Показания к назначению БРА (АГ) для пациентов:
– с наличием АГ;
– с признаками гипертрофии миокарда левого желудочка (ГМ ЛЖ);
– с сопутствующей ХСН или бессимптомной дисфункцией ЛЖ;
– с микроальбуминурией (МАУ) диабетического и недиабетического генеза;
– с признаками нарушения функции почек (снижение клиренса креатинина < 60 мл/мин);
– с постинфарктным кардиосклерозом;
– с метаболическим синдромом;
– с сахарным диабетом (СД);
– с ХСН и непереносимостью иАПФ.
Комбинация БРА в комплексной терапии показана при:
– ХСН;
– диабетической и недиабетической нефропатии;
– МАУ;
– ГМ ЛЖ;
– СД;
– метаболическом синдроме;
– изолированной систолической АГ;
– надсадном кашле при приеме иАПФ;
– у больных пожилого возраста.
Фармакодинамическими эффектами БРА являются: системная вазодилатация; снижение общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС); натрийуретический эффект; антипролиферативное действие; органопротективный эффект.
Приблизительно одинаковая антигипертензивная эффективность всех сартанов – в среднем 56–70% при монотерапии возрастает до 80–85% при комбинировании с другими антигипертензивными препаратами (АГП) (чаще с диуретиками: гидрохлортиазидом, индапамидом). Блокаторы кальциевых каналов (БКК) также потенцируют антигипертензивное действие БРА (комбинация БРА с БКК амлодипином).
БРА по антигипертензивной эффективности не уступают диуретикам (25 мг/сут гидрохлортиазида), БАБ (50–100 мг/сут атенолола), БКК (5–10 мг/сут амлодипина или 20 мг/сут нифедипина ретард), иАПФ (10–20 мг /сут эналаприла или 10–40 мг/сут лизиноприла).
Не все БРА действуют равномерно в течение 24 ч. Кандесартан обладает длительным антигипертоническим действием – до 36–48 ч. Максимальный антигипертензивный эффект большинства БРА достигается через 4–8 нед.
БРА показаны больным с ХСН при наличии АГ и ГЛЖ. Дозу удваивают через 3–5 дней при хорошей переносимости и отсутствии осложнений. Для кандесартана целевая доза при ХСН – 32 мг/сут, для валсартана – 320 мг/сут, для лозартана – 100 мг/сут. Возможно присоединение БРА (кандесартана или азилсартана) к иАПФ при лечении больных с ХСН и частыми декомпенсациями для снижения частоты повторных госпитализаций.
Все БРА обладают высокой избирательностью действия на АТ1-рецепторы по сравнению с их влиянием на АТ2-рецепторы. Показатель селективности к AT1-рецепторам у кандесартана составляет более 10000:1, лозартана – 1000:1, телмисартана – 3000:1 и ирбесартана – более 1000:1.
Органопротективные эффекты БРА
В крупном метаанализе 80 двойных слепых клинических исследований показано, что наибольшая степень снижения массы миокарда ЛЖ имеется у БРА – 13%, у антагонистов кальция пролонгированного действия – 11%, у иАПФ – 10%, у диуретиков – 8%, у β-адреноблокаторов (БАБ) – 6%.БРА приводят к высокой активации ангиотензиновых рецепторов 1-го типа в процессе развития ГМ ЛЖ [1]. Кандесартан при длительном применении вызывает обратное развитие ГМ ЛЖ, что сопровождается улучшением диастолической функции [2, 3]. Убедительные доказательства антидиабетогенного действия БРА были получены в рандомизированных исследованиях ALPINE [4], SCOРE [5], CHARM [6, 7], в которых оценивались длительные эффекты кандесартана. БРА кандесартан способен предотвращать развитие СД (и, возможно, его прогрессирование). Поэтому препарат может считаться показанным для длительного лечения АГ у больных с метаболическим синдромом или СД.
В случаях необходимости комбинированной терапии успешно используется кандесартан в сочетании с гидрохлортиазидом, что осуществляет воздействие на два основных патофизиологических механизма АГ: задержку натрия и воды, активацию РААС.
Кандесартан наряду с выраженным антигипертензивным действием обладает органопротективными свойствами (обратное развитие ГМ ЛЖ, нефропротекция, антидиабетогенное действие, предупреждение мозгового инсульта). Кандесартан отличается высокой эффективностью, хорошим спектром безопасности у разных категорий больных с АГ, СД, ХСН, ожирением.
Отличия и схожие черты БРА и иАПФ
Принципиальные отличия БРА от иАПФ:– воздействуют на РААС на рецепторном уровне;
– не влияют на систему брадикинина и других пептидов;
– селективно воздействуют только на AT1-рецепторы и тем самым блокируют негативные эффекты АТ II, не подавляя функции АТ2-рецепторов.
Прямой механизм антигипертензивного действия БРА связан с блокадой AT1-рецепторов, а косвенно – со стимуляцией АТ2-рецепторов.
