Введение
Инфекционный эндокардит (ИЭ) — инфекционно-воспалительное заболевание эндокарда клапанных структур, пристеночного эндокарда и искусственных внутрисердечных устройств, обусловленное инвазией микроорганизмов (бактериями, грибами), с развитием полипозно-язвенного поражения структур сердца, протекающее с системным воспалением, прогрессирующей сердечной недостаточностью, тромбогеморрагическими и иммунокомплексными внесердечными проявлениями [1].
Ежегодная заболеваемость ИЭ варьирует от 3 до 10 случаев на 100 тыс. населения, причем частота летального исхода может достигать 30% в первые 30 дней [2, 3].
Инфекционный эндокардит может приводить к развитию различных системных осложнений, самыми частыми (38,2%) из которых являются тромбоэмболические [4]. В настоящем обзоре мы постарались проанализировать имеющиеся на сегодняшний день данные о роли системы свертывания крови в патогенезе ИЭ и тромбоэмболических осложнениях (ТЭО).
При написании данного обзора мы использовали открытые базы данных: Pubmed и Google scholar. При поиске информации мы использовали следующие ключевые слова: "infective endocarditis", "pathogenesis", "pathophysiology", "staphylococcus", "streptococcus", "thromboembolic complications", "neutrophil traps", "sepsis", "treatment". Нами были просмотрены публикации до октября 2023 г. Основной акцент делали на публикации последних 15 лет, были использованы также и более ранние статьи, которые, на наш взгляд, являются основополагающими в освещении данной темы.
Этиология ИЭ
В настоящее время остается открытым вопрос, почему одни микроорганизмы, вызывая бактериемию, обладают способностью к адгезии на поверхности эндокарда с запуском каскада воспаления, приводящего к поражению структурных единиц сердца, а другие оставляют клапанные структуры интактными.
По современным данным, наиболее частой (79,3–88%) причиной развития ИЭ, в том числе и в Российской Федерации, являются грамположительные кокки (Staphylococcus spp., Streptococcus spp., Enterococcus spp.) (рис. 1) [2, 5].
![Рис. 1. Этиологическая структура возбудителей ИЭ [2]](/upload/medialibrary/69a/43-1.png "Рис. 1. Этиологическая структура возбудителей ИЭ [2]")
Роль иммунотромбоза в развитии ИЭ
Инфекционный эндокардит является ярким примером взаимодействия врожденного иммунитета и системы гемостаза, которое называют иммунотромбозом [6].
Попадая в кровоток, бактерии быстро распознаются рецепторами на поверхности эндотелия, тромбоцитов и лейкоцитов, что приводит к высвобождению различных медиаторов, в результате чего происходит активация эндотелия и, как следствие, его переключение с антикоагулянтного на протромботическое состояние: высвобождается тканевой тромбопластин (тканевой фактор свертывания крови) и запускается внутренний путь коагуляции. Кроме того, благодаря активной работе врожденного иммунитета лейкоциты разрушают микроорганизмы, что, в свою очередь, приводит к высвобождению генетического материала (ДНК/РНК) бактерий и циркуляции в кровотоке свободных фрагментов клеточных стенок чужеродных агентов. В то же время в результате воздействия патогенов и реализации реакций иммунитета разрушаются клетки организма-хозяина, что также приводит к высвобождению ДНК в системный кровоток. Генетический материал и компоненты клеточных стенок также являются триггером внутреннего пути коагуляции, но уже посредством активации XII фактора свертывания крови [7].
В результате вышеуказанных процессов растет концентрация тромбина, что приводит к трансформации фибриногена в фибрин и активации тромбоцитов, с одной стороны, и активации воспаления через рецепторы к тромбину на эндотелиоцитах, тромбоцитах и лейкоцитах — с другой [6]. Говоря о роли иммунотромбоза в развитии ИЭ, необходимо также отметить важную роль тромбоцитов в его патогенезе. Их активация приводит к высвобождению из альфа-гранул протеолитических ферментов, которые, помимо своего бактерицидного действия, приводят к стимулированию каскада свертывания крови и образованию нейтрофильных ловушек, что может повышать активность воспаления в результате секреции различных цитокинов, в том числе провоспалительных [8].
