АT II оказывает многообразные эффекты, так или иначе связанные с сердечно–сосудистой системой: вызывает вазоконстрикцию (в том числе и коронарных артерий), стимулирует выброс норадреналина, альдостерона, вазопрессина и эндотелина–1, стимулирует адгезию и агрегацию тромбоцитов, активацию молекул адгезии, цитокинов, хемокинов, вызывает инактивацию оксида азота, увеличивает синтез белков внеклеточного матрикса и металлопротеиназ, вызывает гипертрофию кардиомиоцитов [2].
Начало изучению ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) было положено в 1960–х годах, когда установили наличие пептидов в яде бразильской змеи Bothrops jararaka, укус которой приводил к резкому падению АД [3]. Эти пептиды потенцировали гипотензивный эффект брадикинина, подавляя фермент, отвечающий за его разрушение (кининазу 2). Данное вещество было названо «брадикининпотенцирующий фактор». Позднее Yang и соавт. показали, что это вещество идентично АПФ [4]. В результате данных исследований был создан первый ингибитор АПФ – тепротид. В 1977 году был синтезирован первый пероральный ингибитор АПФ – каптоприл [5].
При возникновении инфаркта миокарда происходит значительная нейрогуморальная активация, в том числе повышается уровень АT II (по некоторым данным, более чем в 8 раз) [6]. Развивается ремоделирование левого желудочка, выражающееся в изменении конфигурации полости и нарушении сократительной функции сердца. Ряд последовательных механизмов, приводящих к возникновению ремоделирования, представлен на рисунке 1.
В 1985 г. впервые было показано, что ингибитор АПФ каптоприл уменьшает степень выраженности ремоделирования левого желудочка [7]. Эти данные послужили основой для применения ингибиторов АПФ в дальнейшем при инфаркте миокарда с целью профилактики ремоделирования сердца.
Первое крупное рандомизированное плацебо–контролируемое исследование, посвященное влиянию ингибитора АПФ каптоприла на ремоделирование левого желудочка при инфаркте миокарда, было закончено в 1992 г. (исследование SAVE – Survival And Ventricular Enlargement) [8]. В эхокардиографическом подисследовании, включившем 420 человек, была проведена оценка функции левого желудочка через 1 год после лечения каптоприлом или плацебо. Площади конечного систолического и конечного диастолического объемов левого желудочка в группе каптоприла оказались на 3 см2 меньше, чем в группе плацебо. Таким образом, впервые ингибитор АПФ каптоприл доказал способность сохранять функцию левого желудочка после перенесенного инфаркта миокарда, что было подтверждено с помощью эхокардиографического метода.
Имеется мета–анализ влияния ингибиторов АПФ на ремоделирование левого желудочка в острой стадии инфаркта миокарда [9]. Были проанализированы 3 исследования, объединившие 845 человек из исследований CATS, CAPTIN, FAMIS, в которых применялись ингибиторы АПФ каптоприл (в первых двух) и фозиноприл (в последнем). Проведенный анализ не продемонстрировал суммарного достоверного влияния этих ингибиторов АПФ на конечные систолический и диастолический объемы левого желудочка.
Ряд исследований по применению ингибиторов АПФ при инфаркте миокарда суммирован в таблице 1.
Как следует из данной таблицы, в большинстве исследований ингибиторы АПФ продемонстрировали способность уменьшать смертность после инфаркта миокарда.
Таким образом, в острой стадии инфаркта миокарда и непосредственно после нее был изучен ряд ингибиторов АПФ: каптоприл, рамиприл, фозиноприл, лизиноприл, трандолаприл, эналаприл. Однако наиболее изученным при инфаркте миокарда как в отношении продолжительности исследования, так и в отношении количества включенных пациентов, оказался ингибитор АПФ зофеноприл. Подробное изучение зофеноприла при инфаркте миокарда вылилось в огромный и беспрецедентный по своим масштабам среди ингибиторов АПФ при данной патологии проект SMILE (The Survival of Myocardial Infarction Long–term Evaluation – длительная оценка выживаемости больных с инфарктом миокарда).
Первое исследование по зофеноприлу при инфаркте миокарда было опубликовано в 1991 г. В этом исследовании больным с инфарктом миокарда любой локализации назначался зофеноприл в первые сутки заболевания. Применение данного ингибитора АПФ привело к достоверному снижению первичной конечной точки, включавшей случаи смертельных исходов, несмертельных сердечно–сосудистых событий и частоту серьезных побочных эффектов на 40% [10].
