Введение

Вследствие длительного бессимптомного периода или неспе­ци­фических клинических проявлений и высокой летальности, достигающей 80%, аневризма аорты (АА) является одной из наиболее актуальных проблем современной кардио­логии и сердечно-сосудистой хирургии [1]. Распространенность АА в популяции составляет 1–2%, увеличиваясь до 10% у лиц старше 65 лет [2]. Основная опасность АА заключается в быстро прогрессирующем расширении сосуда с последующим расслоением или разрывом. Более 60% случаев АА приходится на восходящий отдел и дугу аорты [1], причем в последнее десятилетие отмечается прогрессирующий рост заболеваемости. Частота выявления аневризм брюшного отдела аорты (АБА) в Российской Федерации составляет 10–40 случаев на 100 000 населения [2]. В целом за инициацию патологического увеличения диаметра аорты отвечает взаимодействие различных факторов: генетической и анатомической предрасположенности, включая особенности строения клапанного аппарата сердца и крупных сосудов, которые сами часто также являются результатом генетических мутаций. В патогенезе АА сложно проследить раннюю стадию, поскольку она, как правило, протекает бессимптомно, но считается, что индукторами развития аневризмы у людей с генетической предрасположенностью могут быть малоподвижный образ жизни, вредные привычки (курение, алкоголизм) и факторы окружающей среды (загрязнение воздуха, хронический стресс). В значительной доле случаев у пациентов с аневризмой имеются ожирение, хроническая сердечная недостаточность, гипертония. Выраженность воспалительного процесса, нарушения обмена веществ в тканях аорты и особенности сигнальных путей в тканях аневризмы также могут быть генетически обусловлены. Цель настоящего обзора — комплексный анализ современных данных о генетических основах развития АА.

Для данного теоретического обзора проведен поиск оригинальных статей и обзоров в базах PubMed, GoogleScholar, e-Library за период 2020–2026 гг., а также проанализированы фундаментальные исследования более раннего периода. Использованы ключевые слова: «аневризма грудной аорты», «аневризма брюшной аорты», «генетическая предрасположенность» — на русском и английском языках в различных комбинациях.

Генетическая предрасположенность к развитию аневризм грудной аорты

Генетическая предрасположенность к развитию аневризмы грудной аорты (АГА) подтверждается при анализе семейной истории примерно в 20% случаев. Частота аллелей и величина эффекта, как правило, обратно пропорциональны: редкие варианты (мутации или патогенные варианты) имеют большой эффект, а распространенные варианты — малый эффект. Приблизительно у пятой части обследованной популяции людей с аневризмами или расслоениями грудной аорты наблюдается аутосомно-доминантный тип наследования заболевания в семье, имеются аналогичные случаи у родственников первой степени родства, то есть заболевание грудной аорты является результатом мутации в одном гене, тогда как в случае АБА обычно не обнаруживается такого типа наследования.

Идентифицированы гены, которые обусловливают высокий риск развития заболеваний грудной аорты (heritable risk for thoracic aortic disease, HTAD) [3]. Наиболее часто встречаются синдромальные варианты патологии соединительной ткани, описанные в литературе как синдром Марфана (СМ), синдром Элерса — Данлоса (СЭД), синдром Лойса — Дитца (СЛД) и семейная АГА. Эти синдромы проявляются, помимо прочих клинических симптомов, нарушением эластичности аорты и формированием аневризмы.

При СМ в 65–100% случаев выявляется патология грудного отдела аорты. Чаще расширяется участок синуса Вальсальвы и/или восходящей части аорты (63,6%). Как правило, значительное расширение аорты наступает после 13 лет жизни. Увеличение диаметра корня аорты происходит обычно равномерно и симметрично и более выражено у мальчиков. Изолированная дилатация корня аорты протекает бессимптомно, иногда могут отмечаться боли за грудиной при физической нагрузке, возникающие от перерастяжения аортальной стенки.

