Проблема значимости систолического артериального давления (САД) выходит за пределы гемодинамики. В начале второго столетия клинической истории артериальной гипертонии (АГ) имеется твердая доказательная база для утверждения: “Главным показателем эффективного снижения сердечно-сосудистой заболеваемости и летальности при АГ является степень достигнутого (фармакотерапевтического) АД”. Утверждение остается справедливым независимо от того, о каких задачах гипотензивной терапии идет речь: краткосрочных, среднесрочных или долгосрочных (схема 1). При наличии разных по способу и месту методов измерения АД с разными нормативными значениями золотым стандартом, характеризующим АД, является, метод аускультативного измерения АД по Н.С. Короткову, определяющий САД, как первое из двух последовательных измерений, и диастолическое АД (ДАД) - по исчезновению тонов (5 фаза).
Схема 1. Различные показатели АД
Исторический аспектМногочисленные проспективные когортные исследования продемонстрировали положительную, сильную и непрерывную зависимость между уровнем АД и риском развития сердечно-сосудистых и почечных заболеваний [1-4]. При этом для оценки риска, связанного с уровнем АД, использовалось только ДАД. В последующих клинических исследованиях с терапевтическим вмешательством для уменьшения риска развития ИБС, инсульта и хронической почечной недостаточности (ХПН) как при формировании группы наблюдения, так и при оценке эффективности фармакологических и нефармакологических вмешательств также фокусировалось преимущественно на ДАД [5,6]. В результате ДАД долгое время абсолютно доминировало в диагностике, оценке степени и эффективности лечения АГ. В значительной степени это было связано с устоявшимся представлением об АГ, как гемодинамическом расстройстве с основной патофизиологической детерминантой в виде общего периферического сопротивления сосудов (ОПСС). ДАД отождествлялось с мерой измерения ОПСС. САД считалось показателем нестабильной “красной” гипертонии, а повышение ДАД – свидетельством стойкого повышения АД (“белая” гипертония). Повышение САД с возрастом рассматривалось, как нормальный физиологический процесс, сопутствующий старению. Это отражает рекомендованный расчет нормального показателя САД: 100 + возраст. До недавнего времени снижение АД до критически высоких уровней >120 мм рт. ст. для ДАД и >200 мм рт. ст. для САД у пожилых пациентов считалось нецелесообразным и даже вредным. В отличие от этих работ эпидемиологические исследования [1,7] продемонстрировали параллельную зависимость сердечно-сосудистого риска от САД и ДАД. Наглядно отражают эволюцию представлений о важности САД и ДАД международные стандарты по АГ. В классификации Объединенного национального комитета США (ОНК IV) 1985 г. САД при определении степеней АГ отсутствует. В 1993-м году (ОНК V) САД появляется на 2-й позиции, играя соподчиненную роль по отношению к ДАД. И лишь в 1997 г. (ОНК VI) и 1999 г. (рекомендации Всемирной организации здравоохранения и Международного общества по артериальной гипертонии ВОЗ-МОАГ) САД заняло равную с ДАД позицию [8,9]. С тех пор стадия или степень АГ определяются в равной мере САД и ДАД с присвоением соответствующей степени или стадии по более высокому показателю АД. Закономерным результатом предшествовавшей расстановки акцентов явилось занижение показателей распространенности АГ, отсутствие данных об оптимальном фармакотерапевтическом значении САД. Данные исследований NHANES II и HOT [10] продемонстрировали: показатель частоты снижения САД<140 мм рт. ст. в 1,5-3 раза меньше, чем ДАД<90 мм рт. ст. независимо от возраста и пола. Тем самым было развенчано еще одно распространенное заблуждение о более легкой и частой коррекции САД по сравнению с ДАД.
