string(5) "21185"

сновной симптом артериальной гипертонии (АГ) – это нарушение гемодинамики в виде повышенного артериального давления (АД), которое сопровождается патологическими изменениями в сосудах и органах.  Снижение повышенного АД – это первый и, безусловно, важный этап лечения больных АГ [1,2]. В пользу правильности этого основополагающего принципа свидетельствуют результаты крупных рандомизированных исследований, проведенных в 80–е и 90–е годы прошлого века [1]. Было показано, что контроль за АД с помощью антигипертензивных препаратов (АГП) из классов диуретиков, b–блокаторов, антагонистов кальция и ингибиторов активности ренин–ангиотензиновой системы при АГ приводит к значительному снижению частоты мозгового инсульта, сердечных и почечных осложнений, а главное – к улучшению прогноза леченых больных. Вместе с тем оказалось, что органопротективные свойства препарата или препаратов, дополнительные к АД–снижающему эффекту, могут оказать существенное влияние на прогноз заболевания [1,2].

Ингибиторы АПФ: какие приоритеты?

В рекомендациях Европейского общества по АГ и Европейского общества кардиологов (ЕОАГ/ЕОК) 2007 г. при ведении больных АГ основное внимание сфокусировано на таких аспектах, как цели лечения, уровни снижения АД, выбор классов препаратов и особенности ведения отдельных групп больных. Тем не менее имеется много состояний, при которых доказаны приоритеты одних препаратов перед другими в качестве стартовой терапии либо в составе комбинации [1].

В таблице 1 перечисляются обстоятельства, которые следует учитывать при выборе препарата или комбинации препаратов у конкретного больного. Ука­зы­ва­ется, что наиболее привлекательны препараты, обладающие, помимо АД–снижающего действия, дополнительными, в первую очередь органопротективными свойствами, что в конечном итоге должно обеспечить улучшение прогноза у больных АГ при их длительном применении. С этих позиций создание ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) является огромным достижением в лечении не только АГ, но и других сердечно–сосудистых заболеваний [3–5]. Этот класс препаратов соединяет в себе преимущества высокой антигипертензивной эффективности и хорошей переносимости с обеспечением высокого качества жизни с доказанным кардио–, васкуло– и ренопротективным действием, и что особенно важно – снижением частоты сердечно–сосудистых осложнений и увеличением продолжительности жизни больных при их длительном применении [3,4].

Ингибиторы АПФ: механизм действия

Ингибиторы АПФ действуют, конкурентным способом связывая активный каталитический фрагмент этого фермента и блокируя тем самым переход ангиотензи­на I в биологически активный пептид ангиотензин II (AII). Первоначально созданный для ингибирования АПФ в плазме и снижения уровня АII в плазме, этот класс препаратов оказывает гипотензивное действие, вероятно, и через другие механизмы [3]. В последующем было установлено, что в различных органах имеются все компоненты для образования AII локально (АПФ продуцируется эндотелиальными клетками сосудов, а также клетками таких органов, как сердце, почки, головной мозг и надпочечники), получивших название тканевых или локальных ренин–ангиотензиновых систем (РАС) [3].

Помимо контроля за продукцией АII из ангиотензина I АПФ является одним из ферментов, ответственных за деградацию брадикинина, мощного прямого вазодилататора, который способствует освобождению из эндотелиальных клеток двух других дилататоров – эндотелий–продуцируемого релаксирующего фактора (оксида азота – NO) и простагландинов. Однако до последнего времени остается неясным вопрос, насколько антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ связан с брадикинином. Предполагаемое антиатеросклеротическое действие ингибиторов АПФ может быть связано как с подавлением синтеза АII, так и с активизацией системы NO и простагландинов через систему брадикинина [3,4].

