Право называться "средством номер 1" в лечении этих больных ИАПФ заслужили благодаря уникальным свойствам воздействовать на все "уровни" ХСН: улучшать клиническую симптоматику и качество жизни, замедлять прогрессирование заболевания и, самое главное, продлевать жизнь пациентов. Другой особенностью, отличающей препараты этого класса от традиционных средств лечения ХСН (гликозидов, диуретиков), является широкий круг показаний к применению, включающий не только ХСН, но и артериальную гипертонию, инфаркт миокарда и даже диабетическую нефропатию1.
Немаловажно и то, что ИАПФ являются одними из самых безопасных средств терапии больных с недостаточностью кровообращения: абсолютные противопоказания к применению ограничиваются гемодинамически значимыми клапанными стенозами, стенозом обеих почечных артерий и редкими случаями тяжелой идиосинкразии к препарату.
Таблица 1. Основные фармакологические отличия ИАПФ
Препарат |
Активный метаболит |
SH -группа |
Экскреция печень/почки |
Длительность гемодинамических эффектов,ч |
Каптоприл |
- |
+ |
+/+++ |
6-12 |
Эналаприл |
+ |
- |
+/+++ |
12-24 |
Лизиноприл |
- |
- |
- /+++ |
до 24 |
Периндоприл |
+ |
- |
+/+++ |
12-24 |
Рамиприл |
+ |
- |
+/+++ |
12-24 |
Зофеноприл |
+ |
+ |
+/+++ |
12-24 |
Фозиноприл |
+ |
- |
+++/+++ |
12-24 |
Фармакокинетика и фармакодинамика ИАПФ. В настоящее время известно более трех десятков ИАПФ (и ежегодно их число увеличивается), которые объединены в 3 группы:
1) содержащие SH-группу (каптоприл, алациприл, зофеноприл); 2) карбоксиалкилдипептиды (эналаприл, лизиноприл, рамиприл, периндоприл, трандалоприл и др.); 3) содержащие фосфинильную группу (фозиноприл). Каждой из групп присущи свои особенности, связанные с отличиями фармакокинетики и фармакодинамики препаратов (табл. 1), что проявляется различиями в длительности и силе воздействия, выраженности побочных явлений, списке показаний и противопоказаний.
Таблица 2. Метаанализ 32 исследований ИАПФ у больных ХСН [2], р<0,001
Число больных | Тяжесть ХСН | Длительность | Смертность, % | Снижение риска смерти, % |
7105 | II-IV NYHA | > 8 нед | ИАПФ - 15,8 | 23 (от 12 до 39) |
Контроль - 21,9 |
Так, например, "эталонный" препарат каптоприл выделяется почками, что ограничивает его использование при нарушении их функции, требует как минимум 2-кратного применения (в тяжелых случаях - 3-4-разового), однако наличие SH-группы в молекуле обеспечивает дополнительное кардиопротективное, нефропротективное и оксидативное действие. Действие карбоксиалкилдипептидов осуществляется с участием активных метаболитов (кроме лизиноприла), что обеспечивает их более длительные эффекты (в том числе и побочные), но требует только 1-2-кратного приема в сутки. Необходимо отметить, что все исследования, в которых было зафиксировано положительное влияние на прогноз так называемых длительных ИАПФ, были выполнены в режиме 2-кратного назначения препаратов. Выделение препаратов этой группы из организма происходит главным образом с мочой, что также вынуждает к осторожному их применению при заболеваниях почек. Этого недостатка лишен фозиноприл, который при высокой активности блокады РААС имеет два механизма выведения - с мочой и через желудочно-кишечный тракт, причем при нарушении функции почек он преимущественно инактивируется печенью, а при печеночной недостаточности максимально активно выделяется почками.
Таблица 3. Зависимость эффекта ИАПФ от тяжести ХСН
Протокол |
Препарат |
ФК ХСН |
Снижение риска смерти, % |
Снижение риска ХСН, % |
ИКК Москва |
Каптоприл |
III-IV |
39 ** |
- |
CONSENSUS |
Эналаприл |
III-IV |
31 ** |
- |
AIRE |
Рамиприл |
III |
27 ** |
19 * ^ |
SAVE |
Каптоприл |
II-III |
21 ** |
22 ** |
SOLVD treat. |
Эналаприл |
II |
16 ** |
26 ** ^^ |
SOLVD prev. |
Эналаприл |
I |
8 нд |
37 ** |
Примечание: ^ -в работе AIRE представлен комбинированный показатель снижения риска смерти, повторного инфаркта, инсульта или развития тяжелой ХСН; ^^ - в работе SOLVD treat. представлен комбинированный показатель - смерть и/или вынужденная госпитализация из-за прогрессирующей ХСН; нд - недостоверно; * - p < 0,05; ** - p < 0,01. |
Механизм действия. Действие ИАПФ при сердечной недостаточности реализуется через комплекс механизмов.
