Показана потенциальная способность препаратов замедлять прогрессирование атеросклероза. Ингибиторы АПФ позволяют улучшать функциональное состояние эндотелия, что может положительно сказаться на течении ИБС не только при сопутствующей артериальной гипертонии и сердечной недостаточности.
Имеются данные, что положительный вклад ингибиторов АПФ может распространяться и на группы больных ИБС без дисфункции левого желудочка, с высоким риском развития «коронарных событий». Кроме того, в ряде исследований показано достоверное снижение заболеваемости ИБС и смертности у больных сахарным диабетом на фоне лечения ингибиторами АПФ. Предполагается, что влияние ингибиторов АПФ на «коронарные события» может быть связано с их ангиопротективным и антипролиферативным эффектом, включающим регрессию и предотвращение атеросклероза [1,2,3].
Ингибиторы АПФ показаны при лечении больных ИБС в сочетании с артериальной гипертонией, сахарным диабетом, перенесших ИМ или имеющих признаки сердечной недостаточности различной этиологии, оказывая противодействие процессу ремоделирования левого желудочка. На фоне приема ингибиторов АПФ снижается частота инсультов. В связи с этим следует стремиться применять данный класс препаратов у больных ИБС со стабильной стенокардией напряжения, в том числе при сохраненной функции левого желудочка [4]. Обобщение результатов исследований, где ингибиторы АПФ применялись у больных, перенесших инфаркт миокарда, выявило уменьшение риска смерти в среднем на 7%.
Многие врачи считают, что эффективность препаратов этого класса одинакова. Действительно, все они тормозят распад брадикинина, ингибируют АПФ и снижают артериальное давление (АД) [4,5].
В нескольких клинических испытаниях доказана способность разных ингибиторов АПФ замедлять ремоделирование сердца и увеличение левого желудочка в раннем постинфарктном периоде, уменьшать риск сердечной недостаточности и снижать смертность в отдаленные сроки после инфаркта миокарда (ИМ).
Однако последние клинические и фармакологические данные заставляют более внимательно изучить вопрос длительной профилактической эффективности и переносимости разных ингибиторов АПФ у лиц с невысоким риском сердечно–сосудистых осложнений, в том числе без сопутствующей сердечной недостаточности [6].
Классификация ингибиторов АПФ
Согласно классификации ингибиторы АПФ, в зависимости от того, какая химическая группа в их молекуле связывается с атомом цинка, разделяются на 3 группы: с сульфгидрильной группой, карбоксильной группой и фосфинильной группой (табл. 1).
Всасывание разных ингибиторов АПФ варьирует от 25 до 75%. По фармакокинетическим свойствам выделяют препараты, изначально представляющие собой фармакологически активную форму (каптоприл, лизиноприл, цилазаприл), и препараты, представляющие собой пролекарства (фармакологически неактивные), которые лишь после всасывания в желудочно–кишечном тракте в результате гидролиза превращаются в активные диацидные метаболиты (например, фозиноприл в фозиноприлат и др.). Пролекарства более липофильны и лучше проникают в ткани, где происходит их биотрансформация в активные метаболиты.
Большинство ингибиторов АПФ и их метаболитов выводятся через почки, однако фозиноприл (Фозикард и др.) и некоторые другие препараты имеют два пути элиминации (печеночный и почечный), поэтому они более безопасны при длительном применении у больных с почечной недостаточностью.
Ингибиторы АПФ различают по продолжительности своего действия. Например, каптоприл быстро выводится из организма, что определяет короткую продолжительность его действия (менее 6 ч), тогда как фозиноприл (Фозикард) (активный метаболит фозиноприлат) выводится более медленно (период полувыведения 12 ч). В таблице 1 приводятся фармакологические свойства различных ингибиторов АПФ.
Профилактика сердечно–сосудистых осложнений при ИБС
Антиатеросклеротические свойства ингибиторов АПФ связаны с ингибированием образования ангиотензина II, повышением уровня брадикинина и NO, в результате чего подавляется рост и миграция гладкомышечных клеток сосудистой стенки, снижается воспалительная активность и окислительный стресс, улучшается функция эндотелия.