Многочисленные проспективные когортные исследования продемонстрировали положительную, сильную и непрерывную зависимость между уровнем АД и риском развития сердечно-сосудистых и почечных заболеваний [1-4]. При этом для оценки риска, связанного с уровнем АД, использовалось только ДАД. В последующих клинических исследованиях с терапевтическим вмешательством для уменьшения риска развития ИБС, инсульта и хронической почечной недостаточности (ХПН) как при формировании группы наблюдения, так и при оценке эффективности фармакологических и нефармакологических вмешательств также фокусировалось преимущественно на ДАД [5,6]. В результате ДАД долгое время абсолютно доминировало в диагностике, оценке степени и эффективности лечения АГ. В значительной степени это было связано с устоявшимся представлением об АГ, как гемодинамическом расстройстве с основной патофизиологической детерминантой в виде общего периферического сопротивления сосудов (ОПСС). ДАД отождествлялось с мерой измерения ОПСС. САД считалось показателем нестабильной “красной” гипертонии, а повышение ДАД – свидетельством стойкого повышения АД (“белая” гипертония). Повышение САД с возрастом рассматривалось, как нормальный физиологический процесс, сопутствующий старению. Это отражает рекомендованный расчет нормального показателя САД: 100 + возраст. До недавнего времени снижение АД до критически высоких уровней >120 мм рт. ст. для ДАД и >200 мм рт. ст. для САД у пожилых пациентов считалось нецелесообразным и даже вредным. В отличие от этих работ эпидемиологические исследования [1,7] продемонстрировали параллельную зависимость сердечно-сосудистого риска от САД и ДАД. Наглядно отражают эволюцию представлений о важности САД и ДАД международные стандарты по АГ. В классификации Объединенного национального комитета США (ОНК IV) 1985 г. САД при определении степеней АГ отсутствует. В 1993-м году (ОНК V) САД появляется на 2-й позиции, играя соподчиненную роль по отношению к ДАД. И лишь в 1997 г. (ОНК VI) и 1999 г. (рекомендации Всемирной организации здравоохранения и Международного общества по артериальной гипертонии ВОЗ-МОАГ) САД заняло равную с ДАД позицию [8,9]. С тех пор стадия или степень АГ определяются в равной мере САД и ДАД с присвоением соответствующей степени или стадии по более высокому показателю АД. Закономерным результатом предшествовавшей расстановки акцентов явилось занижение показателей распространенности АГ, отсутствие данных об оптимальном фармакотерапевтическом значении САД. Данные исследований NHANES II и HOT [10] продемонстрировали: показатель частоты снижения САД<140 мм рт. ст. в 1,5-3 раза меньше, чем ДАД<90 мм рт. ст. независимо от возраста и пола. Тем самым было развенчано еще одно распространенное заблуждение о более легкой и частой коррекции САД по сравнению с ДАД.Патофизиологические детерминанты систолического давления
САД - едва ли не единственный из факторов риска, не утрачивающий, а усиливающий значения с возрастом. ДАД претерпевает иную возрастную динамику стабилизируясь в возрасте 50-60 лет, с последующим снижением. Последние эпидемиологические данные подтвердили U-образную зависимость между величиной ДАД и сердечно-сосудистым риском. [11]. Частота изолированной систолической АГ (ИСАГ) увеличивается с возрастом. У лиц старше 65 лет (независимо от пола) в 2/3 случаев АГ ограничивается изолированным повышением САД [12]. В связи с этим закономерно возникает вопрос: об ограничении значимости САД и пульсового давления (ПД) у лиц пожилого и старческого возраста. Данные исследования NHANES III [13] показывают: в возрастной группе 40-54 года в 24% случаев АГ диагностируется ИСАГ; у больных старше 57 лет ИСАГ регистрируется в 50% случаев с дальнейшим возрастанием частоты в более старших возрастных группах. Фрамингамское исследование свидетельствует о существенном вкладе CАД в степень общего сердечно-сосудистого риска уже в возрастной группе 35-64 лет, инфаркта миокарда – с 45 лет. Анагогичная возрастная значимость подтверждена и в отношении ПД [11,14,15]. Эти данные позволяют утверждать, что проблема систолического и пульсового давления существует не только у пожилых людей.
Современный этап изучения проблемы АГ характеризуется смещением внимания исследований с резистивных сосудов на магистральные сосуды. Как говорят кардиологи, “маленькие сосуды – маленькие проблемы, большие сосуды – большие проблемы”. В последние годы появились новые показатели, характеризующие поражение артерий и тяжесть АГ: растяжимость, жесткость, эластичность крупных и магистральных сосудов, амплитуда отраженной волны, скорость распространения пульсовой волны и т.д. Повышение значения последнего показателя, к примеру, свидетельствует об утрате эластичности и повышении жесткости крупных сосудов. Более того, скорость распространения пульсовой волны коррелирует с показателями общей и сердечно-сосудистой выживаемости (рис.1) [16].