Таким образом, при наличии факторов, предрасполагающих к развитию высокоактивных инфекций, в том числе к ИЭ, может происходить дисбаланс иммунотромбоза, что, вероятно, и объясняет высокий риск развития тромботических осложнений и/или кровотечений.
Путь от адгезии микроорганизмов к клапанам до эмболий и разрушения клапана
Высокая скорость кровотока является серьезным препятствием на пути адгезии микроорганизмов к клапанным структурам. Как было сказано выше, в результате бактериемии может возникать дисбаланс в системе иммунотромбоза, что, в свою очередь, может приводить к активации эндотелия и тромбоцитов.
В результате активации и/или повреждения эндотелиоцитов на их поверхности высвобождается фактор Виллебранда (ФВБ). Высокая скорость кровотока способствует разворачиванию данного фактора из глобулярного состояния с обнажением на его поверхности домена А1. В свою очередь, на поверхности тромбоцитов экспрессируется рецептор GP1b, который связывается с доменом А1 ФВБ, — происходит активация ФВБ, замедление активности тромбоцитов и, как следствие, адгезия их к эндотелию в результате взаимодействия с молекулами эндотелия и субэндотелиального матрикса, в том числе с фибрином, фибронектином и коллагеном [9].
Известно, что микроорганизмы, вызывающие ИЭ, помимо повреждения и активации эндотелия, самостоятельно могут активировать тромбоциты и слипаться с ними, используя их в том числе и для удержания на поверхности поврежденного эндотелия и на субэндотелии [10, 11].
В результате активации иммунной системы (привлечение моноцитов) и эндотелия происходит непрерывное выделение тканевого фактора свертывания крови, что поддерживает образование фибрина на поверхности поврежденного участка эндокарда [12]. Большое количество фибрина способствует формированию сети, которая, во-первых, захватывает тромбоциты и лейкоциты и, взаимодействуя с ними, приводит к их активации [13], создает «порочный круг», способствуя росту вегетации, а во-вторых, пытаясь отграничить инфекцию, обеспечивает защиту микроорганизмов от агрессивного воздействия иммунной системы, тем самым обусловливая беспрепятственное размножение инфекционного агента [14].
Течение ИЭ характеризуется безудержным ростом бактериальных колоний. В зависимости от активности заболевания, инфекционного агента, локализации могут развиваться такие осложнения, как сердечная недостаточность, тромбоэмболии, септические эмболии, сепсис.
Осложнения, в том числе ТЭО, можно разделить на 2 группы: симптоматические и субклинические. Симптоматические ТЭО встречаются более чем в 25% случаев ИЭ [15] и часто являются причиной выявления основного заболевания. В свою очередь, от 40 до 80% пациентов с ИЭ имеют субклинические поражения [16–18].
Несмотря на то, что в настоящее время накоплено большое количество данных о патогенезе ИЭ, открытым остается вопрос о механизме эмболических осложнений. Действительно, дисбаланс иммунотромбоза, вероятно, приводит к деградации вегетации, но все же, по имеющимся данным, наиболее важными факторами риска эмболий являются размер вегетации, ее локализация (митральный клапан) и этиологический фактор [19].
Нейтрофильные внеклеточные ловушки и их роль в развитии ИЭ и его осложнений
Первые упоминания о нейтрофильных внеклеточных ловушках (НВЛ) датируются 1880-ми годами, когда впервые были описаны структуры в виде волокнистой массы, выделяющейся из нейтрофилов [20]. Столетие спустя была детально исследована структура НВЛ [21], а их роль при инфекционных заболеваниях стала ясна только в 2004 г., когда впервые была описана их способность убивать как грамположительные, так и грамотрицательные бактерии [22].
Несмотря на то, что, по данным большого количества фундаментальных и экспериментальных исследований, НВЛ играют важную роль в патогенезе множества инфекционных заболеваний и их осложнений, в частности тромботических [23–33], в настоящем обзоре нашей задачей является рассмотреть роль НВЛ в патогенезе ИЭ и его осложнений.
