string(5) "26582"

Основным механизмом действия иАПФ является блокада активности различных нейрогормональных систем на уровне циркуляции и на тканевом уровне (непосредственно ренин-ангиотензин-альдостероновой системы – РААС; косвенно – симпатической нервной системы – СНС – и вазопрессина), ответственных за токсическое повреждение миокарда, развитие процессов его гипертрофии и ремоделирования, вазоконстрикцию и задержку жидкости. Как показали многочисленные исследования с участием большого количества пациентов, иАПФ в настоящее время являются одной из редких групп лекарственных препаратов, способных достоверно увеличивать продолжительность жизни больных с хронической СН, находящихся на различных стадиях развития заболевания: тяжелой, легкой умеренной или доклинической.

Почему иАПФ могут быть эффективны после инфаркта миокарда?

Основная идея, высказанная в свое время доктором J.Pfeffer на основе проведенных лабораторных работ, заключалась в том, что иАПФ за счет блокады образования ангиотензина II (AТ-II) способны положительно влиять на ремоделирование левого желудочка (ЛЖ) и улучшать выживаемость после экспериментального инфаркта миокарда (ИМ).

Ремоделирование ЛЖ после ИМ характеризуется расширением и изменением геометрии полости ЛЖ, увеличением массы непораженного жизнеспособного миокарда. Данные структурные изменения сопровождаются целым рядом патологических процессов, включая расширение зоны инфаркта, гипертрофию миоцитов, смещение кардиомиоцитов друг относительно друга, удлинение миофибрилл и развитие интерстициального и/или периваскулярного фиброза. В раннем постинфарктном периоде ремоделирование ЛЖ по своей сути является важным компенсаторным механизмом, направленным на сохранение на должном уровне функции пораженного миокарда. Тем не менее с течением времени процессы ремоделирования ЛЖ приводят к развитию аномальной ригидности миокарда, снижению коронарного резерва, нарушению диастолической и систолической функции ЛЖ, дилатации полости ЛЖ, появлению симптомов СН, что в значительной степени ухудшает длительный прогноз заболевания, влияя на выживаемость больных, перенесших ИМ. Механизмы его развития и в настоящее время остаются не до конца установленными. Однако несомненным фактором является гемодинамическая нагрузка на стенку пораженного миокарда ЛЖ; высоковероятно также участие в этом процессе гормонального, аутокринного и паракринного механизмов.

Обычно активация РААС наступает в течение первых 72 ч от начала ИМ. Причем в отличие от активации симпатико-адреналовой системы активация РААС имеет место практически у всех больных. Активируются оба звена данной системы: циркулирующее и локальное. И если активность АТ-II, ренина и альдостерона в плазме периферической крови к моменту выписки больного из стационара, как правило, приходит к норме, то активность тканевых РААС, напротив, повышается, особенно в случае обширного поражения миокарда.

Чем же опасна чрезмерная активация РААС после ИМ?

AТ-II способен давать проишемический эффект, усугубляя существующий дисбаланс между доставкой кислорода и его потребностью в ходе острого ИМ.

AТ-II участвует в немедленных процессах заживления, стимулируя синтез белков и увеличение кардиомиоцитов. В случае длительной стимуляции он способствует развитию гипертрофии ЛЖ, непосредственно влияя на рост кардиомиоцитов и гладкомышечных клеток сосудов.

AТ-II и альдостерон, помимо задержки жидкости, ведут к развитию процессов фиброза и увеличению массы миокарда за счет повышения образования коллагена.

Каким же образом иАПФ способны предотвращать развитие процессов ремоделирования ЛЖ при их применении после ИМ?

иАПФ могут уменьшать зону инфаркта за счет повышения уровня брадикинина, который является эндогенной кардиопротекторной субстанцией в острой фазе ишемии.

Влияя на тонус артериол и венул иАПФ уменьшают нагрузку на сердце за счет снижения давления его наполнения, тем самым уменьшая напряжение стенки миокарда ЛЖ – главного механического стимула развития процессов гипертрофии.

Приостановка и обратное развитие процессов роста и гипертрофии, непосредственно стимулированных AТ-II.

Таким образом, наличие таких потенциально благоприятных эффектов иАПФ в отношении их возможного влияния на ход развития процессов ремоделирования ЛЖ и активность РААС явилось основой их применения у больных после ИМ.