Ингибиторы АПФ также уменьшают симпатическую активность, что позволяет рассматривать их как непрямые антиадренергические вещества и предотвращают задержку соли и воды вследствие снижения уровня альдостерона. Таким образом, под влиянием ингибиторов АПФ происходит снижение продукции AII и секреции альдостерона, увеличивается АI, брадикинин и ренин.

Антигипертензивная эффективность ингибиторов АПФ

В качестве монотерапии ингибиторы АПФ нормализуют или значительно снижают АД у 60–70% больных АГ, что вполне сравнимо с другими антигипертензивными препаратами [3,4]. Быстрота развития антигипертензивного действия каптоприла позволяет использовать его для купирования гипертонического криза, в том числе при приеме под язык. Снижение АД при использовании других представителей этого класса наблюдается в первые часы после приема препарата, однако судить окончательно об антигипертензивном эффекте можно лишь через несколько недель регулярного приема.

Эффективность ингибиторов АПФ доказана у больных с любой степенью повышения АД, а также при лечении злокачественной АГ. Выраженность антигипертензивного эффекта зависит от индивидуальных особенностей развития АГ, состояния РАС (вазоренальная гипертония или ее гиперактивность на фоне длительного применения диуретиков), соблюдения ограничения соли (усиление эффекта), сопутствующей терапии (нестероидные противовоспалительные препараты снижают эффект) и других факторов.

Комбинированная терапия имеет огромное значение в достижении целевого уровня АД у больных АГ. При недостаточном антигипертензивном эффекте ингибиторы АПФ можно комбинировать с любыми препаратами. Общепризнано, что ингибитор АПФ в комбинации с диуретиком является оптимальным выбором, при котором усиливаются преимущества и нивелируются недостатки (в частности связанные с нарушением баланса ионов калия в организме) [1,2,4]. Одним из убедительных недавних примеров эффективности комбинации ингибитора АПФ и диуретика стали результаты исследования ADVANCE, в котором применение периндоприла с индапамидом у больных сахарным диабетом (СД) 2–го типа хорошо переносилось и значительно снизило риск развития основных сердечно–сосудистых и почечных событий, включая смерть, по сравнению с группой плацебо [6].

В последнее время комбинация ингибиторов АПФ с антагонистами кальция приобретает все большую популярность, о чем свидетельствует растущее число клинических испытаний и появление новых комбинированных лекарственных форм [1,2,7,8]. Данная комбинация сочетает высокую антигипертензивную эффективность и выраженные органопротективные свойства.

В этой связи повышенный интерес вызывают результаты исследований, в которых проводилось прямое сравнение клинической эффективности различных комбинированных препаратов. В клиническом исследовании ACCOMPLISH (the Avoiding Cardiovascular events through Combination therapy in Patients Living with Systolic Hypertension) сравнивалось влияние двух режимов комбинированной терапии на частоту сердечно–сосу­ди­стых событий у 10 700 больных с АГ и высоким риском осложнений – ингибитора АПФ беназеприла с амлодипином либо с тиазидным диуретиком гидрохлортиазидом [7]. Через 3 года это исследование было прекращено досрочно, поскольку были получены четкие доказательства более высокой эффективности комбинации антагониста кальция с ингибитором АПФ. При одинаковом контроле за АД в этой группе было достоверное снижение риска развития сердечно–сосудистых осложнений (первичная конечная точка) по сравнению с группой получавших комбинацию ингибитора АПФ с диуретиком – на 20%. Результаты этого исследования говорят о том, что комбинация антагонистов кальция с ингибиторами АПФ имеет хорошие перспективы для более широкого применения в клинической практике.

