Ингибиторы АПФ имеют широкое практическое применение при лечении артериальной гипертонии у больных сахарным диабетом, что обусловлено их положительным влиянием на прогноз заболевания [1–3], структурно–функциональные изменения сердечно–сосудистой системы [4], инсулиночувствительность [5–7], а также антигипертензивной эффективностью [8,9], нефропротекторной активностью [10–13] и рядом других полезных эффектов. Многочисленные благоприятные кардиоваскулярные эффекты описаны у больных артериальной гипертонией и для цилазаприла, который продемонстрировал продолжительное антигипертензивное действие [14–16], в том числе при физической нагрузке [17], улучшение функционального состояния сосудов [18], почек [19], в том числе у больных с диабетической нефропатией [20,21], а также очень хорошую переносимость [22].

Тем не менее комплексных исследований клинической эффективности цилазаприла и других ингибиторов АПФ, в ходе которых было бы возможно одновременно оценить не только антигипертензивное и метаболическое действие конкретных представителей этого класса препаратов, но и документировать их влияние на функциональное состояние и кровоснабжение органов–мишеней, в литературе представлено крайне мало.

Целью нашего исследования была комплексная оценка клинической эффективности цилазаприла (Инхибейс, «Hoffmann–La Roche», Швейцария) при курсовом лечении больных артериальной гипертонией, ассоциированной с сахарным диабетом 2 типа, а также изучение влияния 6–месячного приема цилазаприла на функцию почек у больных с начальной диабетической нефропатией.

В исследование были включены 42 пациента с артериальной гипертонией 1–2–й степени, ассоциированной с сахарным диабетом 2 типа легкой и средней степени тяжести (24 женщины и 18 мужчин в возрасте 54,3±4,5 года). Продолжительность артериальной гипертонии и сахарного диабета составляла от 5 до 15 лет. У 24 больных (57%) была документирована дислипидемия, средние значения индекса массы тела составили 29,7±3,5 кг/м². Сахароснижающая терапия проводилась у 4 пациентов в виде монотерапии диетой, у 30 пациентов – с помощью препаратов сульфонилмочевины второй генерации и еще у 8 больных использовали комбинацию сульфонилмочевины с бигуанидами.

Всем пациентам в начале курсовой терапии назначали фиксированную дозу цилазаприла – 2,5 мг однократно в сутки в утреннее время. Через 3 недели лечения при сохранении диастолического АД (ДАД) выше 90 мм рт.ст. суточную дозу препарата увеличивали до 5 мг.

Полугодовую терапию цилазаприлом в дозе 5 мг/сутки получали 11 больных артериальной гипертонией, ассоциированной с сахарным диабетом 2 типа, у которых была документирована стойкая микроальбуминурия. Возраст больных составлял в среднем 55,4±4,1 лет, средняя длительность артериальной гипертонии – 11,2±4,7 года, сахарного диабета – 11,0±4,0 года. До начала лечения уровень микроальбуминурии находился в диапазоне от 38 до 133 мг/сутки. В ходе предварительного комплексного обследования у всех этих больных была документирована доклиническая стадия диабетической нефропатии и исключены другие почечные заболевания.

Антигипертензивный эффект цилазаприла и его влияние на показатели суточного профиля АД при курсовой 8–недельной терапии

Стойкий гипотензивный эффект при лечении цилазаприлом развивался постепенно, в среднем, через 10–12 дней терапии. У 33 больных (78,6%) суточная доза препарата на 3–й неделе была увеличена до 5 мг, у 1 пациента (2,4%) имело место уменьшение дозы до 1 мг, и еще 8 пациентов (19%) продолжили прием цилазаприла в дозе 2,5 мг в сутки.

Влияние цилазаприла на показатели суточного профиля АД было изучено по данным 24–часового мониторирования АД с помощью неинвазивной портативной системы «SpaceLabs Medical» 90207 (США) у всех 42 пациентов. Антигипертензивное действие цилазаприла проявилось в достоверном снижении всех анализируемых показателей суточного профиля АД (табл. 1).

