Не доверяй тому, кто не чтит старой одежды
Бенджамин ДизраэлиСовременный этап в лечении больных атеросклерозом
Клинические рекомендации остаются одним из главных источников информации, который учитывается при решении вопроса о тактике лечения и профилактики развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний, обусловленных атеросклерозом (ССЗОА). К моменту опубликования в 2013 г. последнего варианта американских клинических рекомендаций по лечению и профилактике развития осложнений ССЗОА [1] применение только одного класса гиполипидемических средств, т. е. статинов, приводило к доказанному снижению риска развития неблагоприятных исходов. Опубликованные позднее рекомендации по лечению дислипидемии Европейского общества кардиологов [2] включили в перечень препаратов для лечения и профилактики ССЗОА, которые относятся к другим классам гиполипидемических средств, в частности эзетимиба и ингибиторов пропротеин конвертазы субтилизина/кексина 9-го типа (proprotein convertase subtilisin/kexin 9 (PCSK9)). Включение эзетимиба в клинические рекомендации было обусловлено положительными результатами исследования IMPROVE-IT (Improved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial) [3], которые свидетельствовали о том, что добавление к терапии статином эзетимиба (гиполипидемического препарата, не относящегося к классу статинов, который способствует снижению абсорбции ХС в ЖКТ), приводит к снижению концентрации в крови холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП) примерно на 24%, а также к небольшому, но статистически значимому снижению риска развития осложнений ССЗ со снижением на 2% частоты развития неблагоприятных исходов, включенных в основной комбинированный показатель смертности от осложнений ССЗ, частоты развития тяжелых осложнений ИБС или несмертельного инсульта (отношение риска 0,936 при 95% ДИ от 0,89 до 0,99; p=0,016).Следует, однако, отметить, что к моменту опубликования европейских рекомендаций еще не были доступны результаты исследования FOURIER (Further Cardiovascular Outcomes Research with PCSK9 Inhibition in Subjects with Elevated Risk) [4] по оценке влияния применения эволокумаба на риск развития неблагоприятных клинических исходов у больных с ССЗ. Результаты этого исследования подтвердили гипотезу о том, что подавление PCSK9 с помощью эволокумаба в дополнение к базовой терапии статинами приводило к снижению концентрации ХС ЛПНП до уровня, медиана которого составляла 0,78 ммоль/л, а также к снижению риска развития осложнений ССЗ. Такие данные свидетельствуют о том, что у больных ССЗОА имеются преимущества снижения ХС ЛПНП до более низких уровней по сравнению с рекомендуемыми в настоящее время.
Более того, недавно появились сообщения о завершении 2-х крупных рандомизированных клинических исследований (РКИ), результаты которых расширяют возможности снижения риска развития осложнений, обусловленных атеросклерозом. Речь идет о многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании REVEAL (Randomized EValuation of the Effects of Anacetrapib Through Lipid-modification), а также о РКИ III фазы CANTOS, в ходе выполнения которого подавление воспаления, обусловленного атеросклерозом, с помощью препарата ACZ885 (канакинумаб подавляет IL-1b, ключевой цитокин, обусловливающий продолжение прогрессирования атеросклероза) приводило к снижению основного показателя частоты развития острого ИМ, инсульта и смертности от осложнений ССЗ в сочетании со стандартной терапией у больных, ранее перенесших острый ИМ и имеющих воспаление, обусловленное атеросклерозом.