Насколько ингибиторы АПФ способны благодаря своим антиатеросклеротическим свойствам снижать риск основных сердечно–сосудистых событий у больных без застойной сердечной недостаточности, изучалось в ряде исследований (НОРЕ, EUROPA, PEACE и др). Влиянию ингибиторов АПФ на выживаемость при ИБС было посвящено 4 крупных рандомизированных исследования. В двух из них результаты были положительными, в двух – нулевыми.
В исследовании HOPE (Heart Outcome Prevention Evaluation) c участием 9297 мужчин и женщин доказана профилактическая польза ингибитора АПФ рамиприла у лиц с высоким риском сердечно–сосудистых осложнений. В исследование HOPE включались пациенты старше 55 лет, с факторами сердечно–сосудистого риска. Помимо ИБС (у 80% больных), инсульта, периферического атеросклероза или сахарного диабета (у 38,4%), артериальной гипертонией (АГ) страдали 47% пациентов. Через 1 год после рандомизации в течение 5 лет в группе активного лечения рамиприл в дозе 10 мг/сут. принимали 82,9% пациентов. Гиполипидемические препараты принимали только 29% участников исследования. Рамиприл снизил на 22% комбинированный риск инфаркта миокарда, мозгового инсульта и смерти от сердечно–сосудистых осложнений [8].
Согласно результатам HOPE рамиприл следует назначать больным старше 55 лет с высоким риском сердечно–сосудистых осложнений (особенно при ИБС, мозговом инсульте и периферическом атеросклерозе в анамнезе), а также при сопутствующем сахарном диабете.
В плацебо–контролируемом исследовании QUO VALIS [9] назначение квинаприла в дозе 40 мг/сут. перед операцией реваскуляризации миокарда (аорто–коронарное шунтирование) и последующий его прием в течение года привели к достоверному снижению риска клинических эпизодов ишемии миокарда и мозга (на 77%, р=0,02).
По данным велоэргометрии и 48–часового мониторирования ЭКГ препарат не оказывал существенного влияния на проявления ишемии миокарда. Объективные доказательства антиишемических эффектов не удалось получить в большинстве исследований по ингибиторам АПФ [1].
Целью исследования EUROPA (EUropean trial on Reduction Of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease) было выяснение длительной 4–летней профилактической эффективности ингибитора АПФ периндоприла в дозе 8 мг/сут., назначаемого в дополнение к общепринятым препаратам, у пациентов среднего возраста с ИБС и различными сопутствующими факторами риска. В исследовании участвовало 12218 пациентов, при этом целенаправленно отбирали пациентов с исходно сохранной функцией левого желудочка. Периндоприл достоверно снизил (на 20%) суммарный риск инфаркта, обратимой остановки кровообращения и смерти от сердечно–сосудистых осложнений по сравнению с плацебо [11]. Благоприятный эффект периндоприла не зависел от исходного количества факторов риска, уровня АД, анамнестических указаний на инфаркт и реваскуляризацию миокарда. Например, среди пациентов, перенесших ранее реваскуляризацию миокарда, периндоприл снизил риск сердечно–сосудистых осложнений на 17% (р=0,03). Польза добавления периндоприла к b–адреноблокаторам, статинам и антитромботическим препаратам была убедительно доказана (табл. 2). Таким образом, стабильная ИБС, анамнестические указания на инфаркт и реваскуляризацию миокарда являются показаниями к назначению периндоприла.
В исследовании PEACE (Prevention of Events with Angiotensin–Converting Enzyme) не удалось доказать профилактическую пользу ингибитора АПФ трандолаприла (4 мг/сут.) при стабильной ИБС [12]. Характеристики больных, участвовавших в исследованиях PEACE и EUROPA, были весьма сходными: у всех была стабильная стенокардия, отсутствовали симптомы сердечной недостаточности, всем проводилась современная медикаментозная терапия, части больных ранее проводили реваскуляризацию миокарда. Однако добавление трандолаприла к медикаментозной терапии в исследовании РЕACE не привело к улучшению прогноза.
