Важным аспектом профилактики атеросклеротического поражения коронарного и артериального русла у больных с высоким сердечно-сосудистым риском (ССР) выступает достижение целевых уровней атерогенных липидов крови, значения которых определяются степенью ССР [6, 7]. К сожалению, нередко при лечении пациентов с АГ в амбулаторной практике врачи ориентируются на предельно допустимые нормы содержания ХС и ХСЛНП в крови у здоровых лиц, не учитывая либо недооценивая при этом степень ССР и соответствующие ему целевые значения ХС и ХСЛНП (табл. 1). Для расчета ССР используются таблица SCORE или таблицы стратификации риска для больных АГ [8]. В Российской Федерации скрининг пациентов, побывавших на амбулаторном приеме в поликлинике, показал, что до 80% больных АГ, находящихся под диспансерным наблюдением, относятся к высокому либо очень высокому ССР [9].
В настоящее время хорошо известно, что нормальный уровень ХС в действительности является нормой лишь для лиц с отсутствием или низким уровнем ССР. При умеренном, высоком и очень высоком сердечно-сосудистом риске уровень ХС липопротеидов низкой плотности (ЛНП), а также общий ХС должны не превышать соответствующих целевых значений (см. табл. 1), лишь тогда профилактика прогрессирования атеросклероза и фатальных сердечно-сосудистых событий может считаться эффективной. По данным исследования ЭССЕ-РФ, 56,7% взрослого населения страны имеют превышающий нормальные значения уровень ХС, а среди пациентов с различным уровнем ССР целевое значение ХС в крови наблюдается лишь у трети [10].
К сожалению, пациенты с умеренным риском, нуждающиеся в липидснижающей терапии, нередко остаются вне зоны внимания терапевта. Среди практикующих врачей бытует иллюзорное представление о распространенности больных с высоким и очень высоким риском. Без колебаний к таким относят лиц с клинической манифестацией ИБС и другими проявлениями церебрального или периферического атеросклероза. При этом забывют о том, что лица с несколькими даже невыраженными факторами риска (гипертония, возраст, курение, мужской пол) могут иметь высокий ССР. Например, курящий мужчина от 45 до 55 лет, у которого систолическое давление превышает 160 мм рт. ст., уровень ХС больше 5 ммоль/л, либо курящий мужчина старше 55 лет с любой степенью АГ и любым уровнем ХС уже относятся к разряду высокого или очень высокого риска и нуждаются в липидснижающей терапии для достижения целевого уровня ХС. Недооценка степени риска по таблице SCORE нередко происходит при наличии у пациента сахарного диабета, в этом случае результаты из таблицы должны быть умножены на 3 у женщин и на 5 у мужчин. Следует помнить, что степень снижения риска при эффективной гиполипидемической терапии обратно пропорциональна возрасту, в частности, снижение ХС на 10% ассоциируется с 54% снижением риска у мужчин до 40 лет, у лиц старше 70 лет аналогичное снижение ХС ассоциируется лишь с 20% снижением риска [11].
При невозможности достижения целевых значений ХС его уровень следует снизить не менее чем на 50% при очень высоком риске и не менее чем на 30–50% при высоком риске1, лишь тогда профилактика будет эффективной. Пациенты с проявлениями атеросклероза (ИБС, ЦВБ, поражение магистральных и периферических артериий), сочетанием АГ и сахарного диабета относятся к очень высокому ССР.
На сегодняшний день самыми эффективными и наиболее распространенными гипохолестеринемическими средствами являются статины, в основе действия которых лежит ингибирование ГМГ-КоА-редуктазы, превращающей ГМГ-КоА в мевалоновую кислоту – предшественник ХС. Гиполипидемическая и антиатерогенная активность статинов подтверждена многочисленными клиническими исследованиями [12], доказавшими их способность уменьшать вероятность фатальных сердечно-сосудистых событий, улучшать качество и продолжительность жизни [13, 14]. Для вторичной и, в особенности, первичной профилактики атеросклероза у пациентов с ССР особое значение придается сохранению функции сосудистого эндотелия [15,16], эластических свойств сосудистой стенки [17] и снижению активности воспалительных процессов в ней. Ряд параметров, характеризующих морфологию (КИМ) и жесткость сосудистой стенки, вошли в современные европейские и национальные рекомендации как субклинические критерии поражения органов-мишеней при АГ [18].