Роль статинов после появления новых эффективных средств для лечения больных атеросклерозом
Успехи доказательной медицины, свидетельствующие о новых возможностях лечения больных атеросклерозом, вновь ставят вопрос о том, насколько на сегодняшний день исчерпаны возможности использования статинов, в первую очередь мощных статинов и интенсивных режимов их применения с целью снижения риска развития осложнений ССЗОА. Для ответа на такие вопросы следует обратиться к результатам исследований, в которых оценивалась эффективность добавления к статинам гиполипидемических средств, относящихся к другим классам. В ходе выполнения исследования IMPROVE-IT доза симвастатина у большинства составляла 40 мг/сут, т. к. в июне 2011 г. Администрация США по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов опубликовала предостережение о небезопасности применения симвастатина по 80 мг/сут. Очевидно, что доза симвастатина 40 мг не может считаться интенсивным режимом терапии, а достигнутая концентрация ХС ЛПНП в этом исследовании в группе эзетимиба 1,4 ммоль/л совпадает с таковой в группе применения розувастатина 20 мг/сут в ходе выполнения исследования JUPITER (Justification for the Use of Statins in Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) [5].Более того, для включения в исследование FOURIER концентрация ХС ЛПНП должна была достигать 1,8 ммоль/л и более или концентрация холестерина липопротеинов всех типов, кроме липопротеинов высокой плотности (ХС не-ЛПВП) 2,6 ммоль/л и более, несмотря на применение оптимизированного режима терапии, который должен был включать преимущественно интенсивный режим приема статина с использованием хотя бы 20 мг аторвастатина или эквивалентной дозы другого статина в сочетании с эзетимибом или в его отсутствие [4]. Очевидно, что аторвастатин в дозе 10 мг/сут не считается интенсивным режимом терапии статином; к таким режимам относят прием аторвастатина по 40–80 мг/сут или розувастатина по 20–40 мг/сут [1]. Следует отметить, что около 30% больных, включенных в исследование FOURIER, применяли лишь умеренно интенсивный режим терапии статинами [4]. Таким образом, несмотря на положительные результаты исследования, нельзя с уверенностью сказать, что у всех участников исследования были исчерпаны возможности терапии статинами.
Результаты исследования с использованием моделирования [6], а также данные, полученные в ходе выполнения исследования US Department of Veterans Affairs [7], свидетельствуют о том, что характеристики примерно 25% больных с ССЗОА в клинической практике соответствуют критериям включения в исследование FOURIER, а также о том, что примерно 10–14% больным после интенсификации терапии статинами и/или добавления эзетимиба может быть показано добавление к терапии ингибитора PCSK9. Такие данные основаны на пороговой концентрации ХС ЛПНП менее 1,8 ммоль/л, с которого в ходе выполнения крупных исследований начиналась терапия эволокумабом или алирокумабом. Если считать, что показаниями к началу терапии ингибиторами PCSK9 будет снижение исходной концентрации ХС ЛПНП на 50% и менее после применения интенсивного режима приема статина и эзетимиба, то число больных может быть другим.
Как бы там ни было, результаты исследований FOURIER и IMPROVE-IT могут повлиять на целевые концентрации ХС ЛПНП. Следует отметить, что в недавно опубликованных рекомендациях Американского общества клинических эндокринологов и Американской коллегии эндокринологов [8] представлены новые целевые уровни ХС ЛПНП у лиц с «крайне высоким риском» развития осложнений ССЗ. В этом документе, посвященном тактике лечения дислипидемии и подходам к профилактике ССЗ, указано, что у лиц с «крайне высоким риском» развития осложнений ССЗ (т. е. при наличии прогрессирующего ССЗ, обусловленного атеросклерозом, включая нестабильную стенокардию, несмотря на достижение концентрации ХС ЛПНП менее 1,8 ммоль/л; при наличии диагностированного ССЗ у больного с сахарным диабетом, хронической болезнью почек, соответствующей 3 или 4 стадии, или гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии, а также в случае семейного анамнеза преждевременного развития ССЗОА в возрасте моложе 55 и 65 лет у мужчин и женщин соответственно) целевой уровень ХС ЛПНП в крови должен быть менее 1,4 ммоль/л. Нельзя исключить, что в новых вариантах рекомендаций других обществ также будет учтена возможность снижения концентрации ХС ЛПНП в крови до более низкого уровня по сравнению с рекомендуемым в настоящее время, например, согласно российским рекомендациям 2017 г., целевой уровень ХС ЛПНП составляет менее 1,5 ммоль/л.