Рис. 1. NHAHES III: частота распространенности ИСАГ
Повышение САД детерминировано изменением активности симпатоадреналовой и ренин-ангиотензиновой систем, что приводит к росту ОПСС, снижению податливости артерий с усилением и смещением волны отражения [17]. Последние два фактора определяются исключительно уровнем САД: чем оно выше, тем меньше податливость артерий, тем больше величина волны отражения и вероятность развития большинства конечных точек. Характеристики волны отражения активно исследуются. При ИСАГ магистральные сосуды утрачивают одну из двух ключевых функций - погашение пульсовых колебаний, связанных с циклической деятельностью сердца. В результате волна отражения из диастолы перемещается в систолу (рис.2), что приводит к увеличению возврата крови к сердцу с ускоренным развитием гипертрофии левого желудочка и/или застойной сердечной недостаточности.
Рис. 2. Скорость распространения пульсовой волны и выживаемость
Пульсовое давление - фактор риска сердечно-сосудистых осложненийСовременные руководства по диагностике и лечению АГ констатируют зависимость сердечно-сосудистого риска от степени повышения САД и/или ДАД [8,9]. Принципиально важны два компонента АД: постоянный, характеризующийся величиной среднего АД, и пульсирующий, характеризующийся величиной ПД. Основными детерминантами величины среднего АД являются сократительная функция левого желудочка и ОПСС. ПД (разность между величинами САД и ДАД ), в свою очередь, определяется двумя компонентами: прямым и обратным. Прямой компонент отражает взаимодействие между сократительной функцией левого желудочка и растяжимостью магистральных артерий. Обратный определяется величиной волны отражения. Повышение значений ПД и САД отражает повышение жесткости магистральных артерий и ассоциируется с увеличением амплитуды волны отражения. Динамика показателей САД, ДАД, среднего АД и ПД в общей популяции существенно зависит от возраста. В возрастной группе 30-50 лет САД и ДАД изменяются параллельно, тогда как в группе старше 60 ДАД после периода стабилизации снижается, а САД продолжает повышаться [14]. Подобная динамика САД и ДАД приводит к закономерному повышению величины ПД с возрастом. Вышеизложенное объясняет интерес к прогностическому значению показателя ПД, особенно в группах среднего и пожилого возраста. Для прояснения вопроса о дополнительной ценности ПД в оценке риска развития ИБС были проанализированы данные Фрамингамского исследования [15], отражавшие итоги 20-летнего наблюдения за 1924 больными в возрасте от 50 до 79 лет. Анализировалась значимость всех компонентов АД. Была установлена очевидная связь между риском развития ИБС с САД, ДАД и ПД. При введении в статистическую модель показателей САД и ДАД повышение ДАД сопровождалось незначительным возрастанием риска ИБС по сравнению с величиной риска, рассчитанной только по показателям систолического давления. Статистические модели с включением ПД с САД или ДАД дали иные результаты. Добавление величины и САД и ДАД к ПД не повышало информационную ценность показателя риска развития ИБС по сравнению с расчетом, основанном исключительно на значении ПД. Влияние САД и ДАД и ПД на коронарный риск иллюстрируют рисунки 3 и 4. При любом значении САД в диапазоне 110-170 мм рт. ст. риск увеличивается при снижении ДАД и возрастании ПД. При любом одинаковом уровне ДАД повышение САД ПД сопровождается увеличением риска (рис. 3). При любом уровне САД>130 мм рт. ст. повышение ПД и, соответственно, снижение ДАД приводит к существенному возрастанию риска (рис. 4). Таким образом, результаты этого исследования, с одной стороны, свидельствуют об обратной зависимости между показателями коронарного риска и ДАД при САД>120 мм рт. ст. в группах среднего и пожилого возраста, а с другой - подтверждают важность ПД в оценке коронарного риска.
