Способность иАПФ положительно влиять на функцию эндотелия, по–видимому, может предотвращать ишемические эпизоды и оказывать протективный эффект при ИБС. В последние годы получены доказательства благоприятного влияния иАПФ на прогноз больных АГ. Результаты опубликованного мета–анализа Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration (12124 больных, в основном с ИБС) свидетельствуют, что иАПФ приводят к снижению частоты мозгового инсульта на 30%, проявлений ИБС на 20% и всех сердечно–сосудистых осложнений на 21%. Показано, что длительный прием иАПФ больными с ИБС и сахарным диабетом без сердечной недостаточности (СН) снижает смертность и улучшает прогноз. Доказана эффективность иАПФ для первичной и особенно вторичной профилактики инсульта.
Согласно химической классификации иАПФ разделяют на: 1) препараты, содержащие сульфгидрильную группу (беназеприл, каптоприл, зофеноприл); 2) препараты, содержащие карбоксильную группу (эналаприл, цилазаприл, лизиноприл, периндоприл, квинаприл, рамиприл, спираприл, трандолаприл); 3) препараты, содержащие фосфонильную группу (фозиноприл) [1].
L. Opie (1994) предложил разделить иАПФ на основании физико–химических свойств и фармакокинетических особенностей (табл. 1).
Первый класс – липофильные ингибиторы АПФ; сами обладают фармакологической активностью, но в печени подвергаются дальнейшим превращениям, выводятся путем почечной экскреции.
Второй класс – пролекарства; становятся активными лишь после метаболической трансформации (гидролиза) в печени и других органах и тканях. Их активная форма – диацидные метаболиты, основной путь элиминации – почечная экскреция.
Пролекарства, активные диацидные метаболиты которых выводятся не только через почки, но и с желчью и калом, L. Opie выделил в особый подкласс – IIA.
Третий класс – гидрофильные препараты; не метаболизируются в организме, циркулируют в крови вне связи с белками плазмы, выводятся почками в неизмененном виде.
По продолжительности антигипертензивного эффекта ингибиторы АПФ разделяют на три группы:
1. Короткого действия – их необходимо назначать 2–3 раза в сутки (каптоприл, метиоприл).
2. Со средней продолжительностью действия – назначать не менее 2 раз в сутки (эналаприл, зофеноприл).
3. Длительного действия – в большинстве случаев обеспечивают круглосуточный контроль за уровнем АД при приеме 1 раз в сутки (лизиноприл, фозиноприл, квинаприл, рамиприл, трандалоприл и др.).
Одним из представителей последнего (третьего) поколения иАПФ является фозиноприл (Фозикард и др.). Особое внимание следует уделить препарату Фозикард, который является первым генерическим аналогом фозиноприла, отвечает современным требованиям фармакотерапии и является доступным для широкого круга пациентов. Данный препарат содержит в своей химической формуле фосфонильную кислоту, является пролекарством и действует после всасывания и трансформации в активный метаболит – фозиноприлат, который циркулирует в связанном с белками плазмы крови (95–98%) состоянии с периодом Т1/2 (у здоровых лиц) около 12 ч. Фозиноприл трансформируется в активный метаболит не только в печени, но и в слизистой ЖКТ. Кроме того, благодаря значительному участию внепеченочных путей в метаболической трансформации фармакокинетика фозиноприла менее зависима от состояния печени, что проявляется в клинике стабильностью эффектов уже с первой дозы (независимо от сопутствующих заболеваний ЖКТ, возраста больного и т.д.). Большим преимуществом фозиноприла является его сбалансированный двойной путь выведения из организма – почечная экскреция с мочой и печеночная деградация активных метаболитов с последующим удалением их с желчью через желудочно–кишечный тракт. Участие обоих путей в выведении фозиноприлата примерно одинаково, и они взаимокомпенсируют друг друга. Фозиноприлат обладает высокой липофильностью, что облегчает проникновение препарата через клеточные мембраны во многие органы (сердце, сосуды, почки, легкие и надпочечники) и позволяет эффективно подавлять активность не только циркулирующей, но и тканевой ренин–ангиотензин–альдостероновой системы [1]. Уникальным качеством фозиноприла, отличающим его от других иАПФ, является хорошая переносимость. По данным плацебо–контролируемых исследований [2], у больных с ХСН II–IV функционального класса по классификации NYHA частота побочных эффектов при применении фозиноприла и плацебо практически не отличалась. Отмечается крайне низкая частота возникновения сухого кашля. Имеются доказательства, что сухой кашель, вызываемый другими иАПФ, ослабевает или даже полностью исчезает при переходе на фозиноприл [3,4]. Также при его применении наблюдается меньшее число клинических и биохимических побочных эффектов, особенно в «группах риска» – у пожилых гипертоников [5] или больных сахарным диабетом [6].