 

Значения среднесуточного систолического АД (САД) снижались в среднем на 8,9%, при этом степень уменьшения САД в дневные часы составила 9,4%, в ночное время – 7,8%. Снижение среднего диастолического АД (ДАД) в дневные и ночные часы было приблизительно равным и составило за сутки – 12,5%, в дневное время – 12,4%, в ночное время – 12,9%. Максимальные за сутки значения САД и ДАД снизились на 9,6±8,8% и на 9,8±7,0%, соответственно, причем, если уменьшение максимальных значений САД было равномерным в течение дня и ночи (на 10,0±7,4% и на 9,8±8,3%, соответственно), то максимальный уровень ДАД в дневное время снизился в несколько большей степени, чем ночью: на 11,6±7,8% против 7,4±6,1%. Уровень среднего гемодинамического АД за сутки уменьшился после лечения на 11,4±9,8%. На фоне терапии цилазаприлом почти в два раза (в среднем) реже наблюдались подъемы АД выше 130/85 мм рт.ст. в течение суток, о чем свидетельствовала динамика показателя «нагрузки давлением» (% регистрации значений АД выше нормального уровня), уменьшение которого имело место почти в равной степени в дневное и ночное время. Стабилизация показателей суточного профиля АД на более низком (в среднем) нормотензивном уровне не сопровождалась достоверными изменениями среднесуточной ЧСС. Под влиянием лечения цилазаприлом имели место также положительные изменения суточного ритма АД: по степени снижения САД уменьшилось число «night–peakers» с 33% до 29%, а также увеличилось число «dippers» по степени снижения ДАД – с 29% до 34%.

Чувствительными к антигипертензивному действию препарата мы считали тех пациентов, у которых под влиянием лечения цилазаприлом уровень среднесуточного ДАД снижался на 5 мм рт.ст. и более по сравнению с исходным уровнем [23]. В нашем исследовании чувствительными к антигипертензивной терапии цилазаприлом оказались 35 пациентов (83%), причем у 27 из них (64%) уровень среднесуточного АД после лечения не превышал 130/85 мм рт.ст.

Влияние цилазаприла на показатели центральной и внутрисердечной гемодинамики

Состояние центральной гемодинамики до и после лечения оценивалось с помощью эхокардиографии в М–, В– и допплеровском режимах на ультразвуковом сканере «SIM–5000 Plus» («Esaote–Biomedica», Италия–Россия). Динамика показателей насосной функции ЛЖ на фоне лечения цилазаприлом была различной в зависимости от исходного индивидуального типа кровообращения. Так, у пациентов с гиперкинетическим типом кровообращения под влиянием терапии цилазаприлом имела место нормализация сердечного индекса (от 3,37±0,8 до 2,52±0,6 л/мин/м², р=0,005) за счет уменьшения ударного индекса (от 50,8±11,0 до 34,3±11,0 мл/м², р=0,007) и тенденции к урежению ЧСС (от 78,2±11 до 72,8±11 уд/мин, р=0,09). У пациентов с исходным эу– и гипокинетическим типом кровообращения выявлена тенденция к возрастанию сердечного выброса и снижению общего периферического сосудистого сопротивления.

Изменения трансмитрального кровотока под влиянием цилазаприла, в среднем по группе, отражали нормализацию фазы предсердной систолы (уменьшение пиковой скорости позднего наполнения от 0,80±0,20 до 0,74±0,20 м/с, р=0,02), что сопровождалось тенденцией к увеличению отношения пиковых скоростей раннего и позднего диастолического наполнения (от 0,93±0,30 до 1,01±0,30, р=0,07). Важно отметить, что во всех случаях исходных нарушений структуры диастолы под воздействием цилазаприла была отмечена стабилизация процессов диастолического расслабления и наполнения.

Влияние цилазаприла на допплерографические показатели внутрипочечного кровотока и функцию почек

Влияние цилазаприла на скорость клубочковой фильтрации (СКФ) изучали по данным пробы Реберга с помощью стандартных наборов фирмы «Boehringer Mannheim» (Австрия), оценивали также скорость суточной экскреции альбумина с количественным определением микроальбуминурии («Roche Diagnostic», Швейцария). У 14 пациентов (33%), включенных в курсовую терапию цилазаприлом, была документирована микроальбуминурия.

После 8–недельной терапии цилазаприлом средние значения СКФ достоверно не изменились и составили от 53,5±8,7 до 56,6±9,0 мл/мин/1,73 м². Несмотря на короткий курс лечения, у 30 больных (71,4%) имело место снижение скорости суточной экскреции альбумина, которое было статистически значимым в среднем по группе. У 12 из 14 больных с исходной микроальбуминурией скорость суточной экскреции альбумина понизилась на 10,6–21,5%.