Современные руководства по диагностике и лечению АГ констатируют зависимость сердечно-сосудистого риска от степени повышения САД и/или ДАД [8,9]. : , характеризующийся величиной среднего АД, и , характеризующийся величиной ПД. Основными детерминантами величины среднего АД являются сократительная функция левого желудочка и ОПСС. ПД (разность между величинами САД и ДАД ), в свою очередь, определяется двумя компонентами: прямым и обратным. Прямой компонент отражает взаимодействие между сократительной функцией левого желудочка и растяжимостью магистральных артерий. Обратный определяется величиной волны отражения. Повышение значений ПД и САД отражает повышение жесткости магистральных артерий и ассоциируется с увеличением амплитуды волны отражения. Динамика показателей САД, ДАД, среднего АД и ПД в общей популяции существенно зависит от возраста. В возрастной группе 30-50 лет САД и ДАД изменяются параллельно, тогда как в группе старше 60 ДАД после периода стабилизации снижается, а САД продолжает повышаться [14]. Подобная динамика САД и ДАД приводит к закономерному повышению величины ПД с возрастом. Вышеизложенное объясняет интерес к прогностическому значению показателя ПД, особенно в группах среднего и пожилого возраста. Для прояснения вопроса о дополнительной ценности ПД в оценке риска развития ИБС были проанализированы данные Фрамингамского исследования [15], отражавшие итоги 20-летнего наблюдения за 1924 больными в возрасте от 50 до 79 лет. Анализировалась значимость всех компонентов АД. Была установлена очевидная связь между риском развития ИБС с САД, ДАД и ПД. При введении в статистическую модель показателей САД и ДАД повышение ДАД сопровождалось незначительным возрастанием риска ИБС по сравнению с величиной риска, рассчитанной только по показателям систолического давления. Статистические модели с включением ПД с САД или ДАД дали иные результаты. Добавление величины и САД и ДАД к ПД не повышало информационную ценность показателя риска развития ИБС по сравнению с расчетом, основанном исключительно на значении ПД. Влияние САД и ДАД и ПД на коронарный риск иллюстрируют рисунки 3 и 4. При любом значении САД в диапазоне 110-170 мм рт. ст. риск увеличивается при снижении ДАД и возрастании ПД. При любом одинаковом уровне ДАД повышение САД ПД сопровождается увеличением риска (рис. 3). При любом уровне САД>130 мм рт. ст. повышение ПД и, соответственно, снижение ДАД приводит к существенному возрастанию риска (рис. 4). Таким образом, результаты этого исследования, с одной стороны, свидельствуют об обратной зависимости между показателями коронарного риска и ДАД при САД>120 мм рт. ст. в группах среднего и пожилого возраста, а с другой - подтверждают важность ПД в оценке коронарного риска.
Рис. 3. Влияние САД и ДАД на риск ИБС
Рис. 4. Влияние систолического и пульсового АД на риск ИБС
Взаимосвязь между уровнем ПД и показателями сердечно-сосудистой и коронарной летальности оценена в крупном популяционном исследовании в возрастной группе 40-69 лет, проведенном во Франции [16]. Анализировались данные наблюдения за 12631 лицами с нормальным АД (<140/90 мм рт. ст.) и 6824 пациентами с АГ (САД>160 мм рт. ст. и/или ДАД>95 мм рт. ст.). Лица с промежуточными значениями АД исключались. В каждой группе выделялось две подгруппы в зависимости от величины: ПД<45 и >50 мм рт. ст. для лиц с нормальным давлением, и <45 и >65 мм рт. ст. для лиц с АГ. Установлено увеличение САД с возрастом и снижение ДАД с повышением категории ПД. Показатели общей и сердечно-сосудистой летальности были существенно выше в подгруппах с более высоким ПД у мужчин (независимо от исходной величины АД) и у женщин с АГ. Сердечно-сосудистая летальность повышалась за счет коронарной, но не цереброваскулярной. ПД>50 мм рт. ст. у мужчин ассоциировалось с повышением сердечно-сосудистой летальности на 40% у нормотензивных субъектов и на 48% при АГ. Основной результат этого исследования – установление ПД как независимого предиктора сердечно-сосудистой летальности у нормотензивных и гипертензивных мужчин, и женщин с АГ.Прогностическая роль ПД в развитии ХПН подтверждена в исследовании [17], у лиц с АГ (n=11912), средний возраст 52 года, период наблюдения 15 лет. Зарегистрировано 245 случаев ХПН. Риск ее развития увеличивался в 4,08 раза в группах с исходным ПД > 83 мм рт. ст. и 62 мм рт. ст.
Не исключено, что величина ПД – наиболее информативный, независимый от величины САД показатель степени риска у лиц старше 60 лет. Ориентировочное нормативное значение ПД составляет 60 мм рт. ст. Большие значения свидетельствуют о повышении сердечно-сосудистого риска и являются дополнительным основанием для раннего медикаментозного лечения АГ 1-й, 2-й степени. Повышенное ПД - показатель реального возраста артерий, который далеко не всегда совпадает с биологическим возрастом пациента. и, следовательно, является чувствительным и доступным критерием поражения магистральных артерий. В настоящее время активно исследуются последствия медикаментозного снижения ПД, особенно у больных с ИСАГ; необходимость и возможность снижения повышенного ПД при САД менее 140 мм рт. ст.