Кроме того, фозиноприл (Фозикард) удобен в применении, хорошо сочетается с диуретиками (потенцирование эффекта). Однократный прием обеспечивает 24–часовой контроль АД. Фозиноприл – единственный иАПФ, дозу которого не нужно менять у пожилых больных [L.H. Opie, 1999]. У пожилых пациентов (65–74 года) с клинически нормальной функцией печени и почек не отмечено разницы в фармакокинетике фозиноприлата по сравнению с молодыми пациентами (20–35 лет), поэтому начальная доза фозиноприла у всех пациентов составляет 10 мг/сут. в один прием.
В исследовании FACET сравнивали клиническую эффективность, влияние на биохимические показатели и конечные точки фозиноприла и антагониста кальция амлодипина у больных с инсулиннезависимым сахарным диабетом и артериальной гипертонией [6]. За 3 года терапии при примерно равном контроле за артериальным давлением (АД), в группе фозиноприла отмечалось достоверно меньше смертельных исходов, инфарктов микарда и инсультов, чем на фоне терапии амлодипином (14% против 27% соответственно, p=0,027).
В исследовании FOPS (Fosinopril in Old Patients Study) принимали участие 757 больных старше 60 лет c АГ, длительность наблюдения составила 12 нед. Целевого уровня артериального давления (АД) достигли у 80% пациентов. Эффективность препарата не зависела от степени нарушения функции почек. Частота побочных эффектов составила 6,4%. В исследовании FISH сравнивали влияние фозиноприла, который назначали 312 пациентам пожилого возраста с изолированной систолической АГ, и хлорталидона. Результаты показали идентичное и статистически значимое снижение АД, но было отмечено, что хлорталидон вызывал статистически значимое повышение уровня мочевой кислоты, холестерина, уровня мочевины и калия, чего не наблюдали при приеме фозиноприла. Наблюдаемые побочные эффекты фозиноприла минимальны и не зависят от функции почек и креатинина [7,8]. Исследование FLIGHT [9] по безопасности и эффективности фозиноприла, в которое было включено 19 432 больных с АГ (989 из них старше 75 лет), показало, что через 12 нед. лечения контроля АД достигли у 79,8% пациентов, при этом наблюдали улучшение всех проанализированных показателей качества жизни.
Антигипертензивный эффект фозиноприла был изучен во многих клинических исследованиях. В одном из них внимание уделялось влиянию фозиноприла на суточный профиль артериального давления у больных артериальной гипертонией, сочетающейся с ожирением и гиперхолестеринемией. Было обследовано 96 больных с АГ I, II степени в возрасте 30–50 лет. Пациентов случайным методом разделили на 2 группы. Больные 1–й группы получали фозиноприл 1 раз в сутки в стартовой дозе 10 мг с увеличением до 20 мг, а 2–й группы – метопролол 2 раза в сутки в стартовой дозе 25 мг с увеличением до 75 мг. Через 16 недель терапии фозиноприлом наблюдалось достоверное снижение не только офисного АД (как метопролол), но и среднесуточных систолического, диастолического и пульсового АД, а также среднего АД. В основной группе наблюдали также достоверное снижение массы миокарда левого желудочка и его индекса [10].