Гиполипидемический и плейотропный эффекты дженерического препарата аторвастатина (Торвакарда)
Одним из эффективных статинов, обладающих стойкой гиполипидемической активностью и плейотропными свойствами и получивших широкое распространение в клинической практике, является аторвастатин. Наряду с оригинальным препаратом, известным под названием Липримар и имеющим огромную доказательную базу антисклеротической эффективности, в мире производится целый ряд дженерических препаратов, содержащих аторвастатин. Несмотря на сложившееся в прежние годы недоверие к качеству и эффективности дженерических препаратов, отдельные дженерики имеют собственные клинические исследования по терапевтической эквивалентности оригинальным препарат и показывают высокую эффективность, которая сочетается с более низкой ценой, и потому пользуются заслуженной популярностью у кардиологов и терапевтов. Одним из таких препаратов, содержащих аторвастатин, является Торвакард («Зентива», группа компаний «Санофи»).Гиполипидемическая эквивалентность Торвакарда доказана в ряде исследований [19, 20], в которых проведена сравнительная оценка влияния 12-недельной терапии препаратами Торвакард 20 мг/сут и Липримар 20 мг/сут (основная и контрольная группы соответственно по 40 больных) на уровень липидов в крови больных ИБС со стабильной стенокардией и гиперхолестеринемией. Из табл. 2 следует, что оба препарата приводили к равнозначным антиатерогенным изменениям липидного спектра сыворотки крови, снижению атерогенных аполипопротеидов В (апо В). Достоверных различий в степени воздействия препаратов Торвакард (Zentiva k.s.) и Липримар (PFIZER, Goedecke GmbH) на уровень липидов и апобелков не найдено (р>0,05), что свидетельствует об эквивалентности гиполипидемической активности исследуемых препаратов.
Сравнительная оценка гиполипидемической и плейотропной эффективности препарата Торвакард в различных дозовых режимах была выполнена у больных ИБС со стабильной стенокардией II–III функционального класса (52 человека) в сочетании с легкой или умеренной гиперхолестеринемией и не получавших в течение 3-х месяцев до включения в исследование систематически гиполипидемических средств. Препарат назначался в течение 3-х месяцев в дозе 10 мг/сут больным с уровнем ХС 5,0–6,50 ммоль/л и в дозе 20 мг/сут с уровнем ХС 6,51–8,0 ммоль/л. При недостижении в конце срока наблюдения целевых значений ХС и ХСЛНП доза аторвастатина увеличивалась. Наряду с ТГ, ХС и его фракциями определялось содержание в крови структурных липопротеидных белков – проатерогенных апо В (составляют основу ЛНП) и антиатерогенных апо А1 (составляют основу ЛВП).
Нами было показано, что применение на фоне традиционной дезагрегантной и антиангинальной терапии даже невысоких доз аторвастатина в течение 3-х месяцев сопровождалось как гипохолестеринемическими эффектами, так и позитивными изменениями со стороны функциональной активности сосудистого эндотелия, интенсивности воспалительных процессов и морфологической перестройки в сосудистой стенке [21]. В частности, наблюдалось снижение уровня общего ХС, ХСЛНП, ХСЛОНП и ТГ, апо В, а также коэффициента атерогенности, что соответствует позитивным антиатерогенным изменениям липидного профиля (табл. 3).
Оценка степени дисфункции сосудистого эндотелия (ЭД) проводилась путем определения уровня эндотелина–12 в крови (тест-набор Biomedica, Австрия), а также путем регистрации величины эндотелийзависимой вазодилатации (ЭЗВД) плечевой артерии (ПА) при реактивной гиперемии (РГ) [22] методом цветного допплеровского картирования с определением изменения диаметра (∆ D02) ПА в процессе РГ, максимальной скорости кровотока ∆V02 и расчетом коэффициента ЭД, К=((D0–D2)/D0)/((V0D0–V2D2)/ V0D0), где D0–D2 и V0–V2 – изменения диаметра ПА и скорости кровотока в процессе РГ с использованием допплерсоновазографии (Vivid S5, General Electric, 7 МГц) [23]. При оценке ЭЗВД в пробе с РГ определялись типичные признаки ЭД: степень дилатации ∆ D02 ПА колебалась в пределах 7,5–3,0% (норма – более 10%), исходные значения ∆ D02 были снижены и составляли в группах пациентов, получавших аторвастатин, 10 и 20 мг/сут, 6,8 и 5,4% соответственно.
Применение невысоких доз аторвастатина у больных хронической ИБС также сопровождалось снижением уровня СРБ, эндотелина-1, толщины КИМ, улучшением параметров эндотелийзависимой вазодилатации, что свидетельствует о позитивном влиянии препарата на морфофункциональные параметры сосудистой стенки (табл. 4, 5; рис. 1–3). При этом гиполипидемические эффекты дженерического препарата аторвастатина Торвакарда не уступают оригинальному аторвастатину.
Следует заметить, что невысокие дозовые режимы не влияют на уровень СРБ, в то время как концентрация эндотелина-1, толщина КИМ и степень эндотелийзависимой вазодилатации зависят от дозы препарата.
Приведенные результаты иссследований [12–14] свидетельствуют о возможности эффективной коррекции распространенных липидных и нелипидных факторов риска поражения сосудистой стенки [24] и прогрессирования атеросклероза [22, 23]. Первичная и вторичная профилактика атеросклероза у больных с ССР успешно может осуществляться с применением препарата Торвакард, гиполипидемические и плейотропные эффекты которого подтверждены в указанных исследованиях.