В исследовании QUIET (QUinapril Ischemic Event Trial) также не удалось доказать пользу добавления ингибитора АПФ квинаприла к стандартной медикаментозной терапии больных ИБС [13]. Особенностями этого исследования были: небольшое количество включенных больных и их клиническая стабильность.
Недавно в еще одном исследовании (IMAGINE) была показана профилактическая неэффективность добавления к лечению квинаприла в госпитальном периоде после операции коронарного шунтирования [14].
Таким образом, результаты лишь двух рандомизированных испытаний служат основанием для профилактического назначения ингибиторов АПФ при стабильной ИБС (табл. 2). При этом каждый препарат рекомендуется отдельной категории больных. Это, как минимум, свидетельствует об отсутствии у данных ингибиторов АПФ «общего эффекта».
Влияние иАПФ на атерогенез зависит от прочности их связывания с АПФ и от способности проникать в атеросклеротическую бляшку. Несмотря на общность механизмов действия, имеются различия препаратов этого класса: по степени сродства к тканевой АПФ, липофильности, длительности гипотензивного эффекта, способности замедлять апоптоз эндотелиоцитов, по влиянию на ремоделирование сердца. Этим и объясняются возможные причины разной эффективности отдельных ингибиторов АПФ.
Ингибиторы АПФ
и прогноз больных ИБС
Данные о профилактической эффективности ингибиторов АПФ при ИБС с нормальной функцией левого желудочка противоречивы. В мета–анализах изучены данные 33959 пациентов из 7 крупных проспективных рандомизированных исследований, в которых ингибиторы АПФ добавлялись к стандартной терапии. Оказалось, что прием ингибиторов АПФ достоверно снижает сердечно–сосудистую смертность – в среднем на 17% (р=0,006), общую смертность – на 13% (р=0,0002), риск нефатального инфаркта миокарда – на 18% (р=0,001), потребность в реваскуляризации миокарда – на 8% (р=0,04).
Однако авторы отмечают, что существенное снижение риска инфаркта миокарда и смертности от ССЗ произошло лишь в двух крупных исследованиях (табл. 3). Это подтверждает неодинаковую профилактическую эффективность разных ингибиторов АПФ у пациентов ИБС с низким риском осложнений и нормальной функцией левого желудочка [15].
Некоторые иАПФ (фозиноприл) оказывают благоприятное влияние на суточный профиль АД, обеспечивая стабильный на протяжении суток уровень гемодинамики, снижение постнагрузки на левый желудочек сердца. Возможно, именно эта особенность антигипертензивного эффекта и определяет способность фозиноприла избирательно устранять эпизоды ночной ишемии миокарда [19].
Фозиноприл (Фозикард) в организме превращается в активный метаболит – фозиноприлат, который ингибирует АПФ, тормозит образование ангиотензина II из ангиотензина I, уменьшает общее периферическое сопротивление сосудов и системное АД. Ингибируя тканевую ренин–ангиотензиновую систему сердца, фозиноприл предупреждает гипертрофию миокарда и дилатацию левого желудочка или способствует их обратному развитию (кардиопротективное действие).
Ингибиторы АПФ
при сердечной недостаточности
При отсутствии противопоказаний ингибиторы АПФ применяются в качестве средств первой линии у больных с низкой систолической функцией левого желудочка (фракция выброса менее 40–45%), сочетающейся или не сочетающейся с клиническими признаками сердечной недостаточности (табл. 4)
К благоприятным эффектам ингибиторов АПФ у этой группы больных относятся: снижение смертности, частоты повторных госпитализаций и прогрессирования сердечной недостаточности.
