol in patients with type 2 diabetes mellitus and hypertension: a randomized controlled trial // JAMA. 2004. Vol. 292. P. 2227–2236.
25. Channaraya V., Marya R.K., Somasundaram M., Debashish Mitra et al. Efficacy and tolerability of a β-1 selective β blocker, bisoprolol, as a first-line antihypertensive in Indian patients diagnosed with essential hypertension (BRIGHT): an open-label, multicentric observational study // BMJ Open. 2012. Vol. 2: doi:10.1136/bmjopen-2011-000683.
26. Khan N., McAlister F. Re-examining the efficacy of b-blockers for the treatment of hypertension: a meta-analysis // CMAJ. 2006. Vol. 174(12). P. 1737–1742.
27. Medical Research Council Working Party. MRC trial of treatment of mild hypertension: principal results // BMJ. 1985. Vol. 291. P. 97–104.
28. Neutel J., Smith D., Rum C. et al. Comparison of bisoprolol with atenolol for systemic hypertension in four population groups (young, old, black and non black) using ambulatory blood pressure monitoring. Bisoprolol Investigators Group // Am. J. Cardiol. 1993. Vol. 72(1). P. 41–46.
29. Frishman W., Bryzinski B., Coulson L. Et al. A multifactorial trial design to assess combination therapy in hypertension // Arch. Intern. Med. 1994. Vol. 154. P. 1461–1468.
30. Girerd X., Mosnier M. Factors predicting blood pressure normalization in hypertensive patients treated with a fixed–dose combination of bisoprolol 2.5 mg/hydrochlorothiazide/6.25 mg // Arch. Mal. Coeur. Vaiss. 2003. Vol. 96(7–8). P. 776–779.
31. Чазова И.Е., Ратова Л.Г. от имени исследователей ЛОТОС. Фиксированная комбинация β-блокатора и диуретика у пациентов с артериальной гипертонией высокого риска // Системные гипертензии. 2012. № 2. C. 10–13.
32. Prisant L.M., Neutel J.M., Papademetriou V. et al. Low-dose combination treatment for hypertension versus single-drug treatment-bisoprolol/hydrochlorothiazide versus amlodipine, enalapril, and placebo: combined analysis of comparative studies // Am. J. Ther. 1998. Vol. 5(5). P. 313–321.
33. Papademitreou V., Neutel J., Narayan P. et al. Comparison of Bisoprolol and low-dose Hydrochlorothiazide combination with Losartan, alone or in combination With hyndrochlorithiaxide in the treatment of hypertension; a double blind, randomized, placebo-controlled trial // CVRR. 1998. P. 1–8.
34. Benetos A., Consoli S., Safavian A. et al. Efficacy, safety, and effect son quality of life of bisoprolol/hydrochlorothiazide versus amlodipine in elderly patients with systolic hypertension // Am. Heart J. 2000. Vol. 140(4). P. E11.
35. Sa Cunha R., Pannier B., Benetos A. et al. Association between high heart rate and high arterial rigidity in normotensive and hypertensive subjects // J. Hypertens. 1997. Vol. 15. P. 1423–1430.
36. Asmar R., Topouchian J., Pannier B. et al. Scientific, Quality Control, Coordination and Investigation Committees of the Complior Study. Pulse wave velocity as endpoint in large-scale intervention trial. The Complior study. Scientific, Quality Control, Coordination and Investigation Committees of the Complior Study // J. Hypertens. 2001. Vol. 19(4). P. 813–818.
37. Delerme S. Amelioration pression-independante de la distensibilite des gros troncs arteriels par le traitement anti-hypertenseur (DEA de pharmacologie experimental et clinique). – Paris: Universite Paris XI, 1997–1998.
38. Asmar R., Hugues C., Pannier B. et al. Duration of action of bisoprolol after cessation of a 4 week treatment and its influence on pulse wave velocity and aortic diameter: a pilot study in hypertensive patients // Eur. Heart J. 1987. Vol. 8. P. 115–120.
39. Подзолков В.И., Брагина А.Е. Эссенциальная артериальная гипертензия у женщин или женская артериальная гипертензия? // Кардиоваск. тер. и профил. 2012. № 1. С. 79–85.
40. Mosca L., Banka C.L., Benjamin E.J., Berra K. et al. Evidence-Based Guidelines for Cardiovascular Disease Prevention in Women: 2007 Update // Circulation. 2007. Vol. 115. P. 1481–1501.
41. Wassertheil-Smoller S., Anderson G., Psaty B. M. et al. Hypertension and its treatment in postmenopausal women: baseline data from the Women′s Health Initiative // Hypertens. 2000. Vol. 36. P. 780–789.
42. Rosenthal T., Oparil S. Hypertension in women // J. Hypertens. 2000. Vol. 14(10–11). P. 691–704.
43. Schoofs M.W., van der Klift M., Hofman A. et al. Thiazide diuretics and the risk for hip fracture // Ann. Intern. Med. 2003. Vol. 139. P. 476–482.
44. Ford E.S., Giles W.H., Dietz W.H. Prevalence of the metabolic syndrome among US adults: findings from the Third National Health and Nutrition Examination Survey // JAMA. 2002. Vol. 287. P. 356–359.