Главные механизмы действия ИАПФ при ХСН
1. Ослабление нейрогуморальных вазоконстрикторного и антидиуретического звеньев и усиление вазодилатирующего компонента патогенеза ХСН
2. Расширение периферических сосудов, снижение преднагрузки и постнагрузки на сердце
3. Снижение артериального давления и урежение ЧСС
4. Уменьшение дилатации камер сердца, регресс гипертрофии миокарда (замедление процесса ремоделирования сердца)
5. Увеличение сократительной способности миокарда и сердечного выброса, улучшение диастолического наполнения желудочков
6. Диуретическое и нефропротекторное действие, снижение клубочковой гипертензии
7. Предотвращение электролитного дисбаланса и антиаритмический эффект
8. Улучшение функции эндотелия и антиишемический эффект
В настоящее время выявляются все новые и новые положительные свойства ИАПФ, например, коронаролитическое и дезагрегационное действие, блокада пролиферации соединительно-тканной стромы миокарда, гипогликемическое действие и другие. Эти эффекты ИАПФ вызывают не только улучшение симптоматики, уменьшение одышки, увеличение переносимости нагрузок и, в конечном итоге, улучшение функционального класса ХСН, но и служат основной для улучшения течения заболевания, повышения качества жизни и, самое главное, улучшения прогноза больных с сердечной недостаточностью.
ИАПФ у больных с клинически явной (симптоматической) сердечной недостаточностью. К концу 90-х годов в мире было завершено более 30 многоцентровых исследований по оценке влияния ИАПФ на смертность больных с умеренной или тяжелой (II-IV функциональный класс по NYHA) сердечной недостаточностью с общей численностью включенных более 7 тыс человек (табл. 2).
Таблица 4. Рандомизированные исследования ингибиторов АПФ в раннем постинфарктном периоде
Протокол |
№ |
Препарат |
Начало |
Длительность |
Риск смерти % |
Абс.* % |
p |
CCS-1 |
13 634 |
Каптоприл |
<36 ч |
4 нед |
- |
-0,5 |
нд |
GISSI-3 |
19 394 |
Лизиноприл |
<24 ч |
6 нед |
0,88 (0,79-0,99) |
-0,8 |
0,03 |
ISIS-4 |
58 050 |
Каптоприл |
<24 ч |
5 нед |
0,93 (0,87-0,99) |
-0,5 |
0,02 |
SMILE |
1 556 |
Зофеноприл |
<24 ч |
1 год |
0,71 (0,49-0,94) |
-4 |
0,01 |
SAVE |
2 231 |
Каптоприл |
3-16 дней |
3-5 лет |
081 (0,68-0,97) |
-5 |
0,02 |
AIRE |
2 006 |
Рамиприл |
3-10 дней |
15 мес |
0,73 (0,6-0,89) |
-6 |
0,002 |
TRACE |
1 749 |
Трандолаприл |
3-7 дней |
24-50 мес |
0,78 (0,67-0,91) |
-7,6 |
0,001 |
* Абсолютное снижение смертности |
Результаты этих исследований, проводившихся практически со всеми основными препаратами, однозначно свидетельствуют о положительном влиянии всех без исключения ИАПФ на прогноз больных ХСН: абсолютная смертность при их применении снижалась в среднем на 6,1%, а снижение относительного риска смерти составляло 12-39% (в среднем 23%).
Сопоставление результатов различных исследований позволило выявить важную закономерность: эффективность ИАПФ определяется скорее не тем, какой именно применяется препарат, а тяжестью состояния больного, и тем больше выражена, чем тяжелее декомпенсация (табл. 3).
Эта закономерность вытекает из нейрогуморальной природы сердечной недостаточности : при терминальных стадиях заболевания активность вазоконстрикторных нейрогормонов (ангиотензина II, вазопрессина, норадреналина) наиболее высока, что и предопределяет высокую прогностическую эффективность их блокаторов - ИАПФ у тяжелых больных.
