Введение
Основными направлениями современных исследований в кардиологии являются поиски путей максимального снижения смертности больных от сердечно-сосудистых заболеваний, в частности от ишемической болезни сердца (ИБС). Значительные достижения в области медикаментозной терапии и внедрение в широкую клиническую практику хирургических методов лечения ИБС тем не менее не могут на сегодняшний день радикально снизить этот показатель. Очевидно, что патогенез заболевания многогранен, и одним из наиболее перспективных направлений современной кардиологической науки является попытка воздействовать на ишемическое прекондиционирование миокарда, в т. ч. фармакологическими методами.Физиологический феномен, называемый ишемическим прекондиционированием (ИП), был открыт в 1984 г. R. Lange et al., которые в экспериментальном исследовании показали, что истощение резервов АТФ после коротких эпизодов ишемии происходит в меньшей степени, чем после длительного однократного эпизода ишемии [1]. Таким образом, кратковременные эпизоды ишемии миокарда направлены на защиту миокарда от повреждений, связанных с более длительной и агрессивной ишемизацией [2].
Этот защитный механизм позволяет «закалить» сердце и защитить его от серьезного ишемического повреждения, а в случае развития такового позволяет надеяться на лучший прогноз. Однако в клинической практике различные патологические процессы, сопутствующие заболевания, а также характер проводимой терапии могут оказывать существенное влияние на ИП — блокировать его или инициировать. Одним из таких сопутствующих заболеваний, оказывающих негативное влияние на ИП и течение ИБС
в целом, является сахарный диабет 2-го типа (СД2).
По данным эпидемиологических исследований, проведенных в последние годы, численность пациентов с СД в течение последнего десятилетия повсеместно увеличилась более чем в 2 раза, и к концу 2015 г. достигла 415 млн. Согласно прогнозам Международной диабетической федерации (IDF), к 2040 г. СД будут страдать 642 млн человек [3]. В Российской Федерации, согласно данным федерального регистра, к началу 2017 г. на диспансерном учете состояло 4,35 млн человек (3,0% населения), из них: 92% (4 млн) — с СД2; 6% (255 тыс.) — с СД 1-го типа; 2% (75 тыс.) — с другими типами СД. Результаты российского эпидемиологического исследования NATION подтверждают, что реально диагностируется лишь 50% всех случаев СД2. Таким образом, истинное число больных СД в РФ не менее 8–9 млн (около 6% населения) [3].
Наличие СД2 крайне неблагоприятно сказывается на адаптации миокарда к ухудшению кровоснабжения, угнетая ИП. Новой стратегией в фармакологической защите сердца от ишемических повреждений является использование средств, воздействующих на АТФ-зависимые каналы, способных обеспечивать высокую концентрацию АТФ в прекондиционированном органе и тем самым препятствовать гибели клеток и способствовать их лучшему энергетическому обеспечению.
По этой причине значительный интерес представляет изучение антиишемической эффективности препаратов группы модуляторов (активаторов) калиевых каналов, наиболее известным представителем которых является никорандил. На сегодняшний день накоплен значительный опыт его использования у больных со стабильным течением ИБС [4–7], однако исследований по оценке сравнительной эффективности никорандила и нитропрепаратов у больных ИБС в сочетании с СД2 не проводилось.
В связи с этим целью нашего исследования стала сравнительная оценка возможностей фармакологической коррекции коронарного резерва и влияния на ИП у больных стабильной стенокардией напряжения и СД2 традиционными нитросодержащими препаратами и активатором калиевых каналов никорандилом (Кординик, компания ПИК-ФАРМА, Россия).
Материал и методы
Под наблюдением находились 54 больных ИБС (24 мужчины (44,4%) и 30 женщин (55,6%); средний возраст 63,5±9,8 года) со стабильной стенокардией напряжения 2–3-го функционального класса (ФК) и СД2. Функциональные классы стенокардии распределялись следующим образом: 2-й ФК диагностирован у 30 (55,6%) больных, 3-й ФК — у 24 (44,4%) — в среднем имел место ФК 2,44±0,24. В анамнезе 19 (35,2%) больных имели перенесенный инфаркт миокарда (ИМ), причем у 6 (31,6%) из них в анамнезе имелось 2 перенесенных ИМ. Такая высокая частота повторных ИМ, зарегистрированная в нашем исследовании, согласуется с ранее полученными данными. В проведенных исследованиях было установлено, что наличие диабета ассоциировано с риском развития повторных ИМ [8].После перенесенного ИМ до 55% больных СД2 переносят фатальные осложнения в ближайшие 5 лет, в то время как у больных без СД они наступают в 30% случаях, а повторный ИМ развивается у больных СД2 на 60% чаще, чем у больных без СД2 [9].