Дозы ингибиторов АПФ следует не титровать с учетом симптоматического эффекта, а увеличивать целевые дозы, эффективность которых была подтверждена в крупных контролируемых исследованиях у больных сердечной недостаточностью и дисфункцией левого желудочка. Хотя при сердечной недостаточности эффективность свойственна всему классу ингибиторов АПФ, тем не менее, не все они изучались при этом состоянии, а адекватные дозы известны не во всех случаях. В таблице 4 приведены Европейские рекомендации к применению ингибиторов АПФ у больных ИБС c сердечной недостаточностью [4,18]. Указаны класс доказательств (I–IIa) и уровень их обоснованности (A,C). Как видно, класс и уровень доказательств – самые высокие.
Лечение следует начинать с низкой дозы, дозу увеличивать в два раза каждые 2 недели (ускоренное титрование дозы возможно у больных с бессимптомной дисфункцией левого желудочка, начальной сердечной недостаточностью, артериальной гипертонией и у госпитализированных пациентов). Дозу ингибиторов АПФ следует увеличивать до целевой или максимально переносимой. Во время лечения необходимо: мониторировать клиническое состояние, регулярно во время титрования дозы измерять АД, контролировать функцию почек (креатинин и сывороточный уровень калия), рекомендуется сообщить пациенту о нежелательных явлениях (головокружение, симптомы гипотонии, кашель). Дозы ингибиторов АПФ представлены в таблице 5.
Нередко ингибиторы АПФ применяются и как вспомогательное лечение при сердечной недостаточности (на фоне терапии диуретиками). При этом доза фозиноприла должна составлять 10 мг/сут. (под контролем АД).
В исследовании CONSENSUS (Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study) было показано, что ингибиторы АПФ повышают выживаемость больных хронической сердечной недостаточностью любой тяжести (функциональные классы I–IV по NYHA). У пациентов с клиническими признаками сердечной недостаточности снижаются как частота внезапной смерти, так и смертность от прогрессирующей сердечной недостаточности [20]. Так, больных с IV ФК наблюдали в течение в среднем 188 дней. При лечении ингибитором АПФ эналаприлом смертность через 6 месяцев значительно снизилась (26 против 44%).
В исследовании SOLVD [21] больных c II–III ФК по NYHA наблюдали в среднем 3,45 года. Общая смертность составила 39,7% в группе плацебо и 35,2% в основной группе. Снижение смертности составило 45 случаев на 1000 леченных больных, а число больных, которых следовало пролечить в течение 1 года для профилактики одного случая смерти в течение 3,5 лет, равнялось 22.
В крупных исследованиях ингибиторы АПФ снижали частоту госпитализаций (по любым причинам, особенно по поводу прогрессирования сердечной недостаточности). Например, в исследовании SOLVD число больных, которых следовало пролечить для профилактики одной госпитализации по поводу сердечной недостаточности и по любым причинам, за 3,5 года составило 4,5 и 3,0 соответственно.
В исследовании AIRE (Acute Infarction Ramipril Efficacy) изучалась эффективность рамиприла у больных сердечной недостаточностью после недавно перенесенного инфаркта миокарда [22]. Уже вскоре после начала лечения было выявлено значительное снижение смертности.
К преимуществам ингибитора АПФ фозиноприла относится сбалансированный двойной путь выведения из организма – почечная экскреция с мочой и печеночная деградация активных метаболитов с последующим их удалением через желудочно–кишечный тракт (поэтому при почечной и печеночной недостаточности не требуется дополнительная коррекция дозы). Фозиноприлат – активный метаболит препарата обладает высокой липофильностью, позволяющей легко проникать в ткани, что способствует высокой тканевой активности и влиять на уровень вазоконстрикторных субстанций (эндотелина), тканевые ренин–ангиотензиновые системы и достигать хороших органопротективных эффектов [23,24]. В результате появляются дополнительные эффекты фозиноприла, в известной степени отличающие этот препарат от других ингибиторов АПФ. При применении фозиноприла отмечается низкая частота побочных эффектов (в частности, кашля).
При приеме фозиноприла внутрь антигипертензивное действие развивается в течение 1 часа, достигает максимума через 2–6 ч и сохраняется 24 часа.