Таблица 5. Влияние ИАПФ на внезапную смерть больных с ХСН
Протокол |
Частота внезапной смерти |
p |
|||
ИАПФ |
без ИАПФ |
||||
препарат |
% |
препарат |
% |
||
CONSENSUS |
Эналаприл |
11,0 |
Плацебо |
11,0 |
нд |
SOLVD леч |
Эналаприл |
8,2 |
Плацебо |
8,8 |
нд |
SOLVD проф |
Эналаприл |
4,6 |
Плацебо |
5,0 |
нд |
MHFT |
Каптоприл |
12,9 |
Плацебо |
11,8 |
нд |
SAVE |
Каптоприл |
5,6 |
Плацебо |
6,7 |
нд |
SMILE |
Зофеноприл |
0,5 |
Плацебо |
1,4 |
нд |
TRACE |
Трандалаприл |
12,0 |
Плацебо |
15,2 |
0,025 |
Hy-C |
Каптоприл |
7,0 |
Гидралазин |
28,0 |
0,05 |
V-HeFT II |
Эналаприл |
37,0 |
ИСДН +гидралазин |
46,0 |
0,015 |
Всего |
11,0 |
14,9 |
ИАПФ у больных с повреждением миокарда и асимптоматической сердечной недостаточностью. Если эффективность ИАПФ у больных с клинически явной ХСН хорошо доказана и не вызывает сомнений, то вопрос целесообразности применения этих препаратов у больных с поврежденной сердечной мышцей (например, перенесших инфаркт миокарда со снижением сократимости), но еще не имеющих клинических симптомов ХСН, однозначно не решен. В профилактической части исследования SOLVD у больных с фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ) менее 35%, не сопровождающейся явлениями декомпенсации, применение эналаприла достоверно не влияло на прогноз: снижение риска смерти составило всего 8% и было недостоверным. Тем не менее эналаприл замедлял прогрессирование ХСН у этих больных и снижал риск вынужденных госпитализаций из-за ХСН на 37% (см. табл. 3).
Такой эффект связан с тем, что, блокируя гиперактивность плазменных и, главным образом, тканевых компонентов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, возникающую при малейшем повреждении сердечной мышцы, ИАПФ препятствуют появлению и прогрессированию структурных, а впоследствии и геометрических, и функциональных изменений сердечной мышцы (предупреждение и замедление ремоделирования ЛЖ).
Таким образом, хотя и нет статистически убедительных доказательств, что применение ИАПФ у асимптоматических больных снижает их смертность, очевидно, что эти препараты по крайней мере замедляют прогрессирование ХСН и увеличивают срок до появления первых симптомов декомпенсации.
Таблица 6. Результаты терапии с ИАПФ и без ИАПФ (в %) у больных с ХСН с сохраненной и сниженной функцией ЛЖ [3]
Сохраненная функция ЛЖ |
Сниженная функция ЛЖ |
|||||
ИАПФ |
без ИАПФ |
p |
ИАПФ |
без ИАПФ |
p |
|
Общая смертность |
12 |
19 |
0,08 |
18 |
29 |
0,04 |
Смертность от ХСН |
6 |
7 |
0,68 |
9 |
11 |
0,46 |
Госпитализация из-за ХСН |
23 |
22 |
0,98 |
23 |
34 |
0,03 |
Дни до госпитализации |
74-62 |
47-54 |
0,03 |
64-69 |
45-50 |
0,04 |
ИАПФ у больных с инфарктом миокарда. Хорошо известно, что патологический процесс ремоделирования сердца стартует практически сразу после воздействия повреждающего агента, чаще всего - острой ишемии миокарда. Поэтому наиболее эффективное замедление (предупреждение) развития ХСН должно наблюдаться при условии раннего (с доклинических стадий) применения ИАПФ. Подтверждение этой теоретической концепции было получено в результате обследования более чем 100 тыс больных практически во всех работах с использованием ИАПФ в раннем постинфарктном периоде (табл. 4). Пионером этого направления явилось мегаисследование SAVE (1992) с каптоприлом, в которое был включен 2231 больной, перенесший острый инфаркт и с дисфункцией ЛЖ (ФВЛЖ < 40%), не сопровождающейся клинически выраженной сердечной недостаточностью. Результаты этого исследования впервые доказали, что добавление ИАПФ к традиционной терапии инфаркта не только достоверно снижало риск смерти (на 19%), но также существенно уменьшало риск развития сердечной недостаточности (на 37%) или необходимость госпитализации по поводу ХСН (на 22%).
Серьезным доводом в пользу раннего (24-36 ч) применения ИАПФ явились результаты трех неселективных исследований (GISSI-3 с лизиноприлом, ISIS-4 и CCS-1 с каптоприлом) с общим числом включенных в исследование более 91 тыс. больных с острым инфарктом миокарда. Очевидное положительное действие, выявленное в этих работах, послужило основанием для официальной рекомендации к применению каптоприла (а затем и других ИАПФ) при инфаркте миокарда, данной Американской ассоциацией кардиологов (ACC/AHA) в 1995 г.
Таким образом, один из основных механизмов благоприятного действия ИАПФ при повреждении сердца является предупреждение и замедление процесса ремоделирования желудочков и связанное с этим улучшение клинического состояния больных и их прогноза.
Другой возможный механизм снижения смертности больных с ХСН при применении ИАПФ - воздействие на нарушения ритма и снижение риска внезапной смерти.