Допплерографическое исследование магистральных почечных артерий (ПА), сегментарных и дуговых внутрипочечных артерий (ВПА) в ходе лечения цилазаприлом проводилось у 19 пациентов на ультразвуковой диагностической системе «Ultramark 9 HDL», ATL (США) с применением фазированного датчика по общепринятой методике [24–26]. Количественный анализ исходных допплеровских спектров показал существенное повышение среднего уровня систолической составляющей скорости кровотока (V_max) и индексов периферического сопротивления (V_max/V_min, RI) на уровне магистральных ПА и сегментарных ВПА в сравнении с их значениями у здоровых лиц [24]. Кроме того, у большинства больных степень снижения V_max на уровне сегментарных ВПА по сравнению с ее величиной в магистральных ПА существенно превышала таковую у здоровых лиц, что свидетельствовало о неравномерности почечной перфузии у включенных в исследование пациентов.

После лечения цилазаприлом определялась положительная динамика средних значений показателей магистрального почечного и внутрипочечного кровотока в виде симметричного увеличения площади поперечного сечения магистральных ПА, уменьшения исходно высокого уровня V_max в основном стволе ПА и снижения повышенных значений RI в магистральных ПА и сегментарных ВПА (табл. 2). Существенных изменений объемной скорости почечного кровотока не определялось, хотя в среднем по группе отмечена тенденция к ее увеличению (от 464,8±195 до 508,9±251 мл/мин).

 

На фоне понижения периферического сопротивления кровотоку создавались условия для улучшения перфузии почечной паренхимы, о чем свидетельствовало возрастание исходно сниженной V_max на уровне сегментарных ВПА со сглаживанием различий в ее величине по сравнению с таковой в магистральных ПА (от 42,6±12,9% до 27,5±13,3%, р=0,001). Такие благоприятные изменения внутрипочечного кровотока под влиянием терапии цилазаприлом регистрировались как у больных с микроальбуминурией, так и у большинства пациентов с нормальной скоростью экскреции альбумина. Как оказалось, выраженность уменьшения внутрипочечного сосудистого сопротивления в значительной степени определялась исходным состоянием ренальной гемодинамики: чем более высоки были индексы периферического сопротивления кровотоку на уровне ПА и ВПА до начала лечения, тем в большей мере происходило их снижение под влиянием терапии. Кроме того, динамика внутрипочечного сосудистого сопротивления под воздействием цилазаприла не имела прямой связи с его антигипертензивной эффективностью, но была взаимосвязана со степенью уменьшения ДАД в ночное время. Мы полагаем, что этот факт отражает не столько обусловленность улучшения регионарной почечной гемодинамики нормализацией системного АД, сколько общность этих явлений на фоне подавления активности РАС.

Влияние 6–месячной терапии цилазаприлом на функцию почек и скорость суточной экскреции альбумина у больных с микроальбуминурией

На фоне 6–месячного приема цилазаприла у 11 больных с начальной диабетической нефропатией наблюдалось небольшое увеличение СКФ от 53,9±7,3 до 58,7±6,9 мл/мин/1,73 м² (р=0,027) и достоверное снижение средних значений скорости суточной экскреции альбумина от 63,1±30,2 мг/сут до 36,9±20,1 мг/сут (р=0,0003). При этом у 9 пациентов (82%) имела место полная нормализация скорости суточной экскреции альбумина, а у остальных двух больных отмечено ее отчетливое снижение – на 32% и 40% (рис. 1).

 

Рис. 1. Динамика cкорости суточной экскреции альбумина под воздействием 6-месячной терапии цилазаприлом у 11 больных с микроальбуминурией

Переносимость терапии цилазаприлом и ее влияние на показатели углеводного обмена и липидтранспортной функции крови

В целом по группе переносимость цилазаприла была очень хорошей, лишь в двух случаях отмечено развитие незначительных побочных эффектов, что не потребовало отмены препарата. Так, у одного больного при приеме 2,5 мг цилазаприла на 3–й неделе лечения имело место снижение АД до 105/65 мм рт.ст., сопровождающееся головокружением. При уменьшении дозы цилазаприла до 1 мг в сутки эпизоды гипотензии более не регистрировались. Еще у одного пациента к концу 5–й недели приема цилазаприла в дозе 5 мг в сутки отмечалось появление невыраженного сухого кашля, интенсивность которого снизилась через неделю, в связи с этим лечение не прекращалось. Уже на 3–й неделе приема цилазаприла у 48% пациентов отмечалось улучшение самочувствия в виде уменьшения интенсивности головных болей, снижения утомляемости, улучшения общего состояния, нормализации сна, в том числе у тех больных, у кого предшествующая терапия достаточно эффективно контролировала АД.