Нужны ли иАПФ после ИМ: противоречивые результаты первых крупных исследований

До середины 90-х годов назначение иАПФ пациенту с острым ИМ всегда вызывало много вопросов у врачей-практиков. Данная неопределенность базировалась на результатах двух первых масштабных исследований по изучению влияния иАПФ на смертность больных, перенесших ИМ (SAVE и CONSENSUS II), результаты которых были опубликованы в 1992 г. Как оказалось, стратегия назначения эналаприла с первых часов заболевания всем больным с ИМ не имела успеха (смертность в группе плацебо составила 10,2%, а в группе эналаприла – 11%; р=0,26), и исследование CONSENSUS II было прекращено досрочно. С другой стороны, применение каптоприла на 3–16-й день у пациентов с острым ИМ и дисфункцией ЛЖ (фракция выброса (ФВ) до 40%) в исследовании SAVE сопровождалось снижением общей смертности на 19% (р=0,019) через 42 мес лечения. Тем не менее эффект терапии проявлялся лишь спустя 1 год от начала лечения. Какие же основные причины обусловили столь противоречивые результаты этих двух исследований?

Основанием к назначению иАПФ в обоих исследованиях являлось предположение о способности препаратов данной группы ограничить распространение зоны инфаркта и предотвратить развитие процессов патологического ремоделирования ЛЖ при их использовании в остром периоде ИМ. Тем не менее стратегия назначения иАПФ была в значительной степени различна. Помимо того, что были выбраны разные по химической структуре и длительности действия иАПФ (каптоприл в SAVE и эналаприл в CONSENSUS II), исследования имели значительные различия в принципах отбора пациентов и времени назначения исследуемых препаратов, что, безусловно, сыграло основную роль в получении конечных результатов и имеет определяющее значение с практической точки зрения.

В исследование SAVE были отобраны пациенты с достаточно обширным ИМ, часто трансмуральным, способным привести к значимой дисфункции ЛЖ (ФВ менее 40%), потенциально опасным расширением зоны инфаркта с последующим развитием ремоделирования ЛЖ. В результате до распределения около 40% больных имели преходящие признаки СН, которые были купированы к моменту ввода в исследование. Другая важная деталь – исключение из исследования пациентов, нуждающихся в проведении реваскуляризации миокарда. С этой целью для исключения ишемии все больные прошли нагрузочный тест, 60% пациентов была выполнена ангиография, а 25% – процедуры по реваскуляризации миокарда. Терапию каптоприлом в исследовании SAVE начинали на 3–16-й (в среднем 11-й) день ИМ.

В исследовании CONSENSUS II назначение эналаприла (первая доза внутривенно с последующим переводом на прием таблетированной формы препарата) более 6000 пациентам происходило в среднем через 15 ч от начала болевого синдрома после проведения процедуры тромболизиса. В исследование были включены абсолютно все пациенты с признаками острого ИМ (независимо от площади поражения, локализации и степени дисфункции ЛЖ), кроме больных, имевших исходно симптомы гипотензии. Такой подход к отбору пациентов мог косвенно обусловить введение в исследование больных с относительно сохранной функцией ЛЖ и исключение из него пациентов с распространенным передним ИМ, особенно часто имеющих признаки гипотонии в первые часы острой фазы заболевания. Результатом такой “селекции” могло стать значительное преобладание в исследовании пациентов с небольшим ИМ и сохранной ФВ ЛЖ над больными с обширным поражением миокарда ЛЖ, у которых иАПФ способны дать максимально благоприятный эффект.

Таким образом, различия в выборе иАПФ, сроках его применения и отборе пациентов привели к достижению прямо противоположных результатов. В исследовании SAVE было достигнуто достоверное снижение:

 

• общей смертности на 19% в сравнении с плацебо;

• сердечно-сосудистой смертности на 21%;

• частоты СН, требующей госпитализации, на 22%;

• повторных ИМ на 25%;

• комбинированных летальных исходов по сердечно-сосудистым причинам, от СН, ИМ на 24%.

•

С другой стороны, исследование CONSENSUS II было остановлено досрочно по этическим соображениям ввиду отсутствия какого-либо преимущества раннего назначения эналаприла перед плацебо больным с острым ИМ (6-месячная смертность 11% против 9,9%) и достаточно частого развития “ранней гипотензивной реакции”, особенно у больных пожилого возраста. Частота развития стойкой гипотонии, связанной с применением эналаприла, составила 12%. Достаточно четко основной итог исследования CONSENSUS II подвел профессор S.Ball в статье “Что можно ждать от назначения иАПФ после ИМ”, опубликованной в 1994 г.: “...основным моментом является разнородность пациентов непосредственно после ... ИМ. Клиническое течение заболевания в первые часы острого ИМ часто непредсказуемо и назначение иАПФ может быть как опасно, так и успешно”.

