Краткое описание исследования
Исследование Alliance – многоцентровое проспективное исследование в условиях реальной клинической практики.
Всего в исследовании приняло участие 2 242 пациента с ИБС, которые были рандомизированы в группу аторвастатина (ЛИПРИМАРа®) и обычной терапии (лечение, назначенное постоянным врачом, включающее липидснижащие препараты).
Длительность исследования составила в среднем более 4 лет (51,5 месяца).
В исследовании оценивались первичные конечные точки – все серьезные СС события (смертность, инфаркт миокарда и т.д.).
В группе аторвастатина (ЛИПРИМАРа®) пациенты получали дозу 10–80 мг (средняя доза 40,5 мг/сут.), инфаркты миокарда (ИМ) были зафиксированы у 52 (4,3%) пациентов.
В группе обычной терапии ИМ произошли у 94 (7,7%) пациентов. Регрессионный анализ выживаемости по модели Кокса показал снижение риска нефатального инфаркта миокарда на 47% у пациентов в группе аторвастатина (ЛИПРИМАРа®) по сравнению с группой пациентов, получавших обычное лечение (р=0,0002).
Эпидемиологические данные, полученные за последние годы, свидетельствуют о том, что смертность от сердечно–сосудистых заболеваний в США, уменьшившаяся с начала 1950–х гг., в настоящее время вновь начала расти [1,2]. При этом результаты ряда клинических испытаний, проводившихся в том же временном отрезке, указывают на явное и достоверное снижение показателей заболеваемости и смертности на фоне первичной и вторичной профилактики такими препаратами, как статины [3–9] и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента [10–12]. Подобный контраст заставляет задуматься о том, возможно ли в клинической практике добиться тех же самых результатов, что и в ходе контролируемых испытаний [13].
Рекомендации, представленные во Втором и Третьем докладах группы экспертов Национальной образовательной программы США по холестерину (NCEP ATP) [14,15] и касающиеся холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП), одобрены большинством специалистов. Эти руководства стали своего рода стандартом для работы организация управления здравоохранением, оценки по системе HEDIS (Набор данных и информации по медицинскому страховому плану для работодателей) и разработки лечебных протоколов, учитывающих факторы риска сердечных заболеваний. Но несмотря на то, что эти рекомендации приняты достаточно широко, следует с осторожностью анализировать результаты исследований, в которых проводится проспективное сравнение различных стратегий лечения по их соответствию указанных рекомендациям и клиническим исходам.
Насколько нам известно, исследование ALLIANCE (Агрессивные липидснижающие программы с использованием аторвастатина в сравнении с обычным лечением) стало первым проспективным рандомизированным исследованием, в ходе которого сопоставлялись исходы лечения дислипидемий по различным протоколам в группе лиц с коронарной болезнью сердца (КБС). В процессе этих испытаний больных рандомизировали для получения агрессивного липидснижающего эффекта препарата аторвастатина или продолжения стандартного лечения, назначенного лечащим врачом. Исследование было спроектировано и выполнено таким образом, чтобы понять, может ли активный акцентированный подход к коррекции гиперлипидемии повлиять на принятые в современных условиях подходы к терапии КБС.
Методы
Дизайн. Дизайн исследования ALLIANCE, проводившегося на базе 16 медицинских центров США, подробно описан ранее [16]. Эти медицинские центры относились в том числе к лечебным учреждениям Организации по поддержанию здоровья и Департамента по делам ветеранов. Исследование было открытым лишь для пациентов, которые были идентифицированы по коду заболевания (КБС) в базах данных больниц этих систем. Таким больным были разосланы письма с приглашением явиться на скрининг в исследовательский центр. Пациентов, отобранных для испытаний, подвергли рандомизации в главном офисе и распределили на две группы: в первой группе назначали аторвастатин, во второй продолжали то же лечение, что и ранее. Исследование шло с июля 1995 г. по июнь 1998 г.