Экономические ограничения применения новых классов гиполипидемических средств
Следует отметить, что ингибиторы PCSK9 – существенно более дорогие препараты по сравнению со статинами и эзетимибом. Подсчитано, что стоимость терапии алирокумабом и эволокумабом достигает 14 000–14 600 долларов США в год [9]. Считается, что трудно точно определить стоимость терапии в связи с тем, что: 1) имеется неопределенность информации о числе больных, которые не смогут соблюдать предписанный режим терапии и/или переносить интенсивный режим терапии статинами при необходимости в сочетании с эзетимибом; 2) каким образом новые данные, полученные в ходе выполнения крупных РКИ, могут повлиять на рекомендации по более выраженному снижению концентрации ХС ЛПНП в крови; 3) в какой степени переговоры между представителями соответствующих компаний и правительственных учреждений могут повлиять на возможность снижения стоимости ингибиторов PCSK9. Однако в любом случае стоимость препаратов, относящихся к классу ингибиторов PCSK9, представляется очень важным фактором, влияющим на возможность их более широкого использования для лечения больным ССЗОА. Результаты расчетов, выполненных на основании данных, полученных в ходе выполнения исследования US Department of Veterans Affairs, свидетельствуют о том, что только в США при лечении ингибитором PCSK9 154 823 больных, характеристики которых соответствуют критериям включения в исследование FOURIER, потребуются дополнительные затраты в 2,08 млрд долларов США [7]. Если предположить, что все больные будут переносить прием максимальной дозы статина (при необходимости в сочетании с эзетимибом) и степень соблюдения такого режима терапии будет высокой, то стоимость лечения больных ССЗОА с концентрацией ХС ЛНП в крови более 1,8 ммоль/л будет меньше и составит около 1 млрд долларов США.В случае гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии добавление к терапии статином ингибитора PCSK9 позволит только в США предотвратить около 300 000 таких тяжелых осложнений ССЗ, смерть от осложнений ССЗ, несмертельный ИМ и инсульт, но стоимость 1 года жизни с абсолютным качеством (quality-adjusted life-year gained — QALY) будет достигать 500 000 долларов США при сравнении со стоимостью сочетанной терапии статином и эзетимибом [10, 11]. При ССЗОА сочетанное применение ингибиторов PCSK9 и статинов позволит предотвратить 4,3 млн тяжелых осложнений ССЗ при стоимости 1 QALY 414 000 долларов США по сравнению с сочетанным применением статина и эзетимиба. Было подсчитано, что для того, чтобы экономическая эффективности достигла порогового уровня стоимости 1 QALY в 100 000 долларов США, стоимость ингибиторов PCSK9 в год на 1 больного должна быть снижена с текущей цены примерно 14 000 долларов США до 4500 долларов США. Несмотря прогнозируемое снижение затрат на лечение ССЗ в США примерно на 29 млрд за счет использования ингибиторов PCSK9, предполагаемые затраты на препараты такого класса могут возрасти до 600 млрд долларов. Такие расчеты особенно привлекают внимание с учетом данных о том, что применение статинов у лиц с высоким риском развития осложнений ССЗ в случае переносимости терапии приведет к уменьшению на 12 млрд затрат на лечение ССЗ [12].
Анализ экономической эффективности применения ингибиторов PCSK9 также был выполнен в Институте клинических и экономических обзоров США (Institute for Clinical and Economic Review (ICER)). Полученные результаты оказались сходными и свидетельствовали о том, что экономическая эффективность терапии ингибиторами PCSK9 при лечении больных как с семейной гиперхолестеринемией, так и с ССЗОА будет соответствовать стоимости 1 QALY 500 000 долларов США [13, 14]. Было подсчитано, что для предотвращения 1 тяжелого осложнения ССЗ ингибитор PCSK9 необходимо в течение 5 лет применять у 28 больных.
Учитывая высокую стоимость ингибиторов PCSK9, до решения вопроса о назначении препаратов, относящихся к этому классу, в большинстве случаев в первую очередь следует попытаться оптимизировать образ жизни больного, а также назначить статин в максимально переносимой дозе и, при необходимости, добавить к терапии эзетимиб, повторно оценив уровень липидов в крови через 3 мес.