В рамках российской программы оценки практической достижимости целевых уровней АД было проведено исследование фозиноприла при лечении артериальной гипертонии (ФЛАГ). Целью программы было исследование возможности контроля АД у больных АГ 1 и 2 степени (мягкая и умеренная формы АГ) с помощью фозиноприла [12]. Критерии включения в программу: возраст старше 18 лет; систолическое АД 140–179 мм рт.ст. и/или диастолическое АД 90–109 мм рт.ст.; отсутствие гипотензивной терапии в течение не менее 2–х недель; информированное согласие больного. Критериями исключения из исследования были: симптоматическая (вторичная) АГ, недавний (менее 3 мес.) инфаркт миокарда или инсульт; клинически выраженная ИБС, наличие заболеваний соединительной ткани; выраженные нарушения функции печени или почек, азотемия и др.
Анализ данных проводился по 2557 (64,7% женщин) больных. Средний возраст составлял 53,1 года (от 18 до 93 лет). Женщины, включенные в исследование, были старше (54,7 против 50,4 лет).
У 472 (18%) больных была 1 степень повышения АД, у 1741 (68%) больного – 2 степень повышения АД и у 78 (3%) больных – изолированная систолическая артериальная гипертония (ИСАГ). Побочные реакции были отмечены всего у 8,3% больных, причем практически с одинаковой частотой у больных, принимавших 10 мг фозиноприла (6,2%) и 20 мг фозиноприла (8,9%). В среднем систолическое АД снижалось со 162,8 до 134,3 мм рт.ст. (на 28,7 мм рт.ст., или на 17,4%), а диастолическое с 98,7 до 82,5 мм рт.ст. (на 16,2 мм рт.ст., или на 16,1%). Наибольшее снижение АД наблюдалось у больных с 3 степенью повышения АД (тяжелая АГ). В группе больных с ИСАГ уровень диастолического АД изменился незначительно (с 81,3 до 77,8 мм рт.ст., или на 4%), в то же время систолическое снизилось почти на 16% (25,5 мм рт.ст.).
В конце исследования нормализация АД (ДАД менее 90 мм рт. ст. и САД менее 140 мм рт.ст.) была отмечена у 62,1% больных, а лечение оказалось эффективным (нормализация АД и снижение АД более чем на 10% от исходного) у 88,8% больных.
Отдельный интерес представляет исследование FAMIS, в котором фозиноприл применяли у больных, перенесших ОИМ и не имевших никаких признаков левожелудочковой дисфункции (ФВ>45%). Даже в этой группе пациентов наименьшего риска фозиноприл оказался весьма эффективным и достоверно снижал риск смерти и развитие выраженной ХСН (III–IV ФК) на 36,2%.
Одноцентровое, двойное слепое плацебо–контролируемое испытание с 4–факториальным планом PREVEND IT было проведено с целью оценки способности фозиноприла и правастатина уменьшить частоту случаев смерти от сердечно–сосудистых причин и госпитализаций в связи с сердечно–сосудистыми заболеваниями у людей с микроальбуминурией (от 15 до 300 мг/ч) [11]. Основным критерием включения в PREVEND IT была устойчивая микроальбуминурия (концентрация альбумина >10 мг/л в одной ранней утренней и 15–300 мг/24 часа в двух 24–часовых порциях мочи). Было рандомизировано 864 человека. Доза правастатина – 40 мг каждый вечер, доза фозиноприла – 20 мг в сутки. Первичная конечная точка исследования была составной и включала случаи сердечно–сосудистой смерти и госпитализации по поводу сердечно–сосудистых заболеваний. Основные характеристики контингента PREVEND IT были следующими: средний возраст 51±12 лет, 65% мужчин, 3,4% ранее перенесли сердечно–сосудистое событие. Средний уровень общего холестерина был 5,8±1,0 ммоль/л, среднее систолическое/диастолическое артериальное давление – 130±18/76±10 мм рт.ст. Медиана экскреции альбумина с мочой была равна 22,8 мг/24 часа.