В 1995 г. были представлены результаты по исследованию зофеноприла у больных с инфарктом миокарда передней стенки без применения фибринолитической терапии. Анализ, проведенный через 6 недель после применения ингибитора АПФ у этих больных, показал, что назначение зофеноприла привело к достоверному снижению относительного риска первичной конечной точки (смерти и тяжелой сердечной недостаточности) на 34%. Обследование этих же больных через 1 год лечения зофеноприлом показало достоверное снижение относительного риска смертности на 29% в сравнении с плацебо [11]. Эти данные имеют большой интерес в первую очередь для российских врачей и пациентов, поскольку своевременное применение фибринолитической терапии при инфаркте миокарда, а тем более экстренное чрескожное коронарное вмешательство, у нас остается неудовлетворительно низким. Для практических врачей можно сделать следующий вывод из данного исследования: если больному с инфарктом миокарда любой локализации и глубины не была проведена своевременная реканализация инфаркт–связанной артерии (механическая или фармакологическая), то с целью уменьшения риска развития сердечной недостаточности в первые месяцы после инфаркта миокарда и снижения смертности в последующий год необходимо применение ингибиторов АПФ, в частности зофеноприла.
Несмотря на класс–специфические эффекты ингибиторов АПФ, всегда возникает вопрос: какому из ингибиторов АПФ отдать предпочтение?
В таблице 2 приведены данные по сравнительной оценке применения трех ингибиторов АПФ в острой стадии инфаркта миокарда: каптоприла, лизиноприла и зофеноприла.
При применении зофеноприла в сравнении с каптоприлом и лизиноприлом в острой стадии инфаркта миокарда наблюдается менее выраженный побочный эффект в виде артериальной гипотензии, имеется более выраженное его влияние на снижение абсолютного риска смертности (хотя этот показатель на зофеноприле анализировался через 1 год), а также более выраженное влияние зофеноприла на снижение относительного риска смертности.
Важный вопрос применения ингибиторов АПФ при инфаркте миокарда – побочный эффект в виде артериальной гипотензии. Сравнение исследований ISIS–4, GISSI–3, SMILE продемонстрировало, что при приеме зофеноприла в сравнении с каптоприлом и лизиноприлом гипотензивный эффект развивался реже на 23%.
В 2003 г. было организовано исследование SMILE–2, в котором была проведена оценка сравнительной безопасности и переносимости двух ингибиторов АПФ – зофеноприла и лизиноприла – у больных с инфарктом миокарда через 12 часов после проведения фибринолитической терапии [12]. Длительность сравнительного лечения обоими ингибиторами АПФ составила 42 дня. Через 6 недель лечения частота артериальной гипотензии была достоверно ниже в группе лечения зофеноприлом. В целом, по результатам данного исследования авторы заключили, что применение ингибиторов АПФ при инфаркте миокарда безопасно и ассоциируется с относительно низкой частотой развития выраженной артериальной гипотензии.
Если в отношении применения ингибиторов АПФ при инфаркте миокарда у больных с нарушенной функцией левого желудочка накопились многочисленные убедительные данные, то на вопрос о применении ингибиторов АПФ у больных с инфарктом миокарда с сохраненной функцией левого желудочка ответа пока не было.
В этом отношении представляет интерес одна из новых работ по применению зофеноприла при инфаркте миокарда – исследование SMILE–ISCHEMIA [13].
В этом исследовании 349 больных с инфарктом миокарда с сохранной функцией сердца (фракция выброса левого желудочка более 40%) были разделены на 2 группы: 177 больных принимали зофеноприл в дозе от 30 до 60 мг в сутки, другая группа больных (172 человека) принимала плацебо. Исследование было двойным слепым, рандомизированным, многоцентровым. Первичная конечная точка была комбинированной, включавшей изменения сегмента ST–T при мониторировании ЭКГ, изменения ЭКГ или симптомы стенокардии при проведении стандартной пробы с физической нагрузкой, возникновение рецидива инфаркта миокарда и необходимость проведения реваскуляризационных процедур. Первичная конечная точка была достигнута у 20,3% больных в группе зофеноприла и у 35,9% больных в группе плацебо (p=0,001) при отсутствии достоверных различий в уровнях АД, фракции выброса левого желудочка и сопутствующего лечения. В группе зофеноприла и плацебо достоверными были различия в показателях депрессии сегмента ST–T при суточном мониторировании ЭКГ (10,7% и 22,7% соответственно; р=0,027), показателях депрессии сегмента ST–T при проведении пробы с физической нагрузкой (14,2% и 26,7% соответственно; р=0,024), количестве болевых эпизодов (4,7 и 14,3%; р=0,017), депрессии сегмента ST (14,2 и 26,7%; р=0,024) и желудочковых аритмий (3,8 и 10,5%; р=0,048). Вторичная конечная точка – суммарный риск больших сердечно–сосудистых событий – был ниже на 65% в группе лечения зофеноприлом (развитие и прогрессирование хронической сердечной недостаточности, инфаркт миокарда). Авторы заключили, что результаты исследования SMILE–ISCHEMIA подтверждают кардиопротективную роль зофеноприла у больных после инфаркта миокарда с сохраненной функцией левого желудочка.