Ингибиторы АПФ: плюсы
помимо снижения АД

Ингибиторы АПФ имеют целый ряд дополнительных положительных свойств, особенно привлекательных у больных АГ. Они являются метаболически нейтральными препаратами: на фоне их применения нет изменений липидного профиля, мочевой кислоты, уровня глюкозы крови и инсулинорезистентности (последние показатели, по некоторым данным, могут даже улучшаться). Сле­ду­ет отметить, что одно из новых положений Евро­пей­ских рекомендаций по АГ 2007 г. – оценка риска развития СД на фоне применения антигипертензивных препаратов [1]. Клинические исследования показали, что АД–сни­жающие препараты могут как увеличивать, так и снижать вероятность появления нарушений углеводного обмена. По данным исследования ASCOT, при применении комбинации b–адреноблокатор/диуретик по сравнению с комбинацией антагонист кальция/ин­ги­битор АПФ на 23% достоверно чаще отмечалось развитие новых случаев СД [8]. В исследовании INVEST у больных АГ в сочетании с ИБС на фоне лечения верапамилом в комбинации с трандолаприлом был достоверно ниже риск развития СД по сравнению с больными, получавшими терапию атенололом в комбинации с диуретиком [9].

Недавний мета–анализ 22 крупнейших рандомизированных клинических исследований с более чем 160 тыс. участников показал, что ассоциация развития СД является самой низкой для блокаторов ангиотензиновых рецепторов и ингибиторов АПФ, антагонистов кальция, далее плацебо, b–блокаторов и диуретиков (рис. 1) [10].

При назначении этого класса сохраняется хорошее качество жизни (нормальная сексуальная активность, реакция на физическую нагрузку), в том числе у лиц пожилого возраста. Улучшение когнитивных функций на фоне ингибиторов АПФ в пожилом возрасте позволяет более широко использовать их у этой категории больных.

Ингибиторы АПФ продлевают жизнь и уменьшают количество госпитализаций у больных с любой степенью выраженности сердечной недостаточности, асимптомной дисфункцией левого желудочка и с низкой фракцией выброса левого желудочка после перенесенного инфаркта миокарда (ИМ) [4].

Препараты обладают дополнительными благоприятными эффектами, некоторые из которых не связаны со снижением АД. Считается, что прямые тканевые эффекты ингибиторов АПФ могут быть причиной снижения частоты развития ИМ и других коронарных событий [3]. Исходя из механизмов действия, ингибиторы АПФ с высокой специфичностью к тканевым АПФ выглядели потенциально предпочтительнее при использовании у больных, состояние которых не характеризуется явной (системной) активацией РАС. У больных с cимптомами сердечно–сосудистых заболеваний, но с сохранной левожелудочковой функцией, как правило, нет заметного повышения системного уровня гормонов РАС, хотя встречается активация локальных систем в ответ на атеросклеротическое поражение сосудистой стенки [3,4].

Было показано, что препараты этой группы улучшают эластические характеристики крупных артерий; преодолевают сосудистое ремоделирование (восстановление нормального соотношения – толщина сосудистой стенки/просвет сосуда), нормализуют нарушенную эндотелиальную функцию [3,4]. Первые клинические доказательства ранее предполагаемого антиатеросклеротического действия ингибиторов АПФ были получены в исследовании HOPE [11]. Было продемонстрировано, что назначение ингибитора АПФ рамиприла больным с высоким риском развития сердечно–сосудистых осложнений (ИБС, АГ, СД, поражение периферических артерий и др.) на 20–31% снижает частоту смертельных исходов, ИМ и мозгового инсульта по сравнению с плацебо. Затем в ходе исследования EUROPA (12 218 больных с подтвержденным диагнозом ИБС без клинических признаков сердечной недостаточности были рандомизированы в группу периндоприла и группу плацебо; средняя длительность лечения составила 4,2 года) были также продемонстрированы благоприятные эффекты ингибитора АПФ в снижении риска развития сердечно–сосудистых осложнений [12].

Ингибиторы АПФ: кому следует назначать в первую очередь?