По результатам данного исследования, применение фозиноприла сопровождалось небольшим (на 4–5 мм рт.ст.), но достоверным снижением как систолического, так и диастолического АД, отсутствием изменений основных показателей липидного профиля, быстрым снижением экскреции альбумина с мочой, однако в целом это не сопровождалось достоверным клиническим эффектом. Первичные конечные точки в процессе 4–летнего наблюдения зарегистрированы всего у 45 человек (5,2%). Наибольшее отличие группы фозиноприла от группы плацебо заключалось в частоте госпитализаций из–за цереброваскулярных событий – соответственно 0,2 и 2,3% (отношение рисков 0,1, 95% доверительный интервал 0,01–0,78; p=0,03). Частота случаев сердечно–сосудистой смерти и не приведших к смерти инфарктов миокарда (соответственно 1,2 и 0,7%, 2,8 и 2,5%) были практически одинаковыми.
R. Fogari и соавт. (2002 г.) показали достоверное снижение уровня альбуминурии при назначении фозиноприла у больных СД, а также уменьшение экскреции с мочой одного из маркеров эндотелиальной дисфункции – сосудистой молекулы адгезии VCAM–1.
Исследование по безопасности фозиноприла, включавшее более 2100 пациентов с АГ и СН, при наблюдении более 1 года показало, что общие побочные реакции были мягкими и преходящими, а их частота не была связана с рекомендуемой дневной дозой. В плацебо–контролируемом исследовании, длившемся 2–3 мес. и включавшем 688 пациентов с АГ, клинические или лабораторные побочные реакции наблюдали у 4,1% больных, принимавших фозиноприл, и у 1,1% пациентов, принимавших плацебо. Наиболее часто (0,4–0,9%) регистрировали головную боль, повышение трансаминаз крови, слабость, кашель, диарею, тошноту, рвоту. У пациентов старше 65 лет не выявлено различий в частоте возникновения побочных реакций фозиноприла по сравнению с молодыми пациентами.
В ходе программы ФАГОТ (Фармакоэкономическая оценка использования иАПФ в амбулаторном лечении больных Артериальной Гипертонией Осложненного Течения) [12] было доказано, что фозиноприл обладает лучшими ценовыми характеристиками (с точки зрения стоимости достижения целевого уровня АД) по сравнению с другими режимами антигипертензивной терапии. При интегральной оценке фармакоэкономики показано, что применение фозиноприла является самым экономически выгодным и доступным способом адекватного улучшения качества жизни пациентов с сердечно–сосудистыми заболеваниями.
Исследование «Фармакоэкономическая оценка использования иАПФ в амбулаторном лечении больных с СН (ФАСОН)», включавшее 1945 пациентов с ХСН 2–3 ФК, продемонстрировало высокую эффективность и безопасность лечения ХСН фозиноприлом [12]. Отмечалось существенное улучшение клинического состояния (на 53%), при этом затраты на лечение снижались на 54%.
Итак, в последние годы ингибиторы АПФ, в том числе фозиноприл, все более часто используются в клинической практике, при этом фозиноприл (Фозикард и др.) имеет целый ряд выгодных характеристик, отличающих его от других представителей этого класса препаратов. Ингибиторы АПФ являются не только эффективными гипотензивными препаратами, но и в такой же степени, как диуретики и b–блокаторы, уменьшают сердечно–сосудистую заболеваемость и смертность у больных АГ. Важные дополнительные характеристики ингибиторов АПФ – хорошая переносимость, органопротективные свойства и эффекты в полной мере присущи и фозиноприлу. Выводом из вышеизложенного может быть рекомендация возможно более раннего и энергичного назначения этого препарата для лечения как АГ, так и ХСН.
Литература
1. Краснова Е.А. Фозикард в лечении артериальной гипертензии. Русский медицинский журнал Т 14. № 4 с 230–234.
2. Hui KK. еt al. Pharmacokinetics of fosinopril in patients with various degrees of renal function. Clin Pharmacol and Therap 1991; 49: 457–67.
3. Ford NF. et al. Single–dose and steady–state pharmacokinetics of fosinopril and fosinoprilat in patients with hepatic impairment. – J Clin Pharmacol 1995; Feb (35): 145–50.
4. Deedwania PC. Clinical profile of fosinopril, a novel phosphinic acid ACE inhibitor, for the treatment of heart failure. Heart Failure 1995; 11:3.