Средняя длительность СД2 составила 125,7±28,3 мес., средний уровень гликозилированного гемоглобина — 7,1±0,5%. Сопутствующая артериальная гипертония (АГ) диагностирована у 50 (92,6%) больных.
Все пациенты до включения в исследование получали назначенную им ранее традиционную терапию ИБС (бета-адреноблокаторы, антагонисты кальция, антиагреганты, статины и др.), кроме нитропрепаратов или никорандила. Однако на фоне проводимого лечения пациенты нуждались в дополнительной антиангинальной и антиишемической терапии. В качестве антиангинального и антиишемического средства больным назначался либо активатор калиевых каналов никорандил (Кординик, компания ПИК-ФАРМА), либо традиционные нитропрепараты — изосорбида динитрат (ИСДН) и изосорбида-5-мононитрат (И5МН). Больные, включенные в исследование, произвольным образом были распределены в 3 группы: 1-я группа —
18 пациентов, принимающих никорандил; 2-я группа —
18 пациентов, принимающих ИСДН; 3-я группа — 18 пациентов, принимающих И5МН. Длительность лечения составила 24 нед.
Для анализа влияния никорандила, ИСДН и И5МН на коронарный резерв и ИП (косвенная оценка) использовались методы анализа динамики клинических проявлений заболевания, результатов пробы с дозированной физической нагрузкой и холтеровского мониторирования ЭКГ (ХМ ЭКГ).
Статистический анализ проводился с использованием параметрических и непараметрических методов для показателей с негауссовским распределением показателей с использованием корреляционного анализа по Спирмену, критерия Вилкоксона для парных сравнений, медианного теста (с использованием χ2) для множественных независимых групп, различия считали достоверными при р<0,05. Анализ корреляции переменных производился по методу Спирмена (r); связь между показателями оценивалась как сильная при r>0,7, средней силы — при r=0,3–0,7, слабая — при r<0,3.
Результаты и обсуждение
Группы больных были сопоставимы по основным демографическим и клинико-анамнестическим показателям, а также по характеру проводимой базисной терапии ИБС и СД2. Характеристика больных указанных групп представлена в таблице 1.Через 12 нед. лечения исследуемыми препаратами наибольшая эффективность была выявлена у ИСДН как в части влияния на среднюю частоту приступов стенокардии в неделю (-59,5%, p<0,05), так и на средний ФК стенокардии (-47,6%, p<0,05). В группах И5МН и никорандила (в указанной последовательности по убыванию) снижение количества приступов стенокардии в неделю (-57,8% и -51,3%, p<0,05 в обоих случаях) и уменьшение среднего ФК стенокардии (-43,4% и -40,0%, p<0,05 в обоих случаях) было менее выраженным.
Через 24 нед. лечения уменьшение среднего количества приступов стенокардии в неделю в группе никорандила составило 82,1% (p<0,05) от исходной величины, а средний ФК стенокардии снизился на 56,0% (p<0,05). В группе И5МН динамики практически не наблюдалось: среднее количество приступов стенокардии уменьшилось на 60,5%, а средний ФК стенокардии — на 47,8% (p<0,05 в обоих
случаях) по сравнению с показателями, отмеченными до лечения. Антиангинальная эффективность ИСДН при длительной терапии до 24 нед. снизилась, поскольку среднее количество приступов стенокардии снизилось на 56,8% (p<0,05) по сравнению с исходными показателями, а средний ФК стенокардии снизился на 42,9% (p<0,05).
Таким образом, у больных ИБС и СД2 наибольшая эффективность в отношении уменьшения среднего количества приступов стенокардии и среднего ФК стенокардии при длительной (до 24 нед.) терапии выявлена при приеме никорандила. Среди традиционных нитропрепаратов преимущество имеет И5МН, не снижающий своей антиангинальной эффективности к 24-й нед. лечения, тогда как ИСДН, оказывая максимальное антиангинальное действие к 12-й нед. лечения, снижает свое влияние к 24-й нед.
