Обзор G. Welch и J. Loscalzo посвящен анализу данных о роли гомоцистеина в развитии атеросклероза и возникновении внутрисосудистого тромбоза. Гомоцистеин представляет собой аминокислоту, образующуюся в организме во время метаболизма метионина. В большинстве клинических исследований определяли содержание в плазме крови общего гомоцистеина, включающего помимо свободной аминокислоты смесь ее дисульфидов, тоилактона гомоцистеина и гомоцистеина, связанного с белком. В норме содержание общего гомоцистеина в плазме крови натощак составляет 5-15 мкмоль/л.
Умеренно повышенной считается его концентрация 15-30 мкмоль/л, повышенной в средней степени - от 30 до 100 мкмоль/л, значительно повышенной - более 100 мкмоль/л. Тяжелая гипергомоцистеинемия встречается достаточно редко, в то время как умеренное увеличение его содержания может отмечаться в популяции в 5-7% случаев.
К причинам увеличения содержания гомоцистеина в плазме крови относят следующие:
1. Генетические дефекты, приводящие к неполноценности ферментов, ответственных за метаболизм этой аминокислоты. Гомозиготные формы выявляются редко, могут быть связаны с другими врожденными аномалиями и сопровождаются очень выраженной гипергомоцистеинемией. У подобных больных уже в молодом возрасте часто возникают осложнения, связанные с атеротромбозом. У гетерозигот обычно отмечается не столь выраженное увеличение уровня гомоцистеина.
2. Недостаток поступления с пищей витаминов - кофакторов ферментов, необходимых для метаболизма гомоцистеина (фолиевая кислота, витамины В12 и В6). Восполнение их дефицита может привести к нормализации концентрации гомоцистеина в крови.
3. Ряд заболеваний и использование некоторых лекарственных препаратов: хроническая почечная недостаточность, сниженная функция щитовидной железы, В12-дефицитная анемия, некоторые виды карцином (рак молочной железы, яичников, поджелудочной железы), острый лимфобластный лейкоз, применение метотрексата, фенитоина и теофиллина, а также курение.
Более 20 эпидемиологических исследований, выполненных методом подбора пар и перекрестного наблюдения, продемонстрировали более высокую частоту встречаемости атеросклероза сосудов мозга, сердца и нижних конечностей у лиц с гипергомоцистеинемией. При этом, по некоторым данным, вероятность выявления атеросклеротического поражения увеличивалась постепенно, начиная со значений, превышающих 11 мкмоль/л. Отмечено также, что повышенное содержание гомоцистеина является независимым фактором риска возникновения атеросклероза. Результаты проспективных эпидемиологических иследований свидетельствуют об увеличении риска развития инфаркта миокарда и смерти у лиц с повышенным содержанием гомоцистеина. При суммировании имеющихся данных отмечено, что 10% риска коронарной болезни сердца в общей популяции может быть связано с гипергомоцистеинемией. Повышение концентрации гомоцистеина в плазме крови на 5 мкмоль/л может повысить риск заболевания в той же степени, что и увеличение содержания холестерина на 20 мг/дл (0,52 ммоль/л). Показано также, что значительное увеличение концентрации этой аминокислоты в крови (более 22 мкмоль/л) связано с 4-кратным повышением риска возникновения тромбоза глубоких вен.
Хотя выбор вмешательства для снижения уровня гомоцистеина в крови зависит от выявленной причины, в целом считается эффективным использование фолиевой кислоты, а также витаминов В6 и В12. У большинства пациентов назначение небольших доз фолиевой кислоты (1-5 мг/сут) приводит к быстрому уменьшению содержания гомоцистеина в крови. Нормализация этого показателя происходит в пределах 4-6 нед после начала лечения. Высказано предположение, что увеличение поступления фолиевоой кислоты с пищей примерно до 200 мкг/сут, сопровождающееся снижением уровня общего гомоцистеина в крови примерно на 4 мкмоль/л, может оказать положительное влияние на смертность от сердечно-сосудистых нарушений. Вместе с тем рандомизированные клинические исследования, оценивающие эффективность подобного подхода, отсутствуют.
Механизм неблагоприятного влияния гомоцистеина на сосудистое русло пока не ясен. Предполагается, что гомоцистеин быстро окисляется в плазме крови, в результате чего образуется большое количество радикалов, содержащих активный кислород. При этом происходит повреждение клеток эндотелия, приводящее к нарушению их многочисленных функций, а также окисление липопротеидов низкой плотности. Продемонстрирована также способность гомоцистеина стимулировать пролиферацию гладкомышечных клеток в сосудистой стенке.
Таким образом, по мнению авторов обзора, связь повышенного содержания гомоцистеина в крови с возникновением атеротромбоза в сосудистом русле, продемонстрированная в эпидемиологических исследованиях, сомнений не вызывает, хотя молекулярный механизм неблагоприятного влияния этого фактора неизвестен. Отмечается, что способность вмешательств, направленных на уменьшение гипергомоцистеинемии (прежде всего использование витаминов), воздействовать на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность, нуждается в изучении.
Литература
1. Welch GN, Loscalzo J. Homocysteine and Atherotrombosis. New Engl J Med 1998;338:1042-50.