Подводя итог изложенному, можно достаточно уверенно сказать, что результаты двух первых исследований SAVE и CONSENSUS II не только не прояснили ситуацию с назначением иАПФ после ИМ, но в значительной мере ее осложнили, оставив целый ряд нерешенных вопросов.

• Необход мо лисоблюда ьопределенны критерии при назначении иАПФ после ИМ или же их целесообразно применять у всех пациентов?

 

• Как выоптимальн есрок назначения иАПФ после ИМ?

• Ка койпрепа р т ивкак хдоза является оптимальным?

• Как вадолж набы ьдлительност лечения иАПФ?

Отбор пациентов для терапии иАПФ. Селективные и неселективные исследования

К селективным постинфарктным в настоящее время можно отнести три основных исследования, посвященных изучению влияния иАПФ на смертность: SAVE, AIRE и TRACE. Каждое из них имеет свои особенности, но все они были основаны на принципе отбора пациентов по определенным критериям и относительно отсроченного назначения иАПФ в сроки от 3-го до 16-го дня ИМ.

Выше мы уже достаточно подробно рассмотрели основные результаты исследования SAVE и те вопросы, которые после его окончания продолжали волновать практикующих врачей и исследователей. Исследование AIRE (влияние рамиприла на летальность и заболеваемость у больных с клиническими признаками СН при остром ИМ) должно было дать ответ на большинство из них, так как его организаторы учли те положительные и отрицательные моменты, которые были свойственны предыдущим исследованиям SAVE и CONSENSUS II.

В AIRE было включено более 2000 пациентов, которые принимали ИАПФ пролонгированного действия рамиприл или плацебо дополнительно к традиционно проводимой терапии по поводу острого ИМ. Основной конечной точкой исследования являлась смертность от всех причин. Период наблюдения в среднем составил 15 мес. Лечение начинали на 3–10-й день (в среднем на 6-й день) от момента развития острого ИМ.

Отбор больных проводили на основании стандартных электрокардиографических и ферментативных критериев острого ИМ и наличия клинических симптомов СН: III добавочного тона при синусовой тахикардии, хрипов в легких при аускультации и явлений венозного застоя при рентгенографическом обследовании. Признаки СН могли быть транзиторными, проходящими после применения диуретиков и периферических вазодилататоров, тогда как определение у больных симптомов тяжелой СН являлось противопоказанием к включению их в исследование и требовало обязательного назначения иАПФ.

Основным принципиальным результатом исследования AIRE явилось значительное (на 27%) и высокодостоверное (p<0,002) снижение риска летального исхода среди пациентов, получавших рамиприл. Другим чрезвычайно важным моментом было раннее расхождение кривых выживаемости больных. Предварительный анализ ранней смертности выявил снижение риска развития летального исхода на 29% (p<0,053) уже через 30 дней от начала терапии рамиприлом. Этот результат имеет очень важное значение, особенно в свете данных исследования SAVE, в котором аналогичный эффект достигался лишь спустя 1 год наблюдения.

Подгрупповой анализ принес ряд интересных результатов. Как известно, при ИМ наихудший прогноз имеют пациенты с более выраженными явлениями СН, которые, как правило, находятся на поддерживающей терапии диуретиками. Назначение этой группе больных рамиприла приводило к достоверному и значительному улучшению выживаемости пациентов (уровень смертности на фоне лечения рамиприлом 19,5% против 23,8% в группе плацебо). В то же время в группе более легких больных, не получавших диуретики на момент рандомизации, данного эффекта достигнуто не было. Приведенные результаты могут свидетельствовать о том, что эффект от применения иАПФ после ИМ лучше у больных с более выраженным нарушением сократительной способности миокарда (т.е. получающих диуретики из-за явлений СН). Данный вывод был подтвержден результатами другого подгруппового анализа, согласно которым наилучший эффект был достигнут в группе пациентов с исходной ФВ ЛЖ менее 40%.

Также интересным является тот факт, что лучшие результаты от применения рамиприла были получены у пациентов старше 65 лет, а также в группе больных, получавших исходно сопутствующую терапию b-блокаторами и антагонистами кальция.