Антиишемическую эффективность исследуемых препаратов оценивали по динамике толерантности к физической нагрузке по результатам велоэргометрического теста (ВЭМ-теста). По данным этого теста также косвенно судили о возможности проводимой фармакотерапии оказывать влияние на ИП миокарда. Прямая оценка в данном случае имеет существенные ограничения, в основном по причине этического характера, которая не позволяет создавать у пациентов несколько ишемических эпизодов и прогнозировать точное время наступления ишемии. Однако по динамике повторных тестов с дозированной физической нагрузкой, наряду с динамикой стенокардического синдрома, мы можем опосредованно сделать предположение о защитном действии проводимой фармакотерапии от последующих эпизодов ишемии.
Результаты выполнения ВЭМ-теста больными ИБС и СД2 до начала лечения никорандилом, ИСДН и И5МН были сопоставимы (табл. 2). Оценка антиишемической эффективности сравниваемых препаратов проводилась по изменению времени до начала приступа или депрессии сегмента ST через 12 и 24 нед. лечения.
По результатам выполнения повторных ВЭМ-тестов (рис. 1) также выявлено преимущество никорандила перед традиционными нитропрепаратами. Через 12 нед. лечения во всех группах больных выявлен достоверный прирост продолжительности нагрузки (без достоверных отличий между группами) до появления приступа стенокардии или изменения на ЭКГ на 45,2%, 47,6% и 46,3% в группах никорандила, ИСДН и И5МН (p<0,05 во всех случаях) соответственно. Однако через 24 нед. лечения только в группе никорандила отмечен существенный прирост указанного показателя до 61,7% (p<0,05), тогда как при лечении нитратами отмечены менее значительные показатели: в группе ИСДН продолжительность нагрузки увеличилась на 42,8% (p<0,05), что хуже результатов через 12 нед., а в группе И5МН — всего на 49,8% (p<0,05).
Отдельно проанализирован прирост продолжительности нагрузки на 120 с и более, свидетельствующий о высокой эффективности антиишемической терапии. Через 12 нед. лечения указанный прирост нагрузки выявлен у 8 (44,4%), 11 (61,1%) и 9 (50%) больных в группах никорандила, ИСДН и И5МН соответственно (рис. 2). Через 24 нед. лечения высокая антиишемическая эффективность выявлена у 15 (83,3%) больных в 1-й группе, у 11 (61,1%) больных во 2-й группе и у 10 (55,6%) больных в 3-й группе.
Таким образом, по данным ВЭМ-теста наибольшая антиишемическая эффективность выявлена у никорандила, который продемонстрировал прогрессивное нарастание толерантности к физической нагрузке при проведении повторных нагрузочных тестов от 12-й к 24-й нед. лечения. В противоположность никорандилу, ИСДН снижал свою эффективность от 12-й к 24-й нед. лечения. Прирост толерантности к физической нагрузке при лечении И5МН от 12-й к 24-й нед. лечения был несущественным, но и снижения эффективности, как в группе ИСДН, не наблюдалось.
Антиишемическая эффективность сравниваемых препаратов и возможность их влияния на ИП миокарда оценивалась также по данным ХМ ЭКГ. Результаты ХМ ЭКГ до начала лечения никорандилом, ИСДН и И5МН приведены в таблице 3.
Исходные показатели суточного мониторирования ЭКГ (число эпизодов ишемии миокарда, средняя длительность эпизодов ишемии, интервал смещения сегмента ST) больных трех групп были сопоставимы. После 12 и 24 нед. лечения никорандилом, ИСДН и И5МН количество эпизодов безболевой и болевой ишемии миокарда достоверно снизилось во всех группах лечения. В группе никорандила среднее количество эпизодов ишемии через 12 нед. лечения снизилось на 44,0% (p<0,05); через 24 нед. отмечена дальнейшая динамика в виде снижения количества эпизодов ишемии на 88% (p<0,05). В группе ИСДН через 12 нед. лечения данный показатель достоверно снизился на 47,8% (p<0,05), тогда как через 24 нед. уменьшения количества эпизодов ишемии не наблюдалось — отмечено снижение на 34,8%. В группе И5МН после 12 нед. терапии данный показатель снизился на 48% (p<0,05), а спустя 24 нед. динамика среднего количества эпизодов ишемии была незначительной: -48% (p<0,05).
Динамика частоты эпизодов безболевой и болевой ишемии миокарда по данным суточного мониторирования ЭКГ под влиянием терапии никорандилом, ИСДН и И5МН представлена на рисунке 3.