Клинические последствия введения САД в классификацию артериальной гипертонии
Уже упоминалось, что длительное время при отсутствии доказательств повышение ДАД считалось единственно важным в предсказании риска развития сердечно-сосудистых осложнений. Однако в последние годы накоплено большое количество доказательств о равной или большей значимости САД. Во всех современных стандартах по АГ рекомендовано классифицировать АГ по степени повышения САД и/или ДАД с присвоением степени по более высокому показателю [8, 9,18]. Эти изменения существенно отразятся на тактике гипотензивной терапии. В исследовании [19] оценивалась роль САД и ДАД для установления степени АГ и определялись показания для медикаментозной терапии. После исключения лиц, получавших гипотензивные препараты, было обследовано 3656 пациентов с АГ (средний возраст 58 лет), разделенных на группы в зависимости от степени АГ. Установлено, что у 64% пациентов степень давления совпадает по уровню САД и ДАД. В 32% случаев была установлена более высокая степень АГ по показателю САД. Повышение степени АГ по показателю ДАД потребовалось всего в 4% случаев. Таким образом, показатель САД позволял адекватно классифицировать степень АГ в 96% случаев, тогда как ДАД было информативно в 69% случаев. Различия были еще более отчетливыми в группе старше 60 лет. При обследовании 1488 пациентов с высоким нормальным АД или АГ, которым потенциально была показана медикаментозная терапия, только у 12% отмечалось одновременное повышение САД и ДАД; 78% имели установленную степень повышения АД по уровню САД и лишь 9% - по уровню ДАД. Приведенные данные демонстрируют очевидное влияние на клиническую практику новых стандартов классификации степеней АГ по уровню САД и ДАД в отличие от предшествующих, основанных на ДАД. Это крайне важно у больных среднего и пожилого возраста, которые часто имеют изолированное повышение САД, что приводило к занижению частоты АГ, а также к несвоевременному назначению гипотензивных препаратов.
Целевой уровень САД
Доказательная база для обоснования первостепенной важности контроля (нормализации) САД складывается из результатов эпидемиологических и контролируемых клинических исследований с терапевтическим вмешательством, особенно в группах пожилого и старческого возраста. Последний анализ длительного наблюдения пациентов во Фрамингамском исследовании, опубликованный весной 2000 года [11] продемонстрировал доминирование уровня САД в риске развития основных конечных точек (рис.5). Данные Российского центра профилактической медицины [20] показывают независимое от пола преобладание контрибутивного риска САД в развитии ИБС, инсульта и общей летальности.
К убедительно доказанным положениям о значимости показателей АД при АГ относятся: отсутствие возрастных норм артериального давления у взрослых; единые показатели для нормального и целевого АД в возрастной группе 18-80 лет; равнозначность САД и ДАД для диагностики и контроля лечения АГ; смещение акцента с ДАД на САД и ПД; определяющая роль САД в прогнозе развития основных сердечно-сосудистых осложнений; прямая зависимость между значением ПД и частотой сердечно-сосудистых осложнений, особенно в возрастной группе старше 60 лет; обратная зависимость между уровнем ДАД и частотой сердечно-сосудистых осложнений в возрастной группе старше 50 лет; безопасность и существенная польза от выраженного снижения АД, в том числе в группах пожилого и старческого возраста
Два, казалось бы простых, вопроса имеют большую практическую значимость. При каком уровне повышения САД показано его медикаментозное снижение? До какого уровня нужно снижать САД?
Исследование НОТ [10], установившее достоверное улучшение качества жизни лишь в группе с целевым ДАД менее 80 мм рт. ст., развеяло предположение об опасности выраженного снижения АД и позволило утверждать – чем ниже достигнутое ДАД, тем лучше самочувствие пациентов.
Данные об уровне САД, требующем снижения, основаны на результатах эпидемиологических исследований. По данным MRFIT, высокие показатели коронарной летальности зарегистрированы в диапазоне нормального высокого АД. Современные стандарты рекомендуют начало гипотензивной терапии в зависимости от степени риска: чем выше степень риска, тем ниже значения АД, требующее медикаментозной терапии. Имеются рекомендации [8] начала медикаментозной терапии при сочетании АГ с сахарным диабетом, сердечной и почечной недостаточностью при САД более 130 мм рт. ст. и/или ДАД более 85 мм рт. ст. В рекомендациях ВОЗ-МОАГ, 1999 и ДАГ-1 [8,18] показанный уровень для безотлагательной медикаментозной терапии при высоком и очень высоком риске составляет 140 мм рт. ст. для САД и/или 90 мм рт. ст. для ДАД. Не менее сложна ситуация с целевым или фармакотерапевтическим САД. Обсуждаются четыре варианта: 160, 150, 140 и 130 мм рт. ст. Безопасность первых двух показателей подтверждена в SHEP, SYST-EUR и SYST-CHINA. Преимущества жесткого контроля САД по сравнению с менее жестким при сочетании АГ и сахарным диабетом (СД) подтверждены в ряде исследований (табл.1). Установлено также двухкратное снижение риска при небольших различиях по степени достигнутого САД. Целесообразность достижения фармакотерапевтического САД 140 мм рт. ст. при ИСАГ тестируется в недавно начавшемся исследовании OPERA. Уровень 130 мм рт. ст. обоснован эпидемиологическими данными. Метаанализ проведенных исследований свидельствует о минимальном риске развития инсультов, в том числе повторных, при АД 130 и 80 мм рт. ст. Результаты исследования SYST- EUR не подтвердили гипотезу об опасности развития сосудистой деменции с выраженным снижением САД, а напротив, продемонстрировали двухкратное снижение риска при достижении целевого САД.