Синдром Марфана — это аутосомно-доминантное высокопенетрантное (вероятность развития клинических симптомов в течение жизни приближается к 100%) заболевание со значительной внутрисемейной и межсемейной вариабельностью. Спорадические случаи СМ составляют 25–30% от всех диа­гностированных случаев. СМ вызывается патогенными вариантами гена FBN1, кодирующего фибриллин 1. Этот белок — основной структурный компонент внеклеточного матрикса (ВКМ), обеспечивающий стабильное состояние соединительной ткани. Наиболее выраженными проявлениями СМ в аорте являются бессимптомные аневризмы корня аорты и расслоение аорты [4]. Считается, что СМ является преимущественно аутосомно-доминантным заболеванием, но существует несколько случаев, когда в семьях с этой генетической патологией была описана аутосомно-рецессивная модель наследования [5]. У большинства пациентов с СМ процесс формирования АА типичен и начинается с бессимптомного расширения корня аорты, которое со временем прогрессирует, образуя аневризму. Со временем аневризма становится нестабильной и в конечном итоге может привести к острому расслоению восходящей аорты, известному как расслоение типа А по Стэнфордской классификации [6].

Клинические проявления СМ отражают чрезмерную активацию и распространение сигналов трансформирующего фактора роста β (TGF-β) семейством провоспалительных цитокинов. Фибриллин 1 — ключевой структурный компонент ВКМ, который связывает и секвестрирует неактивный TGF-β. Последний стимулирует синтез компонентов ВКМ, при дефиците фибриллина 1 избыточная активация TGF‑β приводит к повышенному накоплению соединительной ткани. Ген FBN1, который кодирует белок фибриллин 1, был первым идентифицированным геном группы HTAD.

Фибриллин 1, богатый цистеином гликопротеин, с молекулярной массой 350 кДа, синтезируется в виде проформы и при секреции из клеток расщепляется фуринподобной протеазой. Затем белок полимеризуется, образуя микрофибриллы на концах эластиновых отростков, соединяющих гладкомышечные клетки (ГМК) с эластиновыми ламеллами — компонентами медиального слоя аорты. Фибриллин 1 содержит 47 мотивов, подобных эпидермальному фактору роста (EGF), перемежающихся с 7 мотивами белка, связывающего TGF-β1 [7]. Каждый EGF-подобный мотив содержит 6 аминокислот цистеина, которые образуют дисульфидные связи. Эти цистеины являются ключевыми остатками для стабилизации четвертичной структуры фибриллина 1. Как компонент кальцийсвязывающих микрофибрилл, фибриллин 1 обеспечивает реакцию стенки аорты на механическую нагрузку.

В патогенезе аневризмы при СМ лежит взаимодействие между фибриллином 1, различными изоформами TGF-β и латентными белками, связывающими TGF-β (LTBP). Биодоступность TGF-β1 строго контролируется путем секвестрации цитокина во ВКМ в виде большого латентного комплекса, состоящего из зрелого лиганда TGF-β, пропептида TGF-β и изоформы LTBP. При дефектах белка фибриллин 1 не происходит секвестрации TGF-β, вследствие чего он высвобождается и избыточно активирует сигнальные пути (в частности, Smad2/3 и MAPK/Erk), что запускает фиброз и деградацию матрикса.

TGF-β2 также играет значимую роль в патогенезе СМ. Эксперименты на мышах показали, что гетерозиготная недостаточность TGF-β2 (то есть наличие только одной рабочей копии гена) у животных с мутацией в гене фибриллина 1 приводит к ранней смертности [8].

Продолжающаяся избыточная активация TGF-β1 способствует расширению корня аорты, ее расслоению и риску разрыва — основным причинам смертности при СМ. TGF-β1 ингибирует пролиферацию и миграцию гладкомышечных и эндотелиальных клеток, что ослабляет структуру сосудистой стенки [9]. За последние 10 лет центральная роль нарушенной сигнализации изоформ 1 и 2 TGF-β в образовании аневризм стала более очевидной благодаря выявлению мутаций с потерей функции в генах TGFBR1, TGFBR2, SMAD2, SMAD3, TGFB2 и TGFB1, кодирующих продукты, участвующие в каноническом пути TGF-β при СЛД.