45. Чазова И.Е., Фомин В.В., Разуваева М.А., Вигдорчик А.В. Эпидемическая характеристика резистентной и неконтролируемой артериальной гипертонии РЕГАТА-ПРИМА // Систем. гипертензии. 2010. № 3. С. 34–41.
46. Jochmann N., Stangl K., Garbe E. et al. Female-specific aspects in the pharmacotherapy of chronic cardiovascular diseases // Eur. Heart J. 2005. Vol. 26. P. 1585–1595.
47. Simon T., Mary-Krause M., Funck-Brentano C., Jaillon P. Sex differences in the prognosis of congestive heart failure: results from the Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study (CIBIS II) // Circulation. 2001. Vol. 103. P. 375–380.
48. Lewis C.E., Grandits G.A., Flack J. et al. Efficacy and tolerance of antihypertensive treatment in men and women with stage 1 diastolic hypertension // Arch. Intern. Med. 1996. Vol. 156. P. 377–385.
49. Calhoun D.A., Oparil S. Gender and blood pressure. Hypertension primer / Izzo J.L., Black H.R. (eds). – Dallas, 2003. P. 253–257.
50. Luzier A.B., Killian A., Wilton J.H. et al. Gender-related effects on metoprolol pharmacokinetics and pharmacodynamics in healthy volunteers // Clin. Pharmacol. Ther. 1999. Vol. 66. P. 594–601.
51. Labbe L., Sirois C., Pilote S. et al. Effect of gender, sex hormones, time variables and physiological urinary pH on apparent CYP2D6 activity as assessed by metabolic ratios of marker substrates // Pharmacogenetics. 2000. Vol. 10. P. 425–438.
52. Frithz G., Weiner. Long-term effects of bisoprolol on blood pressure, serum lipids, and HDL-cholesterol in patients with essential hypertension // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1986. Vol. 8 (Suppl. 11). S134–138.
53. Prisant L.M., Weir M.R., Frishman W.H., Neutel J.M., Davidov M.E., Lewin A.J. Self Reported Sexual Dysfunction in Men and Women Treated With Bisoprolol, Hydrochlorothiazide, Enalapril, Amlodipine, Placebo, orBisoprolol/Hydrochlorothiazide // J. Clin. Hypertens. (Greenwich). 1999. Vol. 1(1). P. 22–26.
54. Vaccarino V., Badimon L., Corti R., de Wit C. et al. on behalf of the Working Group on Coronary Pathophysiology and Microcirculation. Ischaemic heart disease in women: are there sex differences in pathophysiology and risk factors? Position Paper from the Working Group on Coronary Pathophysiology and Microcirculation of the European Society of Cardiology // Cardiovasc. Research. 2011. Vol. 90. P. 9–17.
55. Chung A.K., Das S.R., Leonard D. et al. Women have higher left ventricular ejection fractions than men independent of differences in left ventricular volume: the Dallas Heart Study // Circulation. 2006. Vol. 113 (12). P. 1597–1604.
56. Regitz-Zagrosek V., Brokat S., Tschope C. Role of gender in heart failure with normal left ventricular ejection fraction // Prog. Cardiovasc. Dis. 2007. Vol. 49 (4). P. 241–251.
57. Шальнова С.А., Баланова Ю.А., Константинов В.В. Артериальная гипертония: распространенность, осведомленность, прием антигипертензивных препаратов и эффективность лечения среди населения Российской Федерации // Рос. кард. журнал. 2006. № 4. С. 45–50.
58. Васюк Ю.А., Шальнова С.А., Школьник Е.Л., Куликов К.Г. Исследование ПРИМА: триметазидин с модифицируемым высвобождением действующего вещества в лечении пациентов со стабильной стенокардией, перенесших инфаркт миокарда. Эпидемиологический и клинический этапы // Кардиология. 2008. № 12. С.10–13.
59. Раков А.А., Хохлов А.Л., Федоров В.Н. и др. Фармакоэпидемиология хронической сердечной недостаточности у амбулаторных больных // Кач. клин. практика. 2003. № 2. С. 40–43.
60. Komajda M., Follath F., Swedberg K. et al. The EuroHeart Failure Survey programme – a survey on the quality of care among patients with heart failure in Europe. Part 2: treatment // Eur. Heart J. 2003. Vol. 24. P. 464–474.
61. Cleland J.G., Cohen-Solal A., Aguilar J.C. et al. Management of heart failure in primary care (the IMPROVEMENT of Heart Failure Programme): an international survey // Lancet. 2002. Vol. 360. P. 1631–1639.
62. Warnes C.A. Sex differences in congenital heart disease: should a woman be more like a man? // Circulation. 2008. Vol. 118 (1). P. 3–5.
63. Kordella T. The heart of a woman // Diabetes Forecast. 2005. Vol. 58 (7). P. 42–47.


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Farmak
Egis
Зарегистрируйтесь сейчас и получите доступ к полезным сервисам:
  • Загрузка полнотекстовых версий журналов (PDF)
  • Актуальные новости медицины
  • Список избранных статей по Вашей специальности
  • Анонсы конференций и многое другое

С нами уже 50 000 врачей из различных областей.
Присоединяйтесь!
Если Вы врач, ответьте на вопрос:
Дисфагия это:
Нажимая зарегистрироваться я даю согласие на обработку моих персональных данных
Зарегистрироваться
Если Вы уже зарегистрированы на сайте, введите свои данные:
Войти
Забыли пароль?
Забыли пароль?