– Уважаемый Григорий Павлович, для какого контингента больных с артериальной гипертензией наиболее важен нефропротективный эффект препаратов?
– Если мы говорим о нефропротективном эффекте, то из всей огромной группы больных, страдающих повышением артериального давления, он наиболее важен у людей с высоким риском. В клинический портрет больного с артериальной гипертонией (АГ) группы высокого риска входят характеристики, отражающие работу почки: измененный уровень креатинина (у мужчин выше 1,5 мг/дл, у женщин – выше 1,4 мг/дл), измененная скорость клубочковой фильтрации (ниже 60 мл/мин) и микроальбуминурия (МАУ).
Все эти три фрагмента явно говорят об измененной функции почки. Если бы мы отобрали больных, которые приходят к нам на прием, хотя бы по одному из этих показателей, мы бы увидели, что у значительного числа пациентов, имеющих АГ и высокий риск, в патологический процесс вовлечена почка. Надо четко понимать, что чем выше артериальное давление (АД), тем больше изменяется функция почки, тем быстрее нарастает МАУ. В этой связи возникают два вопроса: с какой скоростью снижать АД, до каких уровней понижать его, чтобы достичь максимального нефпротективного эффекта, и второй очень важный вопрос – какова плавность снижения АД, потому что его перепады, особенно в ранние утренние часы (что естественно для изменения кривой АД у любого человек) может негативно сказаться на функции почки.

– Какие антагонисты кальциевых каналов (АКК) чаще всего применяются сегодня с нефропротективной целью?
– Из всех АКК, по сути, применяется 3 препарата, которые так или иначе изучали, говоря о нефропротективном действии. Это амлодипин, верапамил и фелодипин. Это препараты, обладающие достаточно большим периодом полувыведения, тем более, когда мы говорим о видоизмененных формах верапамила – это control release, slow release. Мы должны четко понимать, что это очень важный аспект, потому что все эти АКК приведут к тому, что в течение 24 часов они будут снижать вероятность перепада АД, резкое его повышение или снижение, они будут контролировать «монотонность» АД, особенно в ранние утренние часы, что существенно видоизменит гидродинамическую нагрузку на саму почку, которая характерна для любого человека в ранние утренние часы. Поэтому это очень важный вопрос, так как практических различий между этими препаратами в их нефропротектином эффекте на этом этапе нет. Давайте рассмотрим второй вопрос – это нефропротекция за счет поддержания ламинарного тока плазмы через почку. У любого больного АГ изменен тонус не только выносящей, но и тонус приносящей артерии, и открытие приносящей артерии будет гарантировать плавный плазмоток через почку. Это крайне важно, поскольку первичная моча, естественно, фильтруется из плазмы. Что мы знаем про это? Во многом плазмоток связан с числом сердечных сокращений (ЧСС). Можно было бы предположить, что верапамил будет более эффективным, поскольку он снижает ЧСС, и отсутствие тахикардии будет нормализовывать движение плазмы. С другой стороны, фелодипин – это препарат, который обладает самым высоким сродством сосудистой стенки, и это долгое, плавное открытие приносящей артерии будет гарантировать плавный плазмоток через почку. Здесь АКК оказались весьма и весьма эффективными и в коррекции АД, и в нефпропротеции.

– Возможно ли комбинировать АКК с другими классами антигипертензивных препаратов для усиления нефропротективного эффекта?
– Самый большой прорыв произошел тогда, когда АК, которые обладают высоким сродством к сосудистой стенке, были соединены с ингибиторами АПФ. Хорошо известен комбинированный препарат АКК и иАПФ. В равной мере был исследован некомбинированный препарат, но известна комбинация, которая может быть применена в повседневной клинической практике: это соединение рамиприла и фелодипина или совместное назначение больным АГ, имеющим изначально измененный уровень креатинина. Это очень важный вопрос, потому, что нам надо было доказать, что при этом мы сможем защитить почку от дальнейшего прогрессирования патологии. NEPHROS – достаточно большое исследование с участием больных высокого риска с неконтролируемой артериальной гипертонией, имеющих по несколько факторов риска. Но у них обязательно был повышенный уровень креатинина – больше 1,5 мг/дл. Этим больным назначался фелодипин и рамиприл, и их комбинация привела к тому, что мы не увидели дальнейшего роста креатинина. При этом такие показатели, очень важные для нас, как количество теряемого альбумина и стабильность функционирования почки, были гарантированы. То есть, иными словами, мы сказали, что суть этого исследования свелась к тому, что АК открывают приносящую артерию, иАПФ во многом влияют на тонус уносящей артерии и их комбинация будет крайне эффективна.