В программах по АГ, проведенных в нашей стране ФЛАГ, ФАГОТ и ФАСОН, включавших результаты лечения 8720 амбулаторных больных с АГ и хронической сердечной недостаточностью более чем в 30 городах, фозиноприл показал безусловную эффективность, безопасность и экономическую обоснованность [25].
В исследовании FACET [26] у больных сахарным диабетом 2 типа оценивалась профилактическая эффективность ингибитора АПФ фозиноприла в сравнении с антагонистом кальция амлодипином. Было показано, что фозиноприл эффективно предупреждал развитие инфаркта миокарда и инсульта у больных с ГБ с сопутствующим сахарным диабетом 2 типа.
В исследовании FHYLLIS [27], длившемся 2,6 года, была доказана способность фозиноприла (20 мг/сут.) достоверно замедлять развитие атеросклероза сонных артерий и предотвращать увеличение соотношения интима/медиа стенки сонных артерий у пациентов с АГ и гиперхолестеринемией. Это открывает перспективы к применению этого ингибитора АПФ в лечении больных с атеросклерозом и может помочь в предотвращении риска мозгового инсульта у лиц с артериальной гипертонией и поражением сонных артерий.
Обоснованный выбор в пользу одного из наиболее эффективных и самых безопасных препаратов этого класса – фозиноприла позволяет успешно лечить тяжелых пациентов (пожилых, с сахарным диабетом, нарушенной функцией почек) и предотвращать развитие сердечно–сосудистой патологии у лиц с множественными факторами риска.
Заключение
Ингибиторы АПФ (фозиноприл (Фозикард), каптоприл, эналаприл, квинаприл, лизиноприл, периндоприл и др.) влияют на основные патологические процессы – вазоконстрикцию, структурные изменения в сосудистой стенке, ремоделирование левого желудочка, формирование тромба, лежащие в основе коронарной болезни сердца. Протективное влияние ингибиторов АПФ в отношении развития атеросклероза, по–видимому, обусловлено сложным механизмом их действия: снижением уровня ангиотензина II и повышением продукции окиси азота, а также улучшением функции эндотелия сосудов. Одним из механизмов антиишемического действия ингибиторов АПФ является и артериовенозная периферическая вазодилатация, устраняющая гемодинамическую перегрузку сердца (как заполнением, так и сопротивлением) и снижение давления в желудочках. Кроме того, препараты оказывают прямое положительное действие на коронарный кровоток, уменьшая вазопрессорные симпатико–адреналовые эффекты, потенцируя эффекты нитропрепаратов (часто назначаемые больным стенокардией) и устраняя толерантность к ним, а также оказывая непосредственное вазодилатирующее действие на коронарные сосуды.
В рекомендациях AHA/ACC по вторичной профилактике ИБС [28], опубликованных в 2006 г., указывается, что целью применения ингибиторов АПФ является: снижение симптомов сердечной недостаточности, нормализация АД, снижение риска осложнений и улучшение прогноза.
Начинать лечение ингибиторами АПФ необходимо в ранние сроки после инфаркта миокарда (ИМ) при стабильном состоянии пациентов группы высокого риска [8,10]. Продолжать терапию ингибиторами АПФ необходимо постоянно у всех больных со сниженной фракцией выброса (ФВ левого желудочка <40%) или имеющих симптомы сердечной недостаточности. Кроме того, ингибиторы АПФ следует применять постоянно при необходимости контроля АД.
Некоторые ингибиторы АПФ (фозиноприл) оказывают благоприятное влияние на суточный профиль АД, которое обеспечивает стабильный на протяжении суток уровень гемодинамики и постнагрузки на левый желудочек сердца.
В целом убедительно доказано, что ингибиторы АПФ увеличивают выживаемость, предупреждают прогрессирование сердечной недостаточности и улучшают качество жизни, хотя уменьшение функционального класса сердечной недостаточности было продемонстрировано не во всех исследованиях [4,29,30]. В большинстве плацебо–контролируемых исследований терапия ингибиторами АПФ сопровождалась увеличением толерантности к физической нагрузке и уменьшением симптомов сердечной недостаточности, однако этот эффект наблюдался не всегда. Это свидетельствует о том, что благоприятный эффект длительной терапии ингибиторами АПФ при сердечной недостаточности может быть связан с механизмами, которые обеспечивают контроль симптомов и увеличение переносимости физической нагрузки.