Синдром Лойса — Дитца — редкое аутосомно-доминантное генетическое заболевание соединительной ткани, характеризующееся в том числе агрессивным развитием аневризм и расслоений аорты и извитостью артерий. По сравнению с СМ, сердечно-сосудистые проявления при СЛД более выражены, расслоения и разрывы происходят при меньшем диаметре аорты и в более молодом возрасте [10].

Помимо описанных выше, имеются другие гены, при которых обнаруживаются нарушения в структуре соединительной ткани. В частности, мутации гена SKI являются этиологическим фактором синдрома Шпринтцена — Гольдберга, при котором патология аорты проявляется в дилатации корня аорты, но обычно не прогрессирует до аневризмы.

Мутации в генах LTBP1, LTBP2 и LTBP2, которые экспрессируют латентный белок, связывающий TGF-β1 и регулирующий его уровень во ВКМ, как правило, не проявляются в патологии аорты, преимущественно влияя на структуру глазного яблока и хрусталика. Однако эти мутантные гены могут быть обнаружены у пациентов с СМ вместе с мутантным геном FBN1.

Было выявлено более 3000 патогенных вариантов гена FBN1, причем наиболее распространенными являются миссенс-мутации [11]. Даже при одной и той же мутационной позиции или у разных людей с одной и той же мутацией клиническая картина у пациентов может значительно различаться. Эта генотипически-фенотипическая взаимосвязь осложняется эпигенетическими факторами, генами-модификаторами, мозаицизмом и другими факторами.

Регуляторная роль эпигенетических изменений в развитии СМ подтверждена в мышиной модели синдрома путем метилирования ДНК и ацетилирования гистонов [9].

Генетический риск заболеваний соединительной ткани варьирует от редких и высокопенетрантных генетических вариантов, вызывающих заболевание у всех унаследовавших эти изменения (например, СМ, обусловленный мутациями FBN1), до распространенных вариантов, встречающихся в общей популяции и сопряженных с минимальным риском заболевания [12].

Имеются также данные о роли в патогенезе АГА генов, определяющих структуру коллагена, COL3A1 COL3A1/COL5A2 и ACTA2 (несиндромная генетическая аортопатия) [13].

Ген COL3A1 кодирует α1-цепь коллагена III типа — гомотримерный фибриллярный коллаген, который в норме присутствует в стенке аорты. Мутации в COL3A1 приводят к продукции дефектного проколлагена III типа или к его дефициту. Это характерно для сосудистого типа СЭД (тип IV) [14].

Ген ACTA2 кодирует спе­ци­фическую для гладких мышц изоформу α-актина, участвующего в сокращении гладких мышц. Мутации в этом гене являются наиболее часто встречающейся несиндромной причиной семейного заболевания грудной аорты и, по оценкам, охватывают 14% лиц с этим заболеванием. Общая пенетрантность аортального события при любой мутации ACTA2 составляет 48%, при этом предполагаемый риск аортального события к 85 годам оценивается в 75% [15].

Описано несколько генов, ассоциированных с повышенным риском развития АГА, кодирующих белки, важные для целостности ВКМ. Ген LOX кодирует медьсодержащую лизил-оксидазу, ответственную за сшивание коллагена и эластина путем катализа образования альдегидов из остатков лизина в предшественниках этих двух белков. Это сшивание необходимо для стабилизации коллагеновых фибрилл, а также для целостности и эластичности зрелого эластина, локализованного во ВКМ. У пациентов с мутациями в гене LOX наблюдается веретенообразное расширение корня и восходящей грудной аорты, приводящее к расслоению восходящего отдела, а также к изменениям скелета, сходным с таковыми при СМ. Гетерозиготные мутации, выявленные в семьях с HTAD, приводят к снижению активности лизил-оксидазы.

Ген COL3A1 кодирует проколлаген III типа, который входит в семейство фибриллярных коллагенов, включающее типы I, II, V и XI. Пациенты с сосудистым аутосомно-доминантным СЭД имеют повышенный риск развития и расслоения АА [16].