Тонус приносящей артерии – это очень сложный, регулируемый аденозином механизм, который зависит не только от систолического и диастолического АД, но в первую очередь от пульсового давления пациента. На что мы обращаем внимание? На то, что люди, страдающие повышением АД, у которых в патологический процесс включилась почка, как правило, имеют высокую выраженность атеросклеротических изменений в сосудистой стенке. Поэтому мы можем, выбирая те или иные препараты, задуматься над тем, что для нас будет крайне важно высокое сродство к сосудистой стенке, большой период полувыведения препарата, то есть что будет гарантировать стабильность концентрации препарата и плавность влияния на сосудистую стенку, отсутствие перепадов тонуса сосудов, обусловленных приемом гипотензивного препарата. Вот в этой связи для нас комбинация фелодипина с иАПФ будет представлять определенный интерес. При лечении пациентов с повышенным ЧСС, измененным тонусом периферических артерий, интернист, бесспорно, должен вспомнить и о другом АКК, например, о верапамиле, который будет приводить к снижению ЧСС. Очень важно врачу понять, что он выбирает препарат, который, с его точки зрения, наилучшим образом отвечает конкретной клинической ситуации. Но, рассуждая о том или ином препарате, важно не забыть самое главное: почка изменена, изменен тонус приносящей артерии, изменен тонус выносящей артерии, и надо влиять на две артерии, чтобы изменить давление внутри клубочка, изменить уровень теряемого белка и сохранить фильтрационные способности этой почки. В нашем арсенале есть большое количество АКК, но при ярко измененной сосудистой стенке, при измененном тонусе периферических артерий, безусловно, сродство к сосудистой стенке будет иметь доминирующее значение. Поэтому интернист может выбрать из АКК тот, который соответствует клинической ситуации.

– Если говорить о фелодипине, какая доказательная база существует у этого препарата?
– Фелодипин – достаточно хорошо изученный АКК не только в крупных мировых, но и в отечественных исследованиях.
В частности, проф. Ж.Д. Кобалава изучала эффективность применения фелодипина у больных с высоким уровнем АД, которые не достигали эффективного контроля АД на предшествующей терапии. Очень интересно, что применение фелодипина привело не только к снижению систолического, диастолического и пульсового давления, но привело и к изменению качества жизни. Фелодипин доказал свое влияние не только на цифры АД, скорость достижения целевого уровня АД, но и оказался весьма эффективным в плане сохранения приверженности к лечению этим препаратом. Это, конечно, очень важно, поскольку мы ясно понимаем, что стратегически выбор гипотензивного препарата осуществляется на неопределенно долгий промежуток жизни нашего пациента. Поэтому его приверженность к лечению – это очевидный плюс и качество жизни, которое характеризует пациента в период лечения, несомненно, будет важнейшим критерием, с точки зрения пациента, для сохранения приверженности либо отказа от лечения этим препаратом.
Не менее важное исследование с фелодипином было выполнено на мировом уровне. Речь идет, бесспорно, об исследовании HOT. В этом исследовании было 3 группы достижения целевого диастолического давления. Выясни­лось, что при достижении целевого давления 80 мм рт.ст. происходит существенный прорыв в снижении числа сердечно–сосудистых событий у наших пациентов. А если сегодня мы говорим о почке, то даже у больных, у которых изначально был высокий уровень креатинина, наступает заметная стабилизация состояния. Креатинин не нарастает у этих больных, то есть мы косвенно получили подтверждение выраженного нефропротективного эффекта фелодипина. Следует обратить внимание на то, что у лиц, которые достигали целевого диастолического давления, происходило снижение диастолического давления на цифру, значимо большую, чем 15 мм рт.ст. Кстати, в реальной жизни достичь такого снижения диастолического давления достаточно сложно.
Таким образом, давайте подведем хотя бы первую промежуточную черту. Мы будем говорить не просто о нефропротективном эффекте (он доказан, это очевидно), мы будем говорить о том, что сродство к сосудистой стенке, период полувыведения препарата – это те самые критерии, на основе которых лечащий врач может выбрать тот или иной препарат. Еще раз подчеркнем: чем больше период полувыведения, тем дольше сохраняется концентрация препарата в крови, тем меньше перепадов уровня АД. Это очень важно для почки, для мозгового кровотока.
Второй вопрос, о котором нужно говорить – это высокое сродство к сосудистой стенке. Давайте отойдем от общих фраз в реальную клиническую практику. Предста­вим, что пациент, длительное время страдает АГ. Сосудис­тые стенки изменены, в них много атеросклеротических масс, много коллагена. У этого пациента такие жесткие сосудистые стенки должны породить выраженную отраженную волну. Каждая систола левого желудочка порождает пульсовую волну, идущую на периферию. Пульсовая волна, дошедшая до периферии, отражается от периферических магистральных артерий, от микроциркуляторного русла и возвращается назад, в корень аорты. Речь идет о центральном артериальном давлении. Чем больше сродство к сосудистой стенке, тем больше изменяется тонус, тем меньше отраженная волна и тем меньше будет давление. Смотрите, как происходят два процесса: с одной стороны, рождается новая пульсовая волна – систола левого желудочка, с другой стороны, на эту волну наслаивается волна, пришедшая с периферии. Две волны суммируются, и центральное давление становится очень высоким. Как правило, у гипертоника оно выше, чем на периферии. Но надо понимать клинический смысл этой цифры. Чем выше центральное давление, тем больше это давление транслируется на краниальные сосуды.