В соответствии с международными и отечественными рекомендациями [1,2] ингибиторы АПФ могут быть назначены больным АГ в качестве монотерапии как первое лекарство. С учетом вышеперечисленных обстоятельств препаратам этого класса следует отдавать предпочтение при сочетании АГ с клиническими проявлениями недостаточности кровообращения и дисфункцией левого желудочка, после перенесенного ИМ, при наличии диабетической нефропатии (табл. 2). Отмеченные ранее благоприятные кардио– и нефропротективные эффекты ингибиторов АПФ позволяют сделать выбор в пользу этого класса при наличии у больных АГ гипертрофии миокарда и протеинурии. Как видно из представленной таблицы 2, ингибиторы АПФ по количеству клинических ситуаций, в которых следует им отдавать предпочтение, значительно превосходят другие классы антигипертензивных препаратов. Это является ярким свидетельством не только эффективности, но и многообразия эффектов, многие из которых реализуются помимо влияния на уровень АД.

Фозиноприл как представитель
класса ингибиторов АПФ

Представитель 3–й генерации ингибиторов АПФ фозиноприл (Фозикард и др.), особенностью которого является наличие в химической формуле фосфинильной кислоты. К преимуществам фозиноприла (Фози­кард и др.) относится сбалансированный двойной путь выведения из организма – почечная экскреция с мочой и печеночная деградация активных метаболитов с последующим их удалением через желудочно–кишеч­ный тракт, поэтому при почечной или печеночной недостаточности не требуется дополнительная коррекция дозы [13]. Фозиноприлат – активный метаболит препарата, обладает высокой липофильностью, что способствует высокой тканевой активности и влиянию на тканевые ренин–ангиотензиновые системы. При применении фозиноприла отмечается низкая частота побочных эффектов (в частности, кашля). Учитывая сбалансированный двойной путь выведения из организма и низкую частоту развития побочных эффектов, фозиноприл (Фозикард) можно широко назначать в амбулаторной практике, в том числе и у пожилых пациентов.

Наряду с изучением эффективности фозиноприла в целом ряде международных исследований были организованы две крупномасштабные российские программы у больных с различным течением АГ. В программу ФЛАГ (Фозиноприл при Лечении Артериальной Гипер­тонии) было включено 2829 больных АГ с различной степенью повышения АД [14]. На фоне лечения фозиноприлом в дозе 10–20 мг/сут. (при необходимости присоединялся гидрохлортиазид) к 3–му месяцу в 62,1% случаев было достигнуто целевое снижение АД до 140/90 мм рт.ст. и менее. Положительный эффект от лечения отмечался у 88,8% больных (нормализация АД или снижение на 10 мм рт.ст. от исходного). В среднем АД снизилось со 162,8/98,7 до 134,2/82,5 мм рт.ст. (систолическое АД на 17% и диастолическое АД на 16%).

Программа ФАГОТ выполнялась на проспективной основе, с рандомизацией (2:1) больных АГ с высоким риском развития осложнений в две группы: основная группа – назначался фозиноприл 10–20 мг с присоединением при необходимости гидрохлортиазида 12,5 мг и группа сравнения, получавшая другую антигипертензивную терапию (b–блокаторы, диуретики, антагонисты кальция) по такой же схеме [15]. Длительность исследования составила 16 недель с коррекцией доз и присоединением других препаратов на 2–й неделе и затем через каждый месяц лечения. Все больные основной группы (1777 больных) получали фозиноприл; 802 из них (45%) в комбинации с гидрохлортиазидом. В группе сравнения (819 больных) b–блокаторы (в основном атенолол и метопролол) принимал 81% больных, диуретики (гидрохлортиазид и индапамид) – 56% больных и антагонисты кальция (нифедипин, амлодипин) – 33% больных. В ходе лечения было достигнуто значительное снижение АД в обеих группах: систолического АД на 33 мм рт. ст. (со 164 до 131 мм рт.ст.) и диастолического АД на 17 мм рт.ст. (с 99 до 82 мм рт. ст.) на фоне фозиноприла и систолического АД на 28 мм рт. ст. (со 162 до 134 мм рт. ст.) и диастолического АД на 14 мм рт.ст. (с 98 до 84 мм рт. ст.) в группе сравнения. Однако число больных с нормализацией АД в конце периода лечения оказалось в группе фозиноприла на 17% больше (68% больных), чем в группе сравнения (51% больных, р<0,001).