Блокаторы рецепторов ангиотензина II
Лидирующим классом среди гипотензивных препаратов по специфичности действия и переносимости являются блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА II). Этот класс препаратов часто отождествляют с изолированной блокадой ренин-ангиотензиновой системы (РАС). В эпоху увлечения этой системой незаслуженно была забыта роль второй универсальной регулирующей системы организма - симпатоадреналовой. Дисбаланс именно этой системы определяет прогрессирование сердечно-сосудистых осложнений по всем направлениям (схема 2). Чувствительной маркер активации системы - учащение ЧСС, которое отнесено к сильным гемодинамическим факторам риска. С тахикардией ассоциируются: высокая симпатическая активность, низкая толерантность к физической нагрузке, уменьшение кардиального резерва, увеличение напряжения артериальной стенки, высокое среднее АД, снижение порога возникновения аритмий, повышение общей и сердечно-сосудистой летальности.
Схема 2. Последствия автономного дисбаланса и прогрессирование АГ
Вопрос о cуществовании связей между системами РАС и симпатической нервной системы (СНС) приобрел особую актуальность с позиций теоретической возможности увеличить число пациентов с достижением целевого АД при одновременной блокаде этих систем. В экспериментальных исследованиях установлено, что РАС и СНС являются интерактивными системами с взаимодействием на разных уровнях: центральном, барорецепторном, надпочечниковом, постсинаптических АТ1-рецепторов. Ангиотензин II связывается не только с постсинаптическими рецепторами, локализованными в кровеносных сосудах, но и с пресинаптическими рецепторами норадренэргических нейронов симпатической нервной системы. В результате происходит высвобождение нораденалина из пресинаптических гранул, что вызывает вазоконстрикцию и повышение периферического сопротивления сосудов [21]. Наконец, взаимодействие этих систем осуществляется на рецепторном и внутриклеточным уровнях. Внутриклеточные эффекты ангиотензина реализуются вследствие мобилизации внутриклеточного кальция и образования IP3 (инозитолтрифосфата). В настоящее время активно исследуется альтернативный тирозинкиназный путь, связывающий внеклеточный стимул с внутриклеточной реакцией. При патологических состояниях формируется порочный круг: ангиотензин II активирует центральный симпатический выброс, стимулируется образование ренина почками с увеличением ангиотензина II, облегчающего высвобождение норадреналина в адренэргических синапсах надпочечников.
Рис. 5. Риск инсульта и ИБС в зависимости от типа АГ. Данные Фраммингамского исследования, лица в возрасте 65-94 лет
При каких же клинических формах артериальной гипертонии подобная сочетанная блокада имеет большой потенциал? К вариантам АГ с преимущественным повышением САД и/или активацией СНС относятся: АГ после инсульта; стресс-индуцированная (“рабочая гипертония”); метаболическая гипертония; АГ при ожирении; ИСАГ; алкогольная гипертония; АГ у представителей негроидной расы. Особую роль во взаимоотношениях этих систем играет центральная нервная система. Локальная РАС в головном мозге представлена: в сосудистом русле, сосудодвигательном центре, допамин-синтезирующих нейронах, гипофизе и мозжечке. В холинэргических ядрах установлена локализация рецепторов АТ4. Длительное время существовала гипотеза о том, что ангиотензин II увеличивает коллатеральный кровоток в ишемизированных областях и оказывает церебропротективное действие, поддерживая АД во время эпизодов ишемии и сохраняя верхний предел ауторегуляции. Однако многие экспериментальные исследования продемонстрировали вазоконстрикторное действие ангиотензина II с увеличением объема повреждения мозга при инсульте и хронической недостаточности мозгового кровотока. Остается открытым ряд вопросов: взаимодействие компонентов циркулирующей и локальной систем РАС; влияние блокаторов РАС на верхний уровень ауторегуляции церебрального кровотока и клинические последствия. Блокаторы РАС модифицируют высвобождение допамина, влияют на активность барорецепторов, функции ЦНС (поведение, когнитивная функция) Блокада РАС приводит к клинически желательному переключению ауторегуляции мозгового кровотока на более низкий уровень. В исследовании у спонтанно гипертензивных крыс, предрасположенных к инсульту и содержащихся на жировой и солевой диете, установлено органопротективное действие эпросартана [22, 23]. Животные получали либо плацебо, либо эпросартан. В первой группе показатель летальности через 6 недель составлял 50%, через 9-100%. В группе активного лечения через 18 недель все животные были живы.Основные крупномасшабные исследования (PROGRESS, SCOPE, MOSES) по первичной и вторичной церебропротекции при АГ проходят с применением средств, блокирующих РАС – периндоприла, кандесартана и эпросартана (Теветена).