Риск расслоения аорты повышен также у пациентов с синдромом Шерешевского — Тернера (СШТ) и возникает у молодых людей с меньшим диаметром аорты, чем в общей популяции [1]. Отсутствие аномалий аортального клапана или других пороков развития сердца снижает риск расслоения аорты. Данные международного регистра расслоения аорты при СШТ свидетельствуют о том, что лицам с СШТ в возрасте старше 18 лет с индексом размера восходящей аорты >2,5 см/м2 следует рассмотреть более раннюю возможность проведения операции на аорте для предотвращения ее расслоения.

Мутации, выявленные по другим генам, обусловливают повышенный риск развития аневризмы и острых расслоений грудной аорты. Эти гены кодируют белки, участвующие в сокращении ГМК сосудов и их адгезии к ВКМ, сигнальных путях TGF-β или метаболизме ГМК, и включают следующие гены: MYH11 (тяжелая цепь 11 мио­зина гладких мышц), MYLK (киназа легкой цепи мио­зина), PRKG1 (цГМФ-зависимая протеинкиназа типа I) и SMAD3 (гомолог-3 гена SMAD). Мутации в этих генах могут быть выявлены в большинстве семей с HTAD [16].

Генетическая предрасположенность к развитию АБА

Гены группы HТAD, как правило, не повышают риск развития АБА, однако исследования, посвященные генетическим профилям АБА у человека, позволяют говорить о роли нескольких клеточных сигнальных путей в патогенезе заболевания.

Синдромальные формы, такие как СМ и СЛД, преимущественно ассоциированные с аневризмами грудного отдела, помогают понять пути ремоделирования соединительной ткани, которые имеют место и в случае аневризм брюшного отдела [17].

Для АБА генетический анализ выявил несколько групп генов, которые можно отнести к группе генов, повышающих риск развития АБА (heritable risk for abdominal aortic disease, HAAD). Для моногенных форм заболевания характерны редкие мутации с высокой пенетрантностью. Анализ сцепления в семейных случаях идентифицировал хромосомные регионы 19q13 и 4q31, которые могут содержать гены — модификаторы риска. В этих регионах расположены гены PDGFRA (рецептор фактора роста тромбоцитов), EDNRA (рецептор эндотелина) и TGF-β1, участвующие в гомеостазе сосудистой стенки [18].

В образцах тканей пациентов с малыми и большими аневризмами было идентифицировано 840 и 1014 дифференциально экспрессируемых генов соответственно, по сравнению с контрольной группой. Выявлена значительная активация иммунных путей. Гены CTLA4, NKTR и CD8A были стабильно гиперэкспрессированы, что подчеркивает ключевую роль Т-клеточного иммунитета в патогенезе AБA [19].

В ранних исследованиях 2002 г. экспрессии генов у пациентов с АБА и окклюзией брюшного отдела аорты (ОБА) по сравнению с контрольной группой было обнаружено, что из 265 изученных генов 11 показали статистически значимое различие в экспрессии в пораженной аорте по сравнению с контрольной группой. В образцах АБА была снижена экспрессия трех генов: коллагена VI α1 (p<0,037), гликопротеина III A (p<0,006) и α2-макроглобулина (p<0,020).

В другом исследовании проводилась оценка операционных образцов аорты от пациентов с АБА и ОБА (в качестве группы сравнения). Была показана повышенная экспрессия генов ламинина α4 (p<0,034) и рецептора инсулиноподобного фактора роста 2 (p<0,049) при АБА [19]. Гены ММП-9 (p<0,005), межклеточной молекулы адгезии 1 (p<0,012) и рецептора фактора некроза опухоли β (p<0,022) были гиперэкспрессированы в обеих группах (АБА и ОБА). Также была снижена экспрессия генов: интегрина-α 5 (p<0,012), эфрина А5 (p<0,037) и гена фактора обмена гуаниновых нуклеотидов rho/rac (p<0,028). Из 16 оцененных ММП был значительно повышен уровень только ММП-9, причем в обеих группах. В группе АБА тенденцию к повышению экспрессии (p=0,053) имел тканевой ингибитор ММП-1. Таким образом, деградация ВКМ, опосредованная MMP-9, не является спе­ци­фическим элементом развития аневризмы, но представляет собой общее звено патогенеза заболеваний аорты [20].