В обоих исследованиях была продемонстрирована высокая антигипертензивная эффективность фозиноприла, в том числе в комбинации с гидрохлортиазидом, и хорошая переносимость у больных АГ с различной сте­пенью повышения АД, органными поражениями и осложнениями.

На фармацевтическом рынке России представлена комбинация фозиноприла (20 мг) и гидрохлортиазида (12,5 мг) – препарат Фозикард Н. Важным достоинством комбинации фозиноприла и гидрохлортиазида является их аддитивный эффект, а также нивелирование фозиноприлом побочных эффектов диуретика (уменьшение потери ионов калия).

Ингибиторы АПФ при АГ:
ситуация в России

В последние годы под влиянием результатов клинических исследований пересматриваются международные и национальные рекомендации по диагностике и лечению АГ, что оказывает непосредственное влияние на врачебную практику лечения АГ. В фармакоэпидемиологическом исследовании ПИФАГОР III (опрос проводился с помощью анкет, включающих 8 вопросов об особенностях использования АГП, с мая по октябрь 2008 г. в 38 городах России; обработана 961 анкета врачей) был проведен анализ антигипертензивной терапии и предпочтения практических врачей в России [16], результаты которого были сопоставлены с предшествующим этапом исследования ПИФАГОР I в 2002 г. [17]. По результатам опроса врачей структура АГП, которые назначаются пациентам с АГ в реальной практике, представлена 4 основными классами: ингибиторами АПФ (25%), β–адреноблокаторами (23%), диуретиками (22%) и антагонистами кальция (18%). На долю остальных классов приходится 11%, среди них антагонисты рецепторов АТII (доля 8%), препараты с центральным механизмом действия (доля 3%) и α–адренобло­каторы (доля 1%).

По сравнению с результатами ПИФАГОР I доля каптоприла уменьшилась в 3,5 раза (6% против 21% в 2002 г.), его вытеснили другие ингибиторы АПФ, обладающие более пролонгированным действием, что способствует лучшему контролю уровня АД при однократном приеме в сутки, и имеющие более выраженные тканевые эффекты, обеспечивающие органопротективное действие. Происходит увеличение долей других высоколипофильных препаратов: периндоприла (на 21%), рамиприла (на 50%) и особенно фозиноприла (на 150%). В структуре препаратов класса ингибиторов АПФ наибольшие доли имеют эналаприл (21%), лизиноприл (19%), периндоприл (17%), фозиноприл (15%) и рамиприл (10%).

В последние годы наблюдается тенденция к повышению значимости и частоты применения комбинированной антигипертензивной терапии для достижения целевого уровня у пациентов с АГ. В исследовании ПИФАГОР III в сравнении с результатами 2002 г. около 70% врачей предпочитают использовать комбинированную терапию в виде свободных (69%), фиксированных (43%) и низкодозовых комбинаций (29%) и только 28% продолжают применять тактику монотерапии. Среди комбинаций АГП 90% врачей предпочитают назначение ингибиторов АПФ с диуретиком, 52% – b–блокаторов с диуретиком, 50% врачей назначают не содержащие диуретики комбинации (антагонисты кальция с ингибиторами АПФ или b–блокаторами).

Заключение

Достижение целевого уровня АД по–прежнему остается основой эффективного лечения больных АГ. Однако поскольку АГ является заболеванием, которое характеризуется целым комплексом функциональных, структурных, гормональных, метаболических и других нарушений, большое значение придается применению препаратов, не только эффективно контролирующих АД, но и оказывающих дополнительные органопротективные эффекты. Блокада РАС с помощью ингибиторов АПФ сопровождается многочисленными дополнительными благоприятными эффектами, большинство из которых напрямую не связаны с динамикой АД. Широкое применение ингибиторов АПФ в клинической практике, в том числе в комбинации с другими препаратами, помогает не только осуществлять надлежащий контроль за уровнем АД, но и улучшать прогноз у этой категории больных, в том числе через факторы, не связанные с АД.