Важным уровнем взаимодействия систем является адренергический синапс. В эксперименте установлено, что не все представители класса БРА II работают на уровне постсинаптических рецепторов АТ1. Исключение составляет высокоселективный, небефениловый, нететразоловый конкурентный БРА II эпросартан, блокирующий действие на пресинаптические рецепторы первого типа к ангиотензину II (рис. 6).
Рис. 6. Точки приложения эпросартана в симпатическом синапсе
Этим определяется классификация эпросартана (Теветена), как антагониста рецепторов ангиотензина II с симпатикоингибирующей активностью. К числу предположительных механизмов уникального воздействия препарата на уровне пресинаптических АТ1-рецепторов относят: уникальную химическую структуру, особые рецептор-связывающие характеристики, разные подтипы ангиотензиновых рецепторов, и, возможно, различия между пре- и постсинаптическими рецепторами. Эти данные стали основанием для клинической гипотезы: дополнительное к РАС угнетение СНС эпросартаном должно привести к дальнейшему снижению АД, в первую очередь САД. При исследовании сравнительной гипотензивной эффективности Garvas I., Garvas H. [24] установили преобладающую гипотензивную эффективность эпросартана над эналаприлом. Процент пациентов, ответивших на терапию эпросартаном, составил 81,7 %, против 73,4% на эналаприле. Высокий процент ответивших на терапии эпросартаном зарегистрирован в другом сравнительном исследовании с лозартаном [25]. Показатели ответа – 73% и 53% соответственно. Учитывая высокую гипотензивную эффективность эпросартана, была предпринята попытка его изучения у пациентов с тяжелой формой АГ. Снижение ДАД составило к концу 10-й недели для эпросартана 20 мм рт. ст. и 16 мм рт. ст. для эналаприла. Снижение САД оказалось более выраженным при использовании эпросартана и составило соответственно 29 мм рт. ст. против 21,2 мм рт. ст. на эналаприле. Частота ответивших составляла 70%, по сравнению с 54% на эналаприле [26].Предварительные обнадеживающие клинические данные призваны подтвердить два больших контролируемых исследования эффективности и переносимости эпросартана: STARLET и MOSES, которые проводятся в настоящее время.
Список литературы Вы можете найти на сайте http://www.rmj.ru
Эпросартан –
Теветен(торговое название)
(Solvay Pharma)
1. Stampler J, Stampler R, Neaton JD. Blood pressure, systolic and diastolic, and cardiovascular risks. Arch Intern Med. 1993; 153:598-615.
2. Kannel WB, Wolf PA, McGee DL, Dawber TR, McNamara P, Castelli WP. Systolic blood pressure, arterial rigidity and risk stroke. The Framingham study. JAMA 1981; 245:1225-1229.
3. Klag MJ, Whelton PK, Randall BL, Neaton JD, Brancati FL, Ford CE, et al. A prospective study of blood pressure and incidence of end-stage renal disease n 352, 544 men. N Engl J Med 1996; 334:13-18.
4. WlacMahon S, Peto R, Cutler J, Collins R, Sorlie P, Neaton J, et al. Blood pressure, stroke, amd coronary heart disease. Part 1: prolonged differences in blood pressure. Prospective observational studies corrected for regression dilution bias. Lancet 1990; 335:765-774.