Исследование TRACE было последним в серии селективных. От других его отличало значительное упрощение критериев отбора. Больных включали в исследование после ферментативного подтверждения диагноза ИМ, только на основании данных двухмерного эхокардиографического обследования: ФВ ЛЖ должна была составлять не более 35%. Трандолаприл или плацебо назначали на 3–7-й день заболевания, минимальная длительность лечения составляла 2 года. Спустя 26,5 мес наблюдения результаты исследования подтвердили данные, полученные ранее в исследованиях SAVE и AIRE: было достигнуто достоверное снижение уровня смертности в группе трандолаприла в сравнении с плацебо (на 22%; р<0,0014). На основании полученных результатов было сделано очень важное заключение, имеющее чисто практическое значение: “... по крайней мере 2/3 пациентов с эхокардиографическими признаками систолической левожелудочковой дисфункции на 3–7-й день после ИМ являются кандидатами на длительное лечение трандолаприлом, и такая терапия улучшает выживаемость и снижает сердечно-сосудистую заболеваемость”.

Таким образом, результаты исследований AIRE и TRACE в значительной мере дополнили ранее опубликованные данные исследования SAVE и послужили убедительным доказательством необходимости дифференцированного подхода при назначении иАПФ больным после ИМ.

Еще одним подтверждением этому явились результаты неселективных исследований CCS-1, GISSI-3 и ISIS-4. Каждое из них включало огромное количество пациентов (соответственно 13 634, 19 394 и 58 050 человек), и все они были призваны дать ответ практически на один вопрос: надо ли назначать иАПФ всем больным с острым ИМ независимо от их клинического статуса. Исследования были различны по дизайну (группам наблюдения) и использованному иАПФ (каптоприл или лизиноприл), но в остальном они были очень похожи (см. таблицу): неселективность, раннее назначение иАПФ (24–36 ч после начала болевого приступа), кратковременный период наблюдения (1 мес – 6 нед), слабое положительное влияние на выживаемость больных (которое даже не было статистически достоверным в исследовании CCS-1) и наличие большого числа гипотензивных реакций особенно в 1-е сутки ИМ, требовавших исключения больных из исследования.

Так, в китайском исследовании с каптоприлом (ССS-1) были получены следующие результаты.

• Пациенты, принимавшие каптоприл, в 1,7 раза чаще исключались из исследования, чем больные из группы плацебо.

 

• В большинстве случаев гипотензия развивалась в 1-е сутки после назначения каптоприла.

• За период наблюдения у 37 больных, леченных каптоприлом, развился кардиогенный шок.

Сходные данные были получены и в двух других исследованиях. Что же касается достижения основной цели, то, как показал подгрупповой анализ в исследованиях GISSI-3 и ISIS-4, несравнимо лучший эффект от назначения иАПФ был получен в подгруппах пациентов с более выраженной левожелудочковой дисфункцией и передним ИМ, причем большее количество этих больных было спасено именно в 1-е сутки от начала заболевания.

Таким образом, и селективные, и неселективные исследования убедительно показали, что наилучший эффект от назначения иАПФ больным после ИМ следует ожидать среди пациентов группы “повышенного риска”. Такие больные могут быть легко выявлены в стационаре любым врачом повседневной клинической практики без использования каких-либо дорогостоящих методов обследования лишь на основании результатов клинического осмотра, данных рентгенографии, ЭКГ и двухмерной эхокардиографии. Как правило, эти пациенты могут иметь один или несколько следующих признаков: ФВ ЛЖ менее 40%, увеличение полости ЛЖ, обширный передний ИМ, клинические симптомы СН, необходимость назначения диуретической терапии.

О целесообразности селективного подхода к назначению иАПФ лучше всего говорят цифры: чтобы спасти жизнь одного больного при неселективном подходе необходимо было пролечить около 200 пациентов, тогда как в исследовании SAVE – 66, в AIRE – 22 и в TRACE – 24.

Когда начинать терапию иАПФ после ИМ?

Ответив на вопрос, кому назначить иАПФ, врач должен решить, когда это сделать. Из результатов рассмотренных выше работ следует, что существует два подхода: отсроченное назначение на 3–16 день (селективные исследования SAVE, AIRE, TRACE) и раннее или очень раннее применение иАПФ после ИМ (до 36 ч) (CONSENSUS II, CCS-1, GISSI-3, ISIS-4, SMILE). Какой же вариант более оправдан и менее рискован?