Литература
1. The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension and of the European Society of Cardiolody. 2007 Guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens 2007; 25: 1105–1187.
2. Российское медицинское общество по артериальной гипертонии (РМОАГ), Всероссийское научное общество кардиологов (ВНОК). Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации (третий пересмотр). Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2008; №6, приложение 2.
3. Dzau V, Bernstein K, Celermaier D, et al. The relevance of tissue angiotensin– converting enzyme: manifestations in mechanistic and endpoint data. Am J Cardiol 2001; 88 (Suppl L): 1–20.
4. The Task Force on ACE–inhibitors of the European Society of Cardiology. Expert consensus document on ACE–inhibitors in cardiovascular disease. Eur Heart J 2004; 25: 1454–1470.
5. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists Collaboration. Blood pressure–dependent and independent effects of agents that inhibit the renin–angiotensin system. J Hypertens 2007; 25: 951–958.
6. ADVANCE Collaborative Group. Effects of fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (the ADVANCE trial): a randomised controlled trial. Lancet 2007; 370: 828–840.
7. Jamerson KA, Weber MA, Bakris GL et al on behalf of the ACCOMPLISH investigators. Benazepril plus amlodipine or hydrochlorotiazide for hypertension in high–risk patients. N Engl J Med 2008; 359: 2417–2428.
8. Sever PS, Dahlof B, Poulter NR, et al., for the ASCOT Investigators. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo–Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT–BPLA): a multicentre randomized controlled trial. Lancet 2005; 366: 895–906.
9. Pepine C, Handberg EM, Cooper–deHoff RM, et al. A calcium antagonist vs a non–calcium antagonist hypertension treatment strategy for patients with coronary artery disease. The International Verapamil–Trandolapril Study (INVEST): a randomized controlled trial. JAMA 2003; 290: 2805–2816.
10. Elliot WJ, Meyer PM. Incident diabetes in clinical trials of antihypertensive drugs: a net work meta–analysis. Lancet 2007; 369: 201–207.
11. The HOPE Study Investigators. Effects of an angiotensin–converting enzyme inhibitor, ramipril, on death from cardiovascular causes, myocardial infarction, and stroke in high–risk patients. N Engl J Med 2000; 342: 145–53.
12. The EUROPA investigators. Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease: randomased, double–blind, placebo–controlled, multicentre trial (the EUROPA study). Lancet 2003; 362; 782–788.
13. Wagstaff A.J., Davies R., McTavish D. Fosinopril. A reappraisal of its pharmacology and therapeutic efficacy in essential hypertension. Drugs, 1996; 51(5): 777–791.
14. Карпов ЮА от имени исследователей программы ФЛАГ. ФЛАГ – программа достижимости целевых уровней артериального давления при лечении больных с артериальной гипертонией фозиноприлом. Кардиология 2002; 1: 52.
15. Чазова И.Е.. Российское многоцентровое исследование ФАГОТ (фармакоэкономическая оценка использования ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента в амбулаторном лечении больных артериальной гипертонией осложненного течения). Con Med 2004;1 (6).
16. Леонова М.В., Белоусов Д.Ю., Штейнберг Л.Л., аналитическая группа исследования ПИФАГОР. Анализ врачебной практики проведения антигипертензивной терапии в России (по данным исследования ПИФАГОР III). Фарматека 2009, № 12, 98–103.
17. Леонова М.В., Белоусов Д.Ю., аналитическая группа исследования ПИФАГОР. Первое Российское фармакоэпидемиологическое исследование артериальной гипертонии. Качественная клиническая практика. 2002. № 3. С. 47–53.