Средняя продолжительность эпизодов безболевой и болевой ишемии на фоне лечения никорандилом, ИСДН и И5МН достоверно снизилась во всех группах лечения. В группе никорандила средняя продолжительность эпизодов ишемии через 12 нед. лечения снизилась на 31,5% и составила 249±63 с (p<0,05), а через 24 нед. отмечена дальнейшая динамика в виде уменьшения продолжительности эпизодов ишемии на 48,1%, что составило 189±35 с(p<0,05). В группе ИСДН через 12 нед. лечения средняя продолжительность эпизодов ишемии составила 239±71 с,
что соответствует достоверному снижению на 33,2% (p<0,05), тогда как через 24 нед. уменьшение продолжительности эпизодов ишемии было менее выраженным и составило -29,9%, что соответствует 251±42 с (p<0,05). В группе И5МН после 12 нед. терапии этот показатель уменьшился на 30,5%, или 258±53 с (р<0,05), спустя 24 нед.
этот показатель снизился незначительно — на 36,6%, или 239±51с (р<0,05).
Результаты ХМ ЭКГ продемонстрировали высокую антиишемическую эффективность никорандила, превосходящую таковую у ИСДН и И5МН, в отношении влияния на частоту эпизодов болевой и безболевой ишемии миокарда, что также позволяет косвенно судить о возможности инициирования ИП преимущественно при проведении фармакотерапии активатором калиевых каналов никорандилом.
Особого внимания в нашем исследовании заслуживал анализ сахароснижающей терапии, получаемой больными ИБС и СД2 с точки зрения потенциального взаимодействия лекарственных средств.
Среди больных ИБС и СД2, включенных в исследование, не было пациентов, получавших инсулин. Пациенты находились на комбинированной сахароснижающей терапии бигуанидами (100% больных), производными
сульфанилмочевины (ПСМ) (83,3% больных), ингибиторами дипептидилпептидазы-4 (12,9% больных), ингибиторами Na-глюкозного котранспортера 2-го типа (7,4% больных) и агонистами рецепторов к глюкагоноподобному пептиду (1,85% больных).
В настоящее время в качестве стартовой терапии СД2 при отсутствии специфических противопоказаний рекомендован метформин. По результатам 10-летнего наблюдения после завершения исследования UKPDS в группе лечения метформином было продемонстрировано благоприятное влияние терапии на сердечно-сосудистые исходы, отмечено снижение риска ИМ на 39% (р=0,01) и общей смертности на 36% (р=0,01) [10, 11].
Вместе с тем даже максимальные дозы метформина далеко не всегда позволяют добиваться целевого уровня HbA1с. В этом случае терапию осуществляют комбинацией двух и даже трех сахароснижающих препаратов. Несомненно, наиболее частой комбинацией в лечении СД2 является сочетание метформина и ПСМ [12]. При этом ПСМ, содержащие бензамидную группировку, кроме β-клеток, могут также связываться с АТФ-зависимыми К+-каналами клеток сердечно-сосудистой системы, что приводит к их закрытию и ингибированию кардиопротективных механизмов ИП, повышая риск неблагоприятных кардиоваскулярных событий [13, 14]. Никорандил, являясь активатором АТФ-зависимых К+-каналов, потенциально может утрачивать свою эффективность при одновременном назначении с ПСМ.
Механизм действия ПСМ основан на взаимодействии со специфическими белками-рецепторами (SUR1) АТФ-зависимых К+-каналов на поверхности β-клеток. В мышце сердца АТФ-зависимые калиевые каналы играют ключевую роль в процессе ИП и вазодилатации, т. е. подготовке миокарда к повторным эпизодам ишемии [15]. Специально проведенные исследования на искусственных саркоплазматических К-АТФ-каналах показали, что ПСМ обладают высоким сродством к панкреатическим рецепторам сульфонилмочевины (SUR1) и меньшим сродством (неселективные ПСМ) или не обладают сродством вообще (селективные ПСМ) к сердечным и сосудистым рецепторам SUR2A и SUR2B [16]. Несмотря на способность некоторых ПСМ связываться с АТФ-зависимыми К+-каналами кардиомиоцитов, они не угнетают защитный процесс ИП, инициированный никорандилом, вследствие большей селективности в отношении сарколеммальных, а не митохондриальных К+-каналов кардиомиоцитов, на которые воздействует никорандил [17].
Суммируя полученные данные, можно констатировать наибольшую антиангинальную и антиишемическую эффективность никорандила в сравнении с традиционными нитропрепаратами у больных ИБС и СД2, что обусловлено уникальным механизмом действия никорандила, предполагающим способность инициировать ИП. Интереса заслуживает и тот факт, что все пациенты в группе никорандила получали комбинированную сахароснижающую терапию метформином и ПСМ, которые не повлияли на эффективность никорандила.