Как оказалось, раннее назначение иАПФ только в одном из перечисленных исследований (SMILE) было относительно безопасно и эффективно: частота развития случаев гипотензии, требующей исключения из исследования на зофеноприле, была статистически недостоверна в сравнение с плацебо (3,8% против 2,7%), и зофеноприл достоверно снижал риск годичной смертности на 29% (р=0,011). Но следует помнить, что исследование SMILE было селективным, и в него вошли пациенты только с передним острым ИМ. Данный факт служит еще одним подтверждением необходимости селективного подхода к назначению иАПФ после ИМ, гарантирующего успех независимо от сроков их применения.

Однако по мнению многих исследователей, основанному на опыте остальных четырех неселективных исследований, раннее назначение иАПФ после ИМ может быть рискованно, а иногда и просто неоправданно опасно:

•CONSENSUS II было остановлено досрочно из-за более высокой смерности в группе эналаприла, чем в группе плацебо;

• в ССS-1 и GISSI-3 зафиксировано достоверное увеличение риска развития устойчивой гипотонии на фоне терапии иАПФ;

• в исследованиях ССS-1 и ISIS-4 отмечено значительное увеличение случаев развития кардиогенного шока.

Базируясь на результатах исследований SAVE, AIRE и TRACE также можно предположить, что назначение ИАПФ на 3–16 день после ИМ достаточно эффективно тормозит развитие патологического ремоделирования ЛЖ, и риск при их применении минимален.

Таким образом, если взвесить соотношение риска и пользы, то скептику довольно просто придти к заключению, что раннее назначение иАПФ не может быть рекомендовано. Однако, если на другую чашу весов положить те факты, которые мы имеем после исследований SMILE, GISSI-3 и ISIS-4, свидетельствующие о том, что раннее назначение ингибиторов АПФ может дополнительно спасти жизни пациентов с острым ИМ, то такой подход к лечению больных группы “повышенного риска” (с обширным передним ИМ, дисфункцией ЛЖ и симптомами СН) является безусловно оправданным, если отсутствуют симптомы гипотонии (исходно систолическое АД не должно быть ниже 100 мм рт.ст.). При нарушении этого правила существует высокий риск развития стойкой гипотонии и кардиогенного шока, а эффект от терапии иАПФ минимален.

Выбор иАПФ и дозы

Учитывая, что успех в исследованиях после ИМ был достигнут с различными иАПФ, можно предположить наличие класс-специфического эффекта. Тем не менее при выборе препарата необходимо принимать во внимание его действенность, продолжительность эффекта, способность блокировать тканевой АПФ и потенцировать образование брадикинина. С этой точки зрения интересно сравнить результаты исследований CONSENSUS II и ISIS-4. В CONSENSUS II терапия эналаприлом внутривенно/per os была начата в среднем через 15 ч от начала заболевания, тогда как пациенты в ISIS-4 начали принимать каптоприл спустя 6 ч после появления загрудинных болей. Одно из основных отличий каптоприла от эналаприла (помимо их химической структуры) заключается в продолжительности его действия. Если учесть тот факт, что назначение эналаприла было достаточно опасно в CONSENSUS II, то логично предположить, что использование иАПФ (каптоприла) короткого действия при раннем применении после ИМ может быть более прекороткого действия дпочтительным.

Что же касается доз, то их желательно максимально приближать к тем, которые использовались в соответствующих исследованиях. Например, в исследовании SAVE каптоприл применяли в дозе 50 мг 3 раза в день, а эналаприл в исследовании – SOLVD – 10–20 мг 2 раза в день. На практике мы, к сожалению, крайне редко сталкиваемся с использованием рекомендованных режимов приема препарата. Понятно, а порой и оправдано опасение врача относительно развития побочных реакций (той же гипотонии) при назначении пациентам высоких доз иАПФ. Но в то же время нельзя забывать о правилах применения иАПФ, о том, что порой подбор оптимальной дозы может идти не дни и недели, а месяцы. И только в этом случае можно надеяться на успех.

Заключение

В заключении хотелось бы еще раз подчеркнуть, что наилучший эффект от назначения иАПФ после ИМ может быть получен у пациентов с передним ИМ, клиническими признаками (даже транзиторными) СН и сниженной ФВ ЛЖ. С целью уменьшения риска и достижения потенциально максимального благоприятного эффекта назначение иАПФ может быть рекомендовано у клинически стабильных пациентов не ранее, чем через 24 ч от начала болевого приступа. Не требуется использования каких-либо специальных методик для выявления пациентов, нуждающихся в терапии иАПФ. Любой практикующий врач в стационаре только лишь на основании клинического осмотра и обычных методов обследования (ЭКГ, рентгенография и ЭхоКГ) может с высокой точностью выявить больных, которым показана терапия иАПФ после ИМ.