Таким образом, очевидно, что ингибиторы АПФ, в частности, фозиноприл, являются высокоэффективными при различных патологических состояниях (остром и перенесенном инфаркте миокарда, сердечной недостаточности, артериальной гипертонии,) а также при стабильной коронарной болезни сердца, обусловленной атеросклерозом. Поэтому требуется более активное его применение в клинической практике.

Литература
1. Преображенский Д.В., Батыралиев Т.А., Пересыпко М.К. и др. Антиатерогенные эффекты ингибиторов ангиотензипревращающего фермента с позиций медицины, основанной на доказательствах. Часть I. Кардиология 2006; № 3: 57–63.
2. Аронов Д.М., Лупанов В.П. Актуальные вопросы лечения стенокардии. Регистр лекарственных средств России. Справочное издание для врачей. Доктор– 2007, выпуск 10, Кардиология, с.5–15.
3. Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечно–сосудистых лекарственных средств, М., «ООО Медицинское информационное агентство», 2005, –1528 с.
4. Заключение экспертов Европейского Общества Кардиологов по применению ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента при сердечно–сосудистых заболеваниях. Рабочая группа по ингибиторам АПФ Европейского общества кардиологов (Lopez–Sendon J. и др.). Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии 2005; № 1: 49–69.
5. Бубнова М.Г. Современные подходы к применению ингибиторов антиотензинпревращаюшего фермента для лечения сердечно–сосудистых заболеваний (основные положения рекомендаций Европейского общества кардиологов). Cоnsilium Medicum 2006; том 8, № 11: 101–108.
6. Lefevre P. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента: одинаковы ли они? Ишемическая болезнь сердца 2006; № 1: 7–10.
7. Wong J., Patel R.A., Kowey P.R. The clinical use of angiotensin–converting enzyme inhibitors. Progress in Cardiovasc Dis 2004; Vol.47, No.2: 116–130.
8. Yusuf S., Sleight P., Pogue J. et al. Effects of an angiotensin–converting–enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high–risk patients. The Неаrt Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) Study Investigators. N Engl J Med 2000; 342; 145–153.
9. Oosterga M., Voors A.A., Pinto Y.M. et al. Effect of quinapril on clinical outcome after coronary artery bypass grafting (The QUO VALIS Study). Am J Cardiol 2001; 87: 542–546.
10. Borghi C., Marino P., Zardini P. et al. Post acute myocardial infarction. The Fosinopril in Acute Myocardial Infarction Study (FAMIS). Am J Hypertension 1997; 10: Suppl: S247–S254.
11. The EUROPA investigators. Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease; randomised, double–blind, placebo–controlled, multicentre trial (the EUROPA study). Lancet 2003; 358: 1033–1041.
12. Braunwald E., Domanski M.J., Fowler S.E. et al. PEACE Trial Investigators. Angiotensin–converting–enzyme inhibition in stable coronary artery disease. N Engl J Med 2004; 351: 2058–2068.
13. Texter M., et al. The QUinapril Ischemic Event Trial (QUIET) design and methods: evaluation of chronic ACE inhibitor therapy after coronary artery intervention. Cardiovasc Drugs Ther 1993; 7: 273–282.
14. van Gilst W.H., Warnica J.W., Baillot R. et al. Angiotensin–converting enzyme inhibition in patients with coronary artery disease and preserved left ventricular function: Ischemia Management with Accupril post–bypass graft via inhibition of angiotensin–converting enzyme (IMAGINE) compared with the other major trials in coronary artery disease. Am Heart J 2006; 151: 1240–1246.
15. Al–Mallah M.M., Tleyjeh I., Abdel–Latif A. et al. Ингибиторы АПФ улучшают прогноз при ИБС. Мета–анализ результатов крупных клинических исследований. Ишемическая болезнь сердца 2006: № 1: 12.