В 2012 г. G. Al-Salih et al. [34] показали, что при иммуногистохимическом исследовании 39 операционных образцов клапанов, пораженных ИЭ, структуры внеклеточной ДНК экспрессировали миелопероксидазу, что позволяет предполагать наличие НВЛ внутри вегетации. В этом же исследовании было показано, что внеклеточная миелопероксидаза, эластаза и бесклеточная ДНК продуцировались в большем объеме, чем в нормальной ткани клапанов, на основании чего был сделан вывод о важной роли нейтрофилов и нейтрофильных ловушек в патогенезе ИЭ.
Для колонизации клапана инфекционному агенту необходимо преодолеть высокую скорость потока крови, что обеспечивается связыванием бактерий с тромбоцитами, адгезированными к эндотелию. Аналогично и нейтрофилы для удержания на поверхности клапана могут использовать ФВБ, фибрин, активированные тромбоциты, а также сами бактерии, уже расположенные на поверхности клапана, тем самым становясь структурным звеном вегетации.
Нейтрофильные внеклеточные ловушки, основная функция которых заключается в сдерживании и отграничивании патогена, захватывают его и в конечном итоге могут приводить к гибели инфекционного агента [35]. Однако (непонятно почему) НВЛ не всегда эффективно уничтожают бактерии, тем самым сохраняя их внутри вегетации благодаря своей сетчатой структуре, способствуя их росту и прогрессированию поражения клапана. Также было показано, что НВЛ индуцируют тромбоциты, активируют каскад коагуляции, что приводит к отложению тромботических масс на поврежденном эндокарде и к дополнительному высвобождению НВЛ, тем самым замыкая «порочный круг» и обеспечивая условия для роста вегетаций, усугубляющих повреждение клапана [36].
Важно отметить, что воспаление, поддерживаемое НВЛ, может инициировать нетоз [37] и протеолитическое повреждение окружающих тканей [34, 38], апоптоз клеток миокарда, что может приводить к уменьшению количества нормально функционирующих кардиомиоцитов [38].
При анализе имеющихся на данный момент публикаций нами не было найдено убедительных данных о роли НВЛ в патогенезе тромботических осложнений ИЭ. Несмотря на то, что ИЭ и сепсис трактуются как две отдельные нозологические единицы, можно выделить ряд схожих клинико-лабораторных проявлений, в том числе и с точки зрения развития осложнений. Нами были изучены работы, в которых описывается роль НВЛ в развитии тромботических осложнений, в том числе и у пациентов с сепсисом. Известно, что при ИЭ, так же как и при сепсисе, в результате бактериемии происходит повреждение и, как следствие, воспаление за пределами клапанного аппарата, что, в свою очередь, может приводить к привлечению клеток воспаления, в том числе нейтрофилов, агрегации тромбоцитов, активации системы свертывания крови.
В 2012 г. T.A. Fuchs et al. [39] показали на примере тромбоза глубоких вен, что НВЛ играют большую роль в стимулировании тромбогенеза. При сепсисе НВЛ способствуют образованию тромбина и активации XII фактора свертывания крови. Также гиперкоагуляция может развиваться в результате расщепления ингибиторов сериновой протеазы. Высвобождаемые на поверхность сетей внеклеточных НВЛ гистоны могут связываться с ФВБ через домен А1, тем самым инициируя GPIba-опосредованную адгезию тромбоцитов, что приводит к тромбоцитопении [40, 41] и развитию тромботических осложнений вплоть до ДВС-синдрома.
В последние годы было обнаружено, что НВЛ также могут активировать систему комплемента, приводя к тромбообразованию [42] (рис. 2).
![Рис. 2. Активация системы комплемента и НВЛ-опосредованный тромбоз (адаптировано по [43])](/upload/medialibrary/581/43-2.png "Рис. 2. Активация системы комплемента и НВЛ-опосредованный тромбоз (адаптировано по [43])")
Патологическое или полезное влияние НВЛ при ИЭ, вероятно, зависит от множества факторов. Более патогенные штаммы экспрессируют нуклеазы, которые обеспечивают беспрепятственный рост бактерий и их высвобождение из НВЛ [37, 44–47]. Наряду с этим бактериальная нагрузка в НВЛ также может влиять на их антибактериальную активность. Еще одним фактором может быть время: в различных моделях сепсиса НВЛ вызывали повреждение органов, в частности печени и почек, через 8–24 ч, но в более ранние временные периоды захватывали и убивали бактерии [29, 48–50]. Учитывая недостаточность научных данных, очевидно, что необходимо продолжать исследования, направленные на изучение роли НВЛ в патогенезе ИЭ и его осложнений.