5. Levinson B., Graney WF., DeVault AR. et al. Age is not reason for dose adjustment for fosinopril in hypertension. [abstract 1029] Am J Hypertens 1989; May 2 (pt2): 8A.
6. Tatti P., Pahor M., Byington RP. et al. Outcome results of the fosinipril vs amlodipine cardiovascular events randomized trial (FACET) in patients with hypertension and NIDDM.– Diabetes Care – 1998; 21: 597–603.
7. O’Grady P., Yee K.F., Lins R., Mangold B. Fosinopril/hydrochlorothiazide: single dose and steady–state pharmacokinetics and pharmacodynamics // Brit. J. Clin. Pharmacology. – 1999. – Vol. 48. – P. 375–381.
8. Olivier P.B., Germain M.L., Carette B.D. et al. Elevation of serum creatinine following fosinopril therapy // Ann. Pharmacother. – 1999. – Vol. 33. – P. 382–383.
9. Berdah J., Guest M., Salvador M. Study of the efficacy and safety of fosinopril in general practice in 19 435 hypertensive patients (FLIGHT Study) // Ann. Cardiol. Angiol. – 1998. – Vol. 47. – P. 169–175.
10. Вершинина А. М., Гапон Л. И., Вебер Э. Е., Попова С. Н., Плюснин А. В. Терапевтический архив №4 2005
11. Asselbergs F.W., Diercks G.F.H., Hillege H.L., et al., for the Prevention of Renal and Vascular Endstage Disease Intervention Trial (PREVEND IT) Investigators. Effects of fosinopril and pravastatin on cardiovascular events in subjects with microalbuminuria. Circulation 2004; 110: 2809–2816.
12. Карпов Ю.А., Мареев В.Ю., Чазова И.Е. Журнал «Сердечная Недостаточность», «Российские программы оценки эффективности лечения фозиноприлом больных с артериальной гипертонией и сердечной недостаточностью. Проект ТРИ Ф (ФЛАГ, ФАСОН, ФАГОТ)», сентябрь, том 4, № 5 2003 г.
13. Zanchetti A, Crepaldi G, Bond MG et al. Different effects of antihypertensive regimens based on fosinopril or hydrochlorothiazide with or without lipid lowering by pravastatin on progression of asymptomatic carotid atherosclerosis: principal results of PHYLLIS – a randomized double–blind trial. Stroke 2004; 35: 2807–12.
14. Tuomilehto J., Rastenyte D., Birkenhager WH et al. Effects of calcium–channel bkockade in older patients with diabetes and systolic hypertention
15. Brown M.J., Castaigne A.,de Leeuw P.W., et al. Influence of diabetes and type of hypertension on response to antihypertensive treatment. Hypertension. 2000; 35:1038–1042.
16. Карпов Ю.А. Лечение артериальной гипертонии: выбор первого препарата. Русский медицинский журнал 2001; № 10: с. 396–400.
17. Смирнов А.А., Надеева О.И., Уваров А.В, Ужегов К.С. Применение фозиноприла при лечении рефрактерной стенокардии у лиц пожилого возраста. Клин мед 1999; №10:с.35–38.
18. Yusuf S., Lonn E. Anti–ischaemic effects of ACE inhibitors: review of current clinical evidence and ongoing clinical trials. Eur Heart J 1998; 19, suppl. J: J36–J44.
19. Klahr S. Relevance of diet in the progression of Renal Insufficiency. In Koch K.M., Stein G. (ed): Pathogenetic and Therapeutic Aspects of Chronic Renal Failure. M. Dekker, Inc., New–York–Basel, 1997; 1—13.
20. Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А. Ингибиторы ангио–тензинпревращающего фермента в лечении поражений почек различной этиологии. Рус. мед. журн. 1998; 24: 1533—40.
21. Стрюк Р.И., Петрова Т.В., Орлова Т.А., Нагорнев С.Н. Клиническая эффективность фозиноприла у больных гипертонической болезнью в сочетании с метаболическими нарушениями // Кардиология. – 1999. – № 7. – С. 13–16.