В целом по группе переносимость цилазаприла была очень хорошей, лишь в двух случаях отмечено развитие незначительных побочных эффектов, что не потребовало отмены препарата. Так, у одного больного при приеме 2,5 мг цилазаприла на 3–й неделе лечения имело место снижение АД до 105/65 мм рт.ст., сопровождающееся головокружением. При уменьшении дозы цилазаприла до 1 мг в сутки эпизоды гипотензии более не регистрировались. Еще у одного пациента к концу 5–й недели приема цилазаприла в дозе 5 мг в сутки отмечалось появление невыраженного сухого кашля, интенсивность которого снизилась через неделю, в связи с этим лечение не прекращалось. Уже на 3–й неделе приема цилазаприла у 48% пациентов отмечалось улучшение самочувствия в виде уменьшения интенсивности головных болей, снижения утомляемости, улучшения общего состояния, нормализации сна, в том числе у тех больных, у кого предшествующая терапия достаточно эффективно контролировала АД.

Состояние углеводного обмена контролировали в процессе лечения по уровню гликемии в течение суток, концентрации гликозилированного гемоглобина (HbA_1c) и фруктозамина с помощью стандартных наборов фирмы «Roche Diagnostic» (Швейцария). Показатели липидтранспортной функции крови оценивали стандартными наборами фирмы «Boehringer Mannheim» (Австрия).

Средние значения НbA_1с и фруктозамина под влиянием лечения цилазаприла достоверно не изменялись: уровень этих показателей до лечения составил 8,2 (1,2% и 334±40,2 мкмоль/л, после лечения – 8,1±1,1% и 329±41,4 мкмоль/л соответственно.

В среднем по группе существенных изменений показателей липидтранспортной функции крови под влиянием терапии цилазаприлом также не наблюдалось. Тем не менее у 16 (38%) больных с исходно повышенными значениями холестерина липопротеинов низкой плотности имело место их снижение на 3,8–11,2%, а у 12 (29%) пациентов с исходно низким уровнем холестерина липопротеинов высокой плотности после лечения регистрировалось его возрастание на 3,1–9,7%.

Заключение

Результаты нашего исследования показывают, что лечение цилазаприлом в дозе 2,5–5,0 мг однократно в сутки обеспечивает хороший антигипертензивный эффект у 83% больных артериальной гипертонией 1–2–й степени, ассоциированной с сахарным диабетом типа 2. Терапия цилазаприлом обладает благоприятным воздействием на фазу позднего диастолического наполнения, а у пациентов с гиперкинетическим типом кровообращения нормализует величину сердечного выброса. Цилазаприл оказывает селективный реновазодилатирующий эффект, способствует снижению исходно высокого внутрипочечного сосудистого сопротивления и достижению более равномерной почечной перфузии как у больных с микроальбуминурией, так и при нормальной скорости экскреции альбумина. Под влиянием полугодовой терапии цилазаприлом у больных с микроальбуминурией имеет место существенное уменьшение скорости суточной экскреции альбумина и поддержание нормального уровня клубочковой фильтрации. Препарат хорошо переносится и обладает метаболической нейтральностью. Все это позволяет рекомендовать цилазаприл в качестве препарата первого выбора в лечении больных артериальной гипертонией 1–2–й степени, ассоциированной с сахарным диабетом 2 типа.

 

Литература:

1. Estacio R.O., Schrier R.W. Antihypertensive therapy in type 2 diabetes: implication of Appropriate Blood pressure Control in Dibetes (ABCD) trial. Am J Cardiol 1998; 82: 9R–14R.

2. Tatti P., Pahor M., Byington R.P. et al. Outcome results of the fosinopril versus amlodipine cardiovascular events randomized trial (FACET) in patients with hypertension and NIDDM. Diabetes Care 1998; 21: 597–603.

3. Gerstein H.C., Yusuf S., Mann J.F.E. Effect of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus. Lancet 2000; 355: 253–259.

4. O’Driscoll G., Green D., Maiorana A. et al. Improvement in endothelial function by angiotensin–converting enzyme inhibition in non–insulin–dependent diabetes mellitus. Am Coll Cardiol 1999; 33: 1506–1511.

5. Зимин Ю.В., Родоманченко Т.В. Влияет ли длительное антигипертензивное лечение ингибитором ангиотензинпревращающего фермента эналаприлом на концентрацию инсулина в крови и другие составляющие метаболического синдрома при гипертонической болезни. Кардиология 1998; 9: 32–38.