Когорты испытуемых. Для участия в исследовании были отобраны мужчины и женщины старше 18 лет с КБС, диагноз которой верифицировали по анамнезу острого инфаркта миокарда/ИМ (не ранее чем за 3 месяца до скрининга), нестабильной стенокардии (не ранее чем за 3 месяца до скрининга), чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики (не ранее чем за 6 месяцев до скрининга) или аорто–коронарного шунтирования (не ранее чем за 3 месяца до скрининга). Критерием включения также служил уровень ХС ЛПНП от 110 мг/дл (2,8 ммоль/л) до 200 мг/дл (5,2 ммоль/л) для лиц на липидснижающей терапии и от 130 мг/дл (3,4 ммоль/л) до 250 мг/дл (6,5 ммоль/л) в отсутствие приема таких препаратов. При проведении исходного лабораторного обследования липидснижающую терапию не отменяли. На момент начала исследования примерно две трети больных получали такое лечение.
В группе аторвастатина испытуемые принимали изучаемый лекарственный препарат, а затем проходили осмотр в медицинском центре, специализирующемся на лечении гиперлипидемии. Другие факторы кардиоваскулярного риска оценивали врачи первичного звена оказания медицинской помощи. После проведения исходного лабораторного обследования текущую липидснижающую терапию отменяли и назначали аторвастатин в дозе 10 мг/сут. Каждые 4 недели дозу аторвастатина удваивали до тех пор, пока концентрация ХС ЛПНП не уменьшалась до 80 мг/дл (2,1 ммоль/л) или не достигалась максимальная доза препарата (80 мг/сут.). Комбинация липидснижающих лекарственных средств не допускалась. После титрования дозы испытуемые обследовались каждые 6 месяцев.
Во второй группе пациенты продолжали то же самое лечение, которое получали ранее. Коррекция липидснижающей терапии проводилась постоянным лечащим врачом. Некоторые больные из этой группы также принимали аторвастатин, который был санкционирован для использования в клинической практике в 1997 г. Испытуемых из второй группы осматривали каждые 6 месяцев на предмет выявления побочного действия лекарств. Во многих случаях контрольный опрос проводили по телефону, поскольку пациенты ничем не лечились, не наблюдались у врача и не проходили регулярного лабораторного обследования.
Оценка эффективности и безопасности. Первичные кардиоваскулярные исходы включали сердечную смерть, ИМ без смертельного исхода, успешно реанимированную остановку сердца, реваскуляризацию сердца и нестабильную стенокардию, требующую госпитализации в стационар. Первичной конечной точкой для оценки эффективности было время, прошедшее от момента рандомизации до наступления первичного кардиоваскулярного события. Ко вторичным исходам относились смерть от других причин, реваскуляризация периферических сосудов, госпитализация по поводу застойной сердечной недостаточности и инсульт.
В группе аторвастатина лабораторные анализы выполнялись с применением оборудования производства компании Pacific Biometrics (Сиэтл, США) в начале исследования, в ходе контрольных осмотров и на завершающем этапе. В группе стандартного лечения анализы проводились в центральной лаборатории только на старте и в конце испытаний. Другие лабораторные обследования осуществлял постоянный лечащий врач.
Исследование проводилось в соответствии с Хельсинкской декларацией. Протоколы были одобрены местными комитетами по этике или наблюдательными советами учреждений. Все исходы оценивались специализированным независимым комитетом в составе пяти кардиологов, эти же эксперты выносили решение по каждому случаю. Промежуточный мониторинг событий и побочных явлений осуществлялся независимым комитетом по контролю за безопасностью данных.
Статистический анализ. Для обеспечения 90% мощности исследования, которая позволила продемонстрировать сокращение кумулятивной (за 5 лет) частоты первичных кардиоваскулярных событий на 29% (в группе аторвастатина – на 14,2%; в группе стандартного лечения – на 20%), в каждую когорту предполагалось набрать по 900 человек, т.е. всего 1800 испытуемых. С учетом гипотетического уменьшения объема общей выборки на 25% (пациенты, не завершившие свое участие в исследовании по медицинским показаниям или из–за причин частного характера) для назначения аторвастатина или продолжения текущей терапии было рандомизировано в общей сложности 2400 испытуемых (по 1200 пациентов на каждую когорту).
Анализ в соответствии с принципом назначенного лечения проводился в 100% случаев (n=2442). Для оценки первичной конечной точки кривые выживания Каплана–Мейера в обеих группах сравнивали посредством логарифмирования рангов. Кроме того, каждый первичный исход анализировали отдельно с целью определить разницу во времени, прошедшем до момента наступления события. Первичные исходы изучали с использованием в качестве инструмента модели пропорциональных рисков Кокса, что позволяло выявить отличия в исходах с поправкой на наблюдение в разных медицинских центрах, а также на другие факторы, которые могли повлиять на показатели выживаемости. Вторичные исходы анализировали по тому же принципу.