Гиполипидемические и плейотропные эффекты дженерического препарата розувастатина Розукарда
Наличие в аптечной сети большого числа дженерических статинов делает доступной гиполипидемическую терапию, однако ставит перед врачом проблему выбора оптимального статина для пациентов с АГ высокого и очень высокого риска. Бытует мнение, что профилактику развития атеросклероза и возникновения фатальных состояний в этих случаях следует проводить исключительно статинами с умеренными антиатерогенными свойствами. Кроме того, врач должен быть уверен в полном соответствии дженерического статина оригинальному бренду и наличии у него необходимых плейотропных свойств. Приведенные результаты исследований показали, что, несмотря на снижение уровня атерогенных липидов крови, у больных с высоким и очень высоким риском даже при отсутствии клинической манифестации атеросклероза аторвастатин не всегда помогает достичь целевого уровня ХС. В этой связи нами было предпринято исследование гипохолестеринемической активности дженерического препарата розувастатина (Розукарда («Зентива», группа компаний «Санофи») у больных АГ с высокой и очень высокой степенью ССР, у которых терапия аторвастатином не привела к достижению целевых уровней липидов.Материал и методы
Исследование выполнено на группе (114 человек – 102 мужчины и 12 женщин, средний возраст 58,2±3,11 года) больных АГ II–III степени тяжести с высоким и очень высоким ССР по SCORE, получающих гипотензивную терапию метопрололом, индапамидом и эналаприлом, а также с уровнем ХС, превышающим целевой. В течение года до включения в исследование пациенты получали терапию аторвастатином, однако целевой уровень ХС не был достигнут, в связи с чем аторвастатин был заменен на розувастатин (препарат Розукард) 10–40 мг/сут (доза определялась достижением целевого уровня ХС), длительность приема розувастатина составила 1 год. В крови оценивались концентрации ХС, ХСЛНП, ТГ, активность аспартатаминотрансферазы (АСТ), аланинаминотрансферазы (АЛТ), содержание эндотелина-1 и СРБ. Оценивалось состояние эндотелийзависимой дисфункции сосудистого эндотелия с расчетом коэффициента эндотелиальной дисфункции. Статистическая обработка результатов проводилась по программе Statictica 6.0.Результаты
Анализ липидного спектра крови больных АГ показал (табл. 6), что перед началом приема аторвастатина уровень атерогенных липидов существенно превышал как целевые, так и нормальные значения для здоровых лиц, уровень ХСЛВП в большинстве случаев был ниже 1 ммоль/л в течение 1 года терапия аторвастатином привела к снижению содержания ХС на 26%, ХСЛНП на 36%, ТГ на 24%, но не к достижению целевого уровня.
Замена аторвастатина на розувастатин (препарат Розукард) сопровождалась дальнейшим уменьшением содержания ХС, ХСЛНП, ТГ, уровень которых к 6-му месяцу терапии дополнительно сократился на 20, 53 и 8% соответственно, достиг целевого значения и сохранялся таковым в течение последующей терапии. При этом уровень ХС и ХСЛНП зависил от суточной дозы препарата (рис. 4).
Анализ степени нарушения функции сосудистого эндотелия (табл. 7) показал, что под влиянием терапии аторвастатином концентрация эндотелина-1 сократилась на 45%, однако замена аторвастатина на розувастатин привела к дальнейшему снижению уровня эндотелина-1 к 6-му месяцу терапии еще на 22%, к 12-му месяцу – на 27%. Наряду с повышением значения коэффициента эндотелиальной дисфункции в результате годичной терапии аторвастатином (12%), терапия розувастатином (препаратом Розукард) позволила увеличить значение коэффициента еще на 15% к 6-му месяцу и на 24% к 12-му месяцу лечения. Улучшение функции сосудистого эндотелия сочеталось со снижением уровня СРБ под влиянием аторвастатина на 22% и дополнительно под влиянием розувастатина на 20% к 6–му месяцу, на 24% к 12-му месяцу.
Примечательно, что возросшая в процессе терапии розувастатином активность АСТ и АЛТ не превышала допустимого увеличения до 3-х норм и увеличилась соответственно на 76 и 73%, что свидетельствует об отсутствии ощутимых гепатотоксичных эффектов.
Заключение
Применение розувастатина (препарата Розукард) у пациентов, не достигших целевых цифр липидов на фоне терапии аторвастатином позволяет не только дополнительно понизить уровень атерогенных липидов в крови и достигнуть их целевых значений, но за счет плейотропных эффектов препарата обеспечить коррекцию ряда проатерогенных факторов: сократить активность воспалительных процессов в сосудистой стенке, улучшить функцию сосудистого эндотелия, что, в сочетании с гибким индивидуальным выбором дозовых режимов, безусловно, повысит эффективность профилактики фатальных и нефатальных осложнений у этой категории больных.1 Национальные рекомендации по диагностике и коррекции нарушений липидного
обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза, НОА 2012.
2 Эндотелин-1 − вазопрессорный пептид, генерация которого возрастает при про-
грессировании эндотелиальной дисфункции атеросклеротического генеза.