Влияние ИАПФ на нарушения ритма и внезапную смерть. Такие качества ИАПФ, как блокада катехоламинов, уменьшение гемодинамической перегрузки миокарда и снижение миокардиального стресса могут прямо или косвенно улучшать ситуацию с нарушениями ритма и аритмической смертью. Однако, несмотря на всю привлекательность такой теоретической концепции, однозначного подтверждения антиаритмических свойств ИАПФ в ходе различных многоцентровых рандомизированных исследований получено не было (табл. 5).
Анализ результатов основных исследований показывает, что в 6 из 9 протоколов ИАПФ не имели достоверного превосходства над плацебо по влиянию на внезапную (аритмическую) смерть, т.е. не оказывали самостоятельного противоаритмического действия. В остальных трех исследованиях преимущество ИАПФ было достоверным, однако в двух из них ИАПФ сравнивались с гидралазином - мощным артериальным вазодилататором, который сам может оказывать проаритмическое действие.
Таким образом, можно считать, что ИАПФ не могут выполнять функцию антиаритмического препарата и не могут быть средством профилактики внезапной смерти больных с ХСН.
Тем не менее, суммарный результат всех протоколов обнадеживает: частота внезапной смерти в группе ИАПФ составляла в среднем 11,0% против 14,9% в группе сравнения. Общий положительный итог может быть связан с благоприятным воздействием ИАПФ на обмен электролитов и снижением уровня симпатического влияния. Кроме того, уменьшение риска внезапной смерти возможно благодаря "стабилизирующему" влиянию ИАПФ на кардиомиоциты, что создаёт предпосылки для "естественного" снижения повышенной эктопической активности миокарда у больных с поврежденной сердечной мышцей.
ИАПФ у больных с ХСН и сохраненной систолической функцией. Исследования последних лет показали, что у 1/3 больных симптомы сердечной недостаточности наблюдаются при сохраненной или незначительно сниженной систолической функции левого желудочка. Терапия в таких случаях, как правило, затруднена и ограничивается диуретиками, вазодилататорами или, в лучшем случае, антагонистами Са2+ (при выраженных нарушениях диастолического расслабления). Несмотря на актуальность проблемы лечения этих больных, вопрос целесообразности применения у них ИАПФ практически не исследован, что связано с отсутствием специально спланированных многоцентровых рандомизированных исследований в этом направлении.
Наиболее близкие к этой теме данные представлены группой E.Philbin и T.Rocco по предварительным итогам продолжающегося исследования MISCHF, в котором оценивается качество помощи больным с ХСН (табл. 6).
Как и следовало ожидать, применение ИАПФ у больных с ХСН и сниженной функцией ЛЖ достоверно эффективнее, чем у больных с сохраненной систолической функцией, особенно в плане снижения общей смертности и частоты вынужденных госпитализаций из-за ХСН. Однако и при сохраненной систолической функции ЛЖ применение ИАПФ вполне уместно, поскольку позволяет продлить время до развития декомпенсации и вынужденной госпитализации (с 47 до 74 дней, p=0,03).
Таким образом, благодаря защитному влиянию и улучшению диастолического расслабления миокарда ИАПФ препятствуют прогрессированию сердечной недостаточности и могут стать одним из основных средств терапии больных с ХСН и сохраненной систолической функцией.
Заключение. За период с 1991 г. по настоящее время ИАПФ не только не утратили своих позиций "краеугольного камня терапии сердечной недостаточности", но и показали новые возможности в лечении больных с дисфункцией сердечной мышцы. Анализ основных контролируемых исследований с ИАПФ позволяет считать, что назначение этих препаратов целесообразно при всех стадиях ХСН и оправдано даже при левожелудочковой дисфункции, еще не сопровождающейся симптомами недостаточности кровообращения. Это особо актуально для больных с инфарктом миокарда, у которых ишемическое повреждение сердечной мышцы может не сразу осложниться сердечной недостаточностью. Улучшение выживаемости больных с ХСН ишемической и любой другой этиологии при применении ИАПФ обеспечивается уменьшением смертности, вызванной прогрессированием ХСН, и созданием предпосылок для улучшения ситуации с внезапной (аритмической) смертью. Новая область применения ИАПФ может быть найдена у пациентов с сердечной недостаточностью и сохраненной систолической функцией, у которых эти препараты препятствуют прогрессированию заболевания и продлевают период до возникновения декомпенсации.
Эра ИАПФ в лечении сердечной недостаточности продолжается.
1 Это показание зарегистрировано FDA только для каптоприла.
Литература:
1. Braunwald Е. ACE Inhibitors - A cornerstone of the treatment of heart failure. N Engl J Med 1991;25:351-3.
2. "ATLAS" of heart failure trials. A chronological review of ACE inhibitors in heart failure. ZENECA Pharmaceuticals 2323/March 1997.
3. Philbin Е, Rocco Т. Use of angiotensin-converting enzyme inhibitors in heart failure with preserved left ventricular systolic function. Am Heart J 1997;134:188-95.