6. Berne C., Pollare T., Lithell H. Effects of antihypertensive treatment on insulinsensitivity with special reference to ACE inhibitors. Diabetes Care 1991; 14 (Suppl.4): 39–47.

7. Donnelly R. Angiotensin–converting enzyme inhibitors and insulin sensitivity: metabolic effect in hypertension, diabetes, and heart failure. J Cardiovasc Pharmacol 1999; 43: 572–579

8. Pahor M., Psaty B.M., Alderman M.H. et al. Therapeutic benefits of ACE inhibitors and other antihypertensive drugs in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2000; 23: 888–892.

9. Cooper M.E., Johnston C.I. Optimizing treatment of hypertension in patients with diabetes. JAMA 2000; 283: 3177–3179

10. Bjork S., Nyberg G., Mulec H., Granerus G., Aurell M. Beneficial effects of angiotensin converting enzyme inhibition on renal function in patients with diabetic nephropathy. Br Med J 1986: 293: 471–474.

11. Mogensen C.E. Angiotensin–converting enzyme inhibitors and diabetic nephropathy. Br Med J 1992; 304: 327–328.

12. Lewis E.J., Hunsicker L.G., Bain R.P., Rohde R.D. The effect of angiotensin–converting–enzyme inhibition on diabetic nephropathy. N Engl J Med 1993; 329: 1456–1462.

13. Кутырина И.М., Тареева И.Е., Шестакова М.В. и др. Антипротеинурическое действие ингибиторов АПФ при хроническом гломерулонефрите и диабетической нефропатиию Тер архив 1994; 66: 19–22

14. Dotzer F. ACE–Hemmung mit cilazapril. Fortschr Med 1991; 220: 609–612.

15. Kobrin I., Guntzel P., Viscoper R. et al. Antihypertensive duration of action of cilazapril in patients with mild to moderate essential hypertension. Drugs 1991; 41 (Suppl. 1): 31–36.

16. Lacourciere Y., Poirier L., Provencher P. et al. Antihypertensive effects of cilazapril 2,5 and 5 mg once daily versus placebo on ambulatory blood pressure following single–and repeat–dose administration. J Cardiovasc Pharmacol 1991; 18: 219–223

17. White W.B., McCabe E.K., Hager W.D. et al. The effects of long–acting angiotensin converting enzyme inhibitor cilazapril on casual, exercise and ambulatory blood pressure. Clin Pharmacol Ther 1988; 44: 173–178.

18. Ciozel J.P., Powell J.S., Kuhn H. et al. Vascular protection with cilazapril. Drugs 1991; 41 (Suppl. 1): 62–67.

19. Scaglione R., Ganguzza A., Corrao S. et al. Effects of cilazapril on renal haemodynamics and function in hypertensive patients: a randomised controlled study versus hydrochlorthiazide. Blood Press 1995; 4(6): 363–368.

20. Bursztin M., Kobrin I., Fidel J. et al. Improved kidney function with cilazapril in hypertensive type II diabetics with chronic renal failure. J Cardiovasc Pharmacol 1991; 18: 337–341.

21. Phillips P.J., Phillipou G., Bowen K.M. et al. Diabetic microalbuminuria and cilazapril. Am J Med 1993; 94 (Suppl 4a): 58–60.

22. Rosenthal R., Osowski U. Tolerability and efficacy of antihypertensive treatment with cilazapril in general practice. Cardiology 1996; 87: 54–59.

23. Canter D.A., Texter M.J., McLain R.W. Ambulatory blood pressure monitoring can play an integrate role in patient selection, dosage adjustment and efficacy assessment in clinical trials of antihypertensive agents. J Hypertens 1994; 12 (Suppl. 8): S33–S38.

24. Харлап Г.В., Анисимова Л.П., Смольянинова Н.Г. Ультразвуковые методы в оценке кровоснабжения почки. Характеристики почечного кровотока в норме. Тер архив 1995; 5: 39–41.

25. Кунцевич Г.И., Барабашкина А.В., Аносов О.Л. Возможности дуплексного сканирования с цветным допплеровским картированием в диагностике микроангиопатии у больных сахарным диабетом. Визуализация в клинике 1995; 7: 17–21.

26. Soldo D., Brkljacic B., Bozikov V. et al. Diabetic nephropathy. Comparison of conventional and dupplex Doppler ultrasonographic findings. Acta Radiol 1997; 38(2): 296–302.