В таких условиях вновь становится актуальным выбор статина, который бы обеспечивал наиболее интенсивный режим терапии при удовлетворительной его переносимости. Напомним, что в настоящее время к интенсивным режимам применения статинов относят прием аторвастатина по 40–80 мг/сут или розувастатина по 20–40 мг/сут. Эффективность таких препаратов была хорошо изучена в ходе выполнения нескольких крупных РКИ. Однако очевидно, что на сегодняшний день основную роль при выборе конкретного статина играет его мощность, т. е. способность снижать концентрацию ХС ЛПНП в крови. Остановимся подробнее на результатах РКИ, в ходе которых было выполнено прямое сравнение разных статинов, применявшихся в разных дозах.
Результаты сравнительной эффективности статинов как основа выбора препарата в определенной клинической ситуации
Как же выбрать статин в конкретной клинической ситуации в зависимости от необходимости достижения определенной концентрации ХС ЛПНП? Для этого следует иметь информацию об относительном влиянии применения разных доз различных статинов на уровень ХС ЛПНП в крови, а также о частоте достижения целевых концентраций ХС ЛПНП при использовании таких доз. Ответы на такие вопросы были получены в ходе выполнения многоцентрового рандомизированного открытого исследования STELLAR (Statin Therapies for Elevated Lipid Levels compared Across doses to Rosuvastatin) [15, 16]. В исследование были включены 2268 больных с гиперхолестеринемией, которых распределяли в группы приема розувастатина по 10, 20, 40 или 80 мг/сут, аторвастатина по 10, 20, 40 или 80 мг/сут, симвастатина по 10, 20, 40 или 80 мг/сут, а также правастатина по 10, 20 или 40 мг/сут в течение 6 нед. Результаты исследования свидетельствовали о том, что прием розувастатина в дозах от 10 до 80 мг/сут приводил к более выраженному снижению концентрации ХС ЛПНП в среднем на 8,2% по сравнению с приемом аторвастатина в дозах от 10 до 80 мг/сут, а также на 26% по сравнению с применением правастатина по 10–40 мг/сут и на 12–18% по сравнению с симвастатином по 10–80 мг/сут (p<0,001 для сравнения эффективности розувастатина по сравнению с другими статинами). При сравнении эффективности использования любых доз розувастатина с любыми дозами симвастатина и правастатина во всех случаях отмечено статистически значимо более выраженное снижение концентрации ХС и триглицеридов в крови за счет приема розувастатина (p<0,001). Прием розувастатина по 10 мг/сут обусловливал достижение желаемой концентрации ХС ЛПНП у 82% больных, в то время как при использовании аторвастатина в такой дозе лишь 69% больных достигали желаемой концентрации ХС ЛПНП.Кроме того, нельзя не вспомнить и результаты прямого сравнения эффективности применения розувастатина по 20 или 40 мг и аторвастатина по 80 мг в сутки по влиянию на уровень липидов в крови у больных с острым коронарным синдромом (ОКС). Данные, полученные в ходе выполнения РКИ LUNAR (Limiting Undertreatment of Lipids in Acute Coronary Syndrome with Rosuvastatin) [17], свидетельствовали о том, что применение розувастатина по 40 мг/сут у больных с ОКС приводит к более эффективному снижению концентрации ХС ЛПНП через 12 нед. терапии (p=0,02), а также к улучшению ряда других показателей уровня липидов в крови по сравнению с таковыми на фоне приема аторвастатина по 80 мг/сут. Причем снижение концентрации ХС ЛПНП при приеме розувастатина по 20 мг/сут было сходным с таковым при применении аторвастатина по 80 мг/сут через 12 нед. лечения.