Заключение
Имеющиеся факты на основе рандомизированных клинических исследований убедительно показывают, что применение ингибиторов АПФ при инфаркте миокарда достоверно снижает смертность больных, особенно при наличии дисфункции левого желудочка.
Новый ингибитор АПФ зофеноприл («Зокардис», Берлин–Хеми/Менарини) представляет значительный интерес в связи с тем, что он оказывает свое положительное действие при инфаркте миокарда любой локализации, вне зависимости от проведения тромболитической терапии, а также у больных с сохраненной функцией левого желудочка после перенесенного инфаркта миокарда.

Литература
1. Opie L. Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors. Authors’ Publishing House. 3rd Ed. 1999.
2. Lopez–Sendon J., Swedberg K., McMurray J. et al.. Expert consensus document on angiotensin converting enzyme inhibitors in cardiovascular disease. The Task Force on ACE–inhibitors of the European Society of Cardiology. Eur Heart J. 2004; 25:1454–1470.
3. Ferreira S.H. A bradikinin–potentiating factor (BPF) present in the venom of Bothrops jararaca. Br J Pharmacol Chemother 1965; 24: 163–169.
4. Yang H.Y., Erdos E.G., Levin E A dipeptidyl carboxypeptidase that converts angiotensin–1 and inactivates bradykinin. Biochim Biophis Acta 1970; 214: 374–376.
5. Cushman D.W., Ondetti M.A. Personal and historical perspectives: History of the design of captopril and related inhibitors of angiotensin converting enzyme. Hyperetension 1991; 17: 589–592.
6. Dargie H.J., McAlpine M., Morton J.J. Neuroendocrine activation in acute myocardial infarction. J Cardiovasc Pharmacol 1987, 9 (Suppl 2): S21–24.
7. Pfeffer J.M., Pfeffer M., Braunwald E. Influence of chronic captopril therapy on the infarcted left ventricle of the rat Circ Res 1985 57: 84–95.
8. Pfeffer MA, Braunwald EA, Moy? LA, et al.. Effect of captopril on mortality and morbidity in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction: results of the Survival And Ventricular Enlargement trial. N Engl J Med. 1992;327:669–677.
9. De Kam P.J., Voors A.A. et al. Effect of very early angiotensin–converting enzyme inhibition on left ventricular dilatation after myocardial infarction in patients receiving thrombolysis. J Am Coll Cardiol 2000; 36: 2047–2053.
10. Ambrosioni E., Borghi C., Magnani B. Early treatment of acute myocardial infarction with angiotensin–converting enzyme inhibition: safety considerations. SMILE pilot study working party. Am J Cardiol. 1991 Nov 18;68(14):101D–110D.
11. Ambrosioni E., Borghi C., Magnani B. The effect of the angiotensin–converting–enzyme inhibitor zofenopril on mortality and morbidity after anterior myocardial infarction. The Survival of Myocardial Infarction Long–term Evaluation (SMILE) Study Investigators. N Engl J Med. 1995;332:80–85.
12. Borghi C., Ambrosioni E. Survival of Myocardial Infarction Long–term Evaluation–2 Working Party. Double–blind comparison between zofenopril and lisinopril in patients with acute myocardial infarction: results of the Survival of Myocardial Infarction Long–term Evaluation–2 (SMILE–2) study. Am Heart J. 2003;145:80–87.
13. Borghi C., Ambrosioni E. Effects of zofenopril on myocardial ischemia in post–myocardial infarction patients with preserved left ventricular function: The Survival of Myocardial Infarction Long–term Evaluation (SMILE)–ISCHEMIA study. Am Heart J 2007 153, Issue 3, Pages 445.e7–445.e14.