Не случайно в исследовании HOT было доказано снижение числа сердечно–сосудистых событий, в том числе и мозговых событий. То есть сродство к сосудистой стенке приводит в том числе к возможности влиять на центральное давление, к возможности видоизменять в том числе и количество нарушений мозгового кровообращения, что, бесспорно, важно в выборе стратегического лечения на достаточно большой промежуток времени.
А теперь давайте посмотрим на магистральные артерии, которые поражены, в частности, у гипертоника с измененными крупными артериями ног. Это значительное количество людей, у которых АГ сопровождается выраженным атеросклерозом бедренных артерий, атеросклеротическими поражениями артерий существенно меньшего калибра. Вот здесь сродство к сосудистой стенке будет приобретать особое значение, поскольку изменение тонуса этих артерий будет существенно влиять на качество жизни, на проходимую дистанцию, на состояние пациента. Врач должен прекрасно понимать, что АКК очень много и каждый из них имеет свою особенность. У кого–то больше сродство к сосудистой стенке, как у фелодипина, у кого–то больше (как у амлодипина) период полувыведения, измеряемый практически двухсуточными интервалами (36 ч). У кого–то большее влияние на ЧСС, как, например, у верапамила. В отличие от амлодипина и фелодипина он снижает ЧСС. Важно понять, что мы выбираем среди АКК препарат, наиболее соответствующий потребностям пациента. Но если мы увидим пациента с измененной функцией почки, с измененными периферическими артериями, с выраженным атеросклеротическими поражением периферических артерий, то чем выше сродство к сосудистой стенке, тем больше будет эффект. Справедли­вости ради надо сказать, что и для амлодипина доказан эффект его влияния на выраженность развития атеросклеротического процесса.
Опираясь на исследования NEPHROS, можно сказать, что фелодипин доказал высокую эффективность в снижении АД и нефропротекции у лиц с АГ, у которых в патологический процесс была вовлечена почка. В ис­сле­довании HOT фелодипин доказал возможность достичь существенно меньшего уровня диастолического давления (например, равное 80 мм рт.ст.), что оказывает огромное влияние на нефропротективный эффект и имеет большое значение в плане снижения числа сердечно–сосудистых событий.
В исследовании FEVER сопоставлялась частота мозговых нарушений кровообращения в двух группах. Одна группа больных принимала фелодипин, вторая не принимала фелодипин. Обратите внимание, что мы говорим о частоте мозговых нарушений кровообращений, и мы сегодня с позиции наших знаний о центральном артериальном давлении можем смело говорить о том, что в основном снижение числа нарушений мозгового кровообращения происходит из–за того, что видоизменяется центральное артериальное давление. Если сопоставлять группы получавших и не получавших фелодипин, то частота смертельного и несмертельного нарушения мозгового кровообращения снизилась на 27%. Это огромное снижение, на те же 27% снизилась частота всех сердечно–сосудистых осложнений, а смерть от любой причины на 31%. При этом надо сказать, что между группами разница в систолическом давлении составляла 4,2 мм рт.ст., а диастолического – 2 с небольшим мм рт.ст. Это очень важное достижение для нас, поскольку мы понимаем, что пациенты, которые были включены в это исследование, имели изначально измененную сосудистую стенку и изначально большую выраженность атеросклероза и большую депозицию коллагена. Но если вернуться к этому исследованию, то очень важно понять, что параллельным процессом у этих больных было изучение функции почки. Такие показатели, как изменение уровня креатинина, скорости клубочковой фильтрации и уровень теряемого альбумина – они были стратегически меньше у лиц, которые получали фелодипин. Поэтому еще раз скажем: выбор за врачом. Количество АКК большое, но особенности, которые свойственны фелодипину, поскольку он обладает самым высоким сродством к сосудистой стенке, представляют значимый интерес в повседневной практике в ходе выбора того или иного АКК для достаточно долгой процедуры лечения больного, страдающего АГ. Фелодипин – основное базовое название этого препарата. На сегодняшний день у фелодипина есть несколько генерических препаратов, и очень важно, чтобы доктор, который выбирал дженерик, обратил внимание не только на биологическую эквивалентность препарата, но и на терапевтическую эквивалентность. Я еще раз хочу вернуться к исследованию, которое выполнила проф. Ж.Д. Кобалава, поскольку в этом исследовании была доказана терапевтическая эффективность Фелодипа (TEVA), и это очень важный аспект. Еще раз хочу подчеркнуть – интернисту важно убедиться, что препарат дает именно сходную терапевтическую эффективность.

Интервью провела к.м.н. Л.Г. Оганезова