16. Nissen S.E., Tuzcu E.M., Libby P. et al. Effect of antihypertensive agents on cardiovascular events in patients with coronary disease and normal blood pressure: the CAMELOT study: a randomized controlled trial. JAMA 2004; 292: 2217–2225.
17. Teo K.K., Burton J.R., Buller C.E. et al. Long–term effects of cholesterol lowering and angiotensin–converting enzyme inhibition on coronary atherosclerosis. The Simvastatin/enalapril Coronary Atherosclerosis Trial (SCAT). Circulation 2000; 102: 1748–1754.
18. MacMahon B., Sharpe N., Gamble G. et al. Prevention of Atherosclerosis with Ramipril Tryal–2. (PART–2).Randomazed, placebo–controlled trial of the angiotensin–enzyme inhibitor ramipril in patients with coronary or other occlusive arterial disease. JACC 2000; 36: 438–443.
19. Смирнов А.А., Надеева О.И., Уваров А.В, Ужегов К.С. Применение фозиноприла при лечении рефрактерной стенокардии у лиц пожилого возраста. Клин мед 1999; № 10: 35–38.
20. The CONSENSUS Trial Study Group: Effects on enalapril on mortality in sever congestive heart failure. Results of the Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study (CONSENSUS). N Engl J Med 1987; 316: 1429–1435.
21. The SOLVD Investigations. Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fraction and congestive cardiac failure. N Enl J Med 1991; 325: 293–302.
22. The Acute Infarction Ramipril Efficacy (AIRE) Study Investigators: Effect of ramipril on mortality and morbidity of survivors of acute myocardial infarction with clinical evidence of heart failure. Lancet 1993; 342: 821–828.
23. Мареев В.Ю. Применение ингибиторов АПФ в лечении сердечно–сосудистых заболеваний в XXI веке. Почему выгодно предпочесть фозиноприл? В кн. Болезни сердца: Руководство для врачей (под ред. Р.Г. Оганова, И.Г. Фоминой), М..; Литтерра, 2006, с. 232 – 237.
24. Хозяинова Н.Ю, Царева В.М., Сухарукова О.В и др. Фозиноприл ? препарат выбора для профилактики и лечения хронической сердечной недостаточности. Кардиоваск. терапия и профилактика 2006; 5(4): 94–98.
25. Карпов Ю.А., Мареев В.Ю, Чазова И.Е. Российские программы оценки эффективности лечения фозиноприлом больных с артериальной гипертонией и сердечной недостаточностью. Проект ТРИ Ф (ФЛАГ, ФАСОН, ФАГОТ). Сердечная недостаточность 2003; том 4, № 5: 261–265.
26. Tatti P., Pahor M., Byington R. et al. Outcomes results of the Fosinopril versus Amlodipine Cardiovascular Events randomized Trial (FACET) in patients with hypertension and NIDDIM. Diabetes Care 1988; 21: 4: 597– 605.
27. Zanchetti A., Crepaldi G., Bond M.G. et al. Different effects of antihypertensive regimens based on fosinopril or hydrochlorothiazide with or without lipid lowering by pravsastatin on progression of asymptomatic carotid atherosclerosis: principal results of PHYLLIS – a randomized double blind trial. Stroke 2004; 35 (12): 2807– 2812.
28. Smith S.C.Jr., Allen J., Blair S.N. et al. AHA/ACC Guidelines for Secondary Prevention for Patients with Coronary and Other Atherosclerotic Vascular Disease: 2006 Update: Endorsed by the National Heart, Lung, and Blood Institute. Circulation 2006; 113: 2363–2372.
29. Карпов Ю.А. Ингибиторы АПФ у больных стабильной ИБС без сердечной недостаточности: эффекты класса и эффективность его представителей. Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии 2005; № 1: 43–48.
30. Guidelines on the management of stable angina pectoris – executive summary. The Task Force on the Management of stable angina pectoris of the European Society of Cardiology (Fox K,. et al.). Eur Heart J 2006; 27: 1341–1381.