Кроме MMP9 с достоверным риском развития AБA ассоциированы полиморфизмы в генах ACE (ангиотензинпревращающий фермент) и MTHFR (метилен-тетрагидрофолат-редуктаза). Эти данные подтверждают концепцию системного взаимодействия ренин-ангиотензиновой системы, гомоцистеинового обмена и деградации ВКМ в развитии заболевания [21].

У пациентов с АБА по сравнению с пациентами без аневризмы значительно чаще встречается гомозиготная делеционная мутация гена CCR5 Delta 32, кодирующего рецептор хемокина CCR5, которая является причиной отсутствия его экспрессии в воспалительных клетках [22].

Понимание наследственной предрасположенности к AБA значительно улучшилось благодаря развитию метода полногеномного ассоциативного исследования (Genome-Wide Association Study, GWAS). GWAS используется для выявления генетических вариантов, как правило, однонуклеотидных полиморфизмов (Single nucleotide polymorphism, SNP) путем сравнения геномов большого количества людей, статистически связанных с определенными признаками, заболеваниями или состояниями. Метаанализ GWAS 2020 г. выявил 9 SNP в качестве локусов риска АБА, при этом потенциально релевантные гены включали MMP9, SORT1, IL6R, SMYD2, LDLR, DAB2IP, ERG. К рискам развития АБА, по данным того же мета­анализа, отнесены две длинные некодирующие РНК ANRIL и LINC00540 [23].

В систематическом обзоре 2021 г. при обобщении данных множества когорт было идентифицировано 33 SNP, ассоциированных с диагнозом AБA на уровне полногеномной значимости. Наиболее сильная ассоциация была обнаружена для гена CDKN2B-AS1 (антисмысловая РНК-1 ингибитора циклинзависимой киназы 2B), что подтверждает важность регуляции клеточного цикла и старения сосудистой стенки [24].

Применение технологии секвенирования РНК в единичных клетках (scRNA-seq) позволило дать комплексную характеристику клеточного ландшафта тканей аневризмы человека, идентифицировав 17 кластеров, представляющих 8 клеточных линий. Доказана роль гладкомышечных клеток сосудов, экспрессирующих ген SORT1 (сортилин-1). Интегративный анализ scRNA-seq и данных GWAS показал, что SORT1 необходим для поддержания нормальной функции стенки аорты, а его дисрегуляция способствует фенотипическому переключению ГКС с сократительного на синтетический и воспалительный фенотип [25]. На основе анализа данных по экспрессии мРНК, представленных в базе функциональной геномики GEO (Gene Expression Omnibus), потенциальными диа­гностическими биомаркерами AБA с высокой прогностической ценностью, подтвержденной ROC-анализом, могут быть гены NELL2, CCR7, MGAM, HBB, CSNK2A2, ZBTB16, FOXO1, PDGFA [26].

Заключение

Таким образом, развитие аневризмы различных отделов аорты обусловлено как общими, так и спе­ци­фическими для этих отделов генетическими характеристиками. Наличие генов высокого риска развития аневризмы более изучено и выражено для грудного отдела, в частности в случае СМ, СЭД и других синдромов, однако новые методы исследования подтверждают наличие специфических генетических мутаций и для АБА. Исследования транскриптомного профиля АА позволяют сделать вывод, что это заболевание принципиально отличается от атеросклеротического повреждения и других патологий аорты. Генетическая предрасположенность к АА определяется как распространенными вариантами, так и редкими мутациями в генах ВКМ и сигнальных путей. Интеграция мультиомиксных данных (геномики, транскриптомики, эпигеномики и протеомики) с клиническими фенотипами позволит перейти к персонализированной стратегии скрининга, мониторинга и, возможно, фармакологической профилактике этого жизне-угрожающего состояния.