Общим для этих классов препаратов являются антигипертензивное действие и органопротективные эффекты, уменьшение продукции альдостерона корой надпочечников, снижение выработки адреналина и норадреналина. Имеются и отличия: для иАПФ показательны подавление активности АПФ, снижение содержания АТ II и повышение содержания брадикинина и простагландинов в плазме крови, для БРА – влияние на рецепторы АТ II и отсутствие влияния на брадикининовую систему.
Отсутствие влияния на брадикининовую систему является причиной несколько меньшей антигипертензивной эффективности БРА. При этом отсутствие влияния на метаболизм брадикинина способствует отсутствию специфического побочного эффекта иАПФ – сухого надсадного кашля [8].
При длительном применении БРА вызывают обратное развитие ГЛЖ у больных АГ, увеличивают почечный плазмоток, не оказывают существенного влияния на скорость клубочковой фильтрации (СКФ). Они уменьшают экскрецию альбуминов с мочой у больных АГ при диабетической нефропатии. БРА не оказывают неблагоприятного влияния на обмен пуринов, метаболизм глюкозы и липиды крови.
БРА улучшают в первую очередь выживаемость больных АГ осложненного течения – с выраженной ГМ ЛЖ, нарушением почечной функции, СД, СН, цереброваскулярным поражением.
Показана эффективность БРА у больных с различными формами ХСН и острым инфарктом миокарда (ИМ). Лечение диуретиками и БАБ ассоциировалось со значительно большей частотой развития СД. Ассоциация АГП с риском развития СД – самая низкая для БРА и иАПФ.
Антигипертензивные препараты, блокирующие эффекты РААС, такие как иАПФ и БРА, могут оказывать церебропротективное действие независимо от их влияния на уровень АД [9]. Предположительно это может быть обусловлено тем, что БРА, проникая через гематоэнцефалический барьер, косвенным образом усиливают стимуляцию АТ2-рецепторов при помощи АТ II, который в избытке образуется в головном мозге в условиях блокады АТ1-рецепторов.
Дополнительные возможности антигипертензивной терапии кандесартаном
Эффективность БРА во многом зависит от силы связывания их с AT1-рецепторами [10].Кандесартан прочно связывается с AT1-рецепторами и медленно диссоциирует из образовавшейся связи с ними. Даже избыточное количество АТ II не может вытеснить кандесартан из связи с AT1-рецепторами – возникает необратимая блокада AT1-рецепторов [11, 12]. Медленная диссоциация кандесартана из связи с рецепторами способствует его накоплению в среде и повторному связыванию с АТ1-рецепторами. Сродство кандесартана к AT1-рецепторам оказалось примерно в 80 раз выше, чем у лозартана, и в 10 раз выше, чем у его активного метаболита (ЕХР-3174) [13]. По способности вытеснять АТ II из связи с AT1-рецепторами человека кандесартан также превосходит другие БРА, при переводе с других сартанов на кандесартан доказано достоверное снижение АД. P. Vanderheyden et al. [14] установили, что диссоциация полувыведения из АТ1-рецепторов составляет 152 мин для кандесартана, 5 мин – для лозартана и 31 мин – для EXP-3174.
В лечении больных АГ важно не только достижение целевых уровней АД, но и защита органов-мишеней, что тоже является целью терапии. В многоцентровом проспективном рандомизированном двойном слепом исследовании CATCH (Candesartan Assessment in the Treatment of Cardiac Hypertrophy) изучали способность кандесартана (8–16 мг 1 р./сут) и иАПФ эналаприла (10–20 мг 1 р./сут) уменьшать массу миокарда у пациентов с АГ и эхокардиографическими признаками ГЛЖ. В обеих группах достигнуты целевые уровни систолического и диастолического АД, при этом нормализация массы миокарда ЛЖ отмечена у большего числа пациентов в группе кандесартана по сравнению с группой эналаприла (36,3 и 28,6% соответственно) [15].
В проспективном многоцентровом рандомизированном исследовании CASE-J (Candesartan Antihypertensive Survival Evaluation in Japan) сравнивали эффективность кандесартана и блокатора кальциевых каналов амлодипина у пациентов с АГ. Оба препарата обеспечивали одинаковое снижение частоты сердечно-сосудистых событий, однако у пациентов с исходной ГЛЖ кандесартан приводил к достоверно более выраженному по сравнению с амлодипином уменьшению массы миокарда ЛЖ. Кроме того, количество новых случаев СД было достоверно меньшим среди пациентов, принимавших кандесартан [16].
Заключение
Класс БРА обладает хорошим профилем безопасности и переносимости. Частота развития побочных эффектов примерно соответствует таковой при использовании плацебо. Сухой кашель при приеме БРА возникает у 0,5–0,8% больных, БРА обычно не вызывают клинически значимой задержки калия (развитие гиперкалиемии <1,5%).Кандесартан доказал свою эффективность при осложненных формах АГ. Кроме того, он с несомненным клиническим эффектом применяется при целом ряде ургентных состояний в кардиологии и нефрологии.
Кандесартан доказательно используется у больных с ИМ, дисфункцией ЛЖ, ГЛЖ, ХСН. Чрезвычайно ценна возможность его применения при СД 2-го типа с нефропатией и протеинурией другой этиологии, риском ССО, для снижения риска возникновения инсульта при АГ и ГЛЖ.