5. Collins R, MacMahon SW, Hebert P, Flebach NH, Eberlein KA, et al. Blood pressuer, stroke, and CHD. Part 2: short term reduction in blood pressure: overview of randomized drug trials in their epidemiological contest. Lancet 1990, 335:827-838.
6. Herbert PR, Moser M, Mayer J, Glynn RJ, Hennekens CH. Recent evidence of drug therapy of mild to moderate hypertension and decreased risk of CHD. Arch Intern Med 1993; 153:578-581.
7. Kannel WB, Gordon T, Schwartz MJ. Systolic versus diastolic blood pressure and risk of coronary heart disease. The Framingham study. Am J Cardiol 1971; 27:335-346
8. Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. The sixth Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. Arch Intern Med 1997; 157:2413-2446.
9. World Health Organization-International Society of Hypertension. 1999 World Health Organization-International Society of Hypertension guidelines for the management of hypertension. Guidelines subcommittee. J Hypertens 1999; 17:151-183
10. Hansson L, Zanchetti A, Carruthers SG, Dahlof B, Elmfeldt D, Julius S, et al. Effects of intensive blood pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomized trial. Lancet 1998, 351:1755-1762
11. Kannel W.B. Risk stratification in Hypertension: New Insights From the Framingham Study. Am. J. Hyper 2000; 13; Pt 2; S3-S-10
12. Stokes JI, Kannel WB, Wolf PA, D’Agostino RB, Cupples LA. Blood pressure as a risk factor for cardiovascular disease. The Framingham study: 30 years of follow-up. Hypertension 1989; 13 (suppl.1):I-13|-18.
13. US Department of Health and Human Services (DHHS); National Center for Health Statistics. Third National Health and Nutrition Examination Survey, 1988-1991, NHANES III data files
14. Franklin SS, Gustin WG, Wong ND, Larson MG, Weber MA, Kannel WB, Levy D. Hemodynamic patterns of age-related changes in blood pressure: the Framingham Heart Study. Circulation 1997; 96:308-315.
15. Franklin SS, Khan SA, Wong ND, Larson MG, Levy D. Is pulse pressure useful in predicting risk of coronary heart-disease? The Framingham Heart Study. Circulation 1999; 100:354-360.
16. Benetos A, Safar M, Rudnichi A, Smulyan H, Richard H, Richard JL, et al. Pulse pressure. A predictor of long-term cardiovascular mortality in a French male population. Hypertension 1997; 30:1410-1415.
17. Perry MH, Miller PJ, Fornoff JR, Baty JD, Sambhi MP, Rutan G, et al. Early predictor of 15- year end-stage renal disease in hypertensive patients. Hypertension 1995; 25 (Part I):587-594.
18. Профилактика, диагностика и лечение первичной артериальной гипертонии в Российской Федерации (ДАГ 1) Клин фармак и фармакотерапия 2000,3, 5-31
19. Lloyd-Jones DM, Evans JC, Larson MG, O’Donnel CJ, Levy D. Differential impact of systolic and diastolic blood pressure level on JNC-VI staging. Hypertension 1999; 34:381-385.
20. Оганов Р.Г. Профилактическая кардиология: от гипотез к практике 1999, 39(2)-4-9
21. Вrooks DP, Ohlstein EH, Ruffolo RR Pharmacology of eprosartan an angiotensin II receptor agonist: exploring hypotesis from clinical data Am Heart J 1999; 138: S247-251
22. Barone FC, Chandra S, Nelson AH, et al. Eprosartan reduces cardiomyopathy, improves ultrasound and MRI indices of cardiak function, improves renal function and eliminates mortaliti in stroke phone rats. Ninth European Meeting on Hypertension, Milan, Italy, 11-15 June 1999
23. Ohlstein EH, Brooks DP, Ferstein GZ, Ruffolo RR. Inhibition of sympathetic outflow by the angiotensin II receptor antagonist, eprosartan, but not losartan, valsartan or irbesartan6 relationship to differences in prejunctional angiotensin II receptor blockade. Pharmacology 1997; 55: 244-51
24. Garsia PJ, Mateos AF. Evaluation of uric acid excretion and blood pressire in patients with essential hypertension treated with eprosartan and losartan J Hypertens 1998; 16 (Suppl 2) S316
25. Gavras I, Gavras H. Effects of eprosartan versus enalapril in hypertensive patients on the renin-angiotensin-aldosterone system and safety parameters: results from a 26-week, double-blind, multicentre study. Cur Med Res Opin 1999;15(1):13-24..
26. Sega, Efficacy and safety of eprosartan in severe hypertension. Blood Pressure 1999;8:114-121