Особая роль стафилококков и стрептококков в развитии ИЭ
Имеется большое количество данных о том, что большинство микроорганизмов, вызывающих ИЭ, способны активировать тромбоциты и связываться с эндотелием и подэндотелиальными структурами, что позволяет патогенам преодолевать напряжение, вызванное высокой скоростью кровотока.
Золотистый стафилококкЗолотистый стафилококк обладает большим количеством факторов патогенности, способных активировать тромбоциты [51]. Например, он экспрессирует на своей поверхности фактор адгезии А (ФАА), который связывает данный микроорганизм с тромбоцитами и индуцирует образование αIIbβ3-кластеров и, как следствие, активацию тромбоцитов [51]. ФАА обеспечивает адгезию к эндотелию, так как, связываясь с фибриногеном, ФАА взаимодействует с αv3-интегрином на эндотелиальных клетках [52]. Благодаря экзоферменту коагулазе золотистый стафилококк вырабатывает фибрин, который тоже приводит к образованию αIIbβ3 [53]. Важно отметить, что золотистый стафилококк способен не только слипаться с тромбоцитами, но и напрямую связываться с доменом А1 ФВБ благодаря белку, связывающему ФВБ [53, 54]. Эта способность облегчает адгезию золотистого стафилококка к сердечным клапанам и позволяет ему препятствовать кровотоку [55]. Кроме того, золотистый стафилококк благодаря экспрессии на своей поверхности фибронектинсвязывающих белков (ФСБ) А и В связывается с растворимым фибронектином, откладывающимся на поверхности субэндотелия поврежденных клапанов [56, 57]. Структура свободного фибронектина при связывании с одним из ФСБ меняется, и в результате происходит эндоцитоз бактерий [58].
Известные данные о том, что другие микроорганизмы, приводящие к развитию ИЭ, вырабатывают аналогичные белки-адгезины, могут служить субстратом для дальнейших исследований.
Предикторы ТЭО
Роль общепринятых предикторов развития ТЭО, таких как размер и подвижность вегетации, ее локализация и форма, этиология, является неоспоримой и показана в большом количестве исследований [62–66]. В последнее время большой интерес представляет исследование возможных предикторов (средний объем тромбоцитов, D-димер, тропонин I, антитела к β2-гликопротеину I, матриксные металлопротеиназы), позволяющих прогнозировать риск развития ТЭО (см. таблицу).
Заключение
Несмотря на то, что современные представления об ИЭ были заложены еще в 1880-х годах в работах А.П. Лангового [цит. по 72, 73] и W. Osler [73–76], патогенетические особенности развития данного заболевания и его осложнений, а также факторы, предрасполагающие к этому, остаются до конца не изученными.
В исследованиях последних лет было показано, что дисбаланс иммунотромбоза, происходящий в том числе в результате врожденных и/или приобретенных нарушений в системе гемостаза, влияния факторов патогенности микроорганизмов, врожденных и/или приобретенных нарушений иммунитета, является основополагающим звеном в патогенезе ИЭ и его осложнений.
Особый интерес представляет неоднозначная роль НВЛ в патогенезе ИЭ и его осложнений: с одной стороны, образование НВЛ является мощным защитным фактором на пути распространения инфекционного агента, что позволяет его отграничить и уменьшить риск развития неблагоприятных событий, а с другой — чрезмерное образование НВЛ может приводить к повреждению тканей и внутренних органов, способствуя развитию полиорганной недостаточности, кардиальных и внекардиальных осложнений, а также создавать благоприятную среду для размножения и персистенции микроорганизма внутри вегетации.
Поскольку ИЭ до сих пор остается заболеванием, ассоциированным с большим количеством диагностических ошибок и высокой летальностью [77], а в реальной практике далеко не всегда удается оценивать и учитывать предрасполагающие к ИЭ факторы, точно проводить его диагностику и выбирать тактику ведения пациентов с данной патологией, необходимо продолжать изучение тонкостей патогенеза, а также предикторов развития данного заболевания и его осложнений, что, вероятно, в будущем поможет перевести этот «трудный», сложный в постановке диагноз в «легкий».