Новые данные о переоценке клинической значимости побочных эффектов, связанных с приемом статинов
Следует отметить, что развитие побочных эффектов не должно быть ограничением для более широкого использования статинов с целью как первичной, так и вторичной профилактики осложнений. Подсчитано, что применение статинов у 10 000 человек в течение 5 лет приведет к развитию 1, 5, 75 и 7 случаев рабдомиолиза, миопатии, сахарного диабета и геморрагического инсульта соответственно, но при этом позволит предотвратить 1000 и 500 случаев развития тяжелых осложнений ССЗ при использовании статинов с целью вторичной и первичной профилактики соответственно [18]. По-видимому, широко распространяемая информация о побочных эффектах статинов влияет на частоту сообщений о развитии нежелательных явлений, которые связывают с применением препаратов, относящихся к этому классу. Так, результаты анализа данных о длительном наблюдении за участниками исследования ASCOT-LLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Lipid-Lowering Arm) после завершения приема статина в ходе РКИ, свидетельствовали об увеличении частоты сообщений о побочных эффектах статина в ходе наблюдения без использования слепого метода по сравнению с таковым при лечении с использованием двойного слепого метода в РКИ. Так, в ходе выполнения РКИ не было статистически значимых различий между группой приема статина и группой плацебо по частоте сообщений о болях в мышцах (отношение риска 1,03 при 95% ДИ от 0,88 до 1,21), в то время как в период приема статина без использования слепого метода у больных, принимавших статин, по сравнению с больными, которые никогда его не принимали, отмечалось статистически значимое увеличение частоты жалоб на боли в мышцах (отношение риска 1,41 при 95% ДИ от 1,10 до 1,79).Такие данные подтверждаются и недавно опубликованными результатами метаанализа 22 плацебо-контролируемых РКИ, в которые в группы применения статинов и группу плацебо в целом были включены 66 024 и 63 656 участников соответственно [19]. Полученные в ходе выполнения метаанализа данные свидетельствовали о том, что в ходе наблюдения, средняя продолжительность которого достигала 4,1 года, частота стойкого прекращения исследуемого препарата в группах применения статинов и группе приема плацебо статистически значимо не различалась и составляла 13,3 и 13,9% соответственно (отношение шансов — ОШ=0,99 при 95% ДИ от 0,93 до 1,06). Причем результаты оказались сходными как в исследованиях по оценке эффективности применения статинов с целью как первичной профилактики осложнений ССЗ (ОШ=0,98 при 95% ДИ от 0,92 до 1,05; p=0,39), так и вторичной профилактики (ОШ=0,92 при 95% ДИ от 0,83 до 1,05; p=0,43). Результаты обобщенного анализа позволяли предположить, что частота развития миопатии также была сходной в группах статинов и группах плацебо (ОШ=1,2 при 95% ДИ от 0,88 до 1,62; p=0,25). Таким образом, результаты метаанализа, включавшего данные о более чем 125 000 участников позволяли предположить отсутствие статистически значимых различий между группами статинов и группами плацебо по частоте стойкого прекращения исследуемого препарата и частоте развития миопатии.
В настоящее время среди мощных статинов розувастатин (Крестор) считается наиболее безопасным статином при использовании разных режимов его применения. В ходе выполнения исследования ASTEROID (A Study To evaluate the Effect of Rosuvastatin On Intravascular ultrasound-Derived coronary atheroma burden) по оценке влияния применения высокой дозы розувастатина (по 40 мг/сут) на прогрессирование атеросклероза коронарных артерий были получены данные о безопасности использования такой дозы препарата [20]. О безопасности интенсивного режима применения розувастатина свидетельствуют опубликованные в 2011 г. результаты исследования SATURN (Study of Coronary Atheroma by Intravascular Ultrasound: Effect of Rosuvastatin versus Atorvastatin) [21], в которое были включены 1039 больных ИБС. В ходе исследования оценивали безопасность применения интенсивных режимов приема аторвастатина по 80 мг/сут и розувастатина по 40 мг/сут. Следует отметить, что использование розувастатина в такой дозе по сравнению с соответствующей дозой аторвастатина сопровождалось меньшей частотой увеличения концентрации в крови аспартатаминотрансферазы в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы (ВГН) и более (у 0,4 и 1,6% больных соответственно), аланин-аминотрансферазы – в 3 раза по сравнению с ВГН и более (у 0,7 и 2,1% больных соответственно), а также креатинфосфокиназы – в 10 раз по сравнению с ВГН и более (у 0,1 и 0,6% больных соответственно).