Результаты
Из 3451 пациента, прошедшего скрининг в 16 медицинских центрах, 2442 человека подверглись рандомизации. В группу аторвастатина были включены 1217 испытуемых, в группу на стандартной тактике – 1225 испытуемых (рис. 1). Больные наблюдались с 6 июля 1995 г. по 17 июля 2002 г. Исходные демографические и клинические характеристики лиц, рандомизированных для назначения аторвастатина или продолжения текущего лечения, были одинаковыми (табл. 1). Медиана периода наблюдения составила 54,3 месяца (в среднем 51,5 месяца, стандартная ошибка 0,37).
В группе аторвастатина анализ конечной точки был проведен у 958 человек, в группе стандартного лечения – у 941 человека. Это были лица, явившиеся на последний осмотр, умершие в процессе исследования, а также те пациенты, у которых развились конечные исходы, однако они не пришли на последний осмотр или выбыли еще до завершения испытаний. Частичную оценку конечной точки осуществили у 259 больных из группы аторвастатина и 284 испытуемых из группы стандартного лечения (по разным причинам эти люди досрочно прекратили свое участие в исследовании). Среди таких причин нужно отметить следующие: возникновение побочных эффектов, отказ от ранее данного добровольного согласия, несоблюдение терапевтического протокола и прекращение наблюдения у врача (рис. 1).
В группе аторвастатина средняя доза изучаемого препарата равнялась 40,5 мг/сут. 545 человек (45%) получали 80 мг/сут.
Содержание липидов в сыворотке крови. Исходный уровень ХС ЛПНП (на фоне приема липидснижающих препаратов до проведения рандомизации) в когортах аторвастатина и стандартного лечения составил в среднем 147 мг/дл (3,8 ммоль/л) и 146 мг/дл (3,8 ммоль), соответственно. К концу исследования значение этого показателя уменьшилось на 34,3% (до 95 мг/дл, или 2,5 ммоль/л) и 23,3% (до 111 мг/дл, или 2,9 ммоль/л) соответственно, при p<0,0001 (табл. 2). На завершающем этапе целевой концентрации ХС ЛПНП (<100 мг/дл, или <2,6 ммоль/л) удалось достичь у 72,4% испытуемых группы аторвастатина против 40,0% среди лиц на стандартной тактике (p<0,001).
Кроме того, в когорте аторвастатина также наблюдалось резкое падение уровня общего холестерина по сравнению с когортой стандартного лечения (p<0,0001). Снижение концентрации триглицеридов одновременно с повышением содержания холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) носило в обеих группах характер умеренно выраженного (табл. 2).
Кардиоваскулярные исходы. В ходе проведения исследования первичные исходы развились у 289 пациентов (23,7%), получавших аторвастатин, и у 333 испытуемых (27,7%), продолжавших текущее лечение (р=0,026; табл. 3). Дивергенция кривых частоты встречаемости явлений в изучаемых когортах намечалась через год, и их расхождение продолжалось вплоть до окончания исследования (рис. 2). Результаты анализа с применением регрессионной модели Кокса демонстрируют сокращение риска первичных кардиоваскулярных исходов на 17,1% в группе аторвастатина по сравнению со стандартной тактикой (соотношение рисков = 0,829; р=0,020), что было обусловлено в первую очередь значительным уменьшением частоты случаев ИМ без смертельного исхода (4,3 и 7,7% соответственно, при р=0,0002). По этому кардиоваскулярному событию кривые выживания Каплана–Мейера начинали расходиться уже в первые месяцы, причем их дивергенция сохранялась вплоть до прекращения исследования (рис. 3). Согласно данным, полученным в регрессионной модели Кокса, риск ИМ без смертельного исхода в группе аторвастатина сократился на 47,4% по сравнению со стандартным лечением (соотношение рисков = 0,526; р=0,0002). Если же рассматривать первичную комбинированную конечную точку, то окажется, что по всем ее компонентам аторвастатин превосходит стандартную тактику, хотя и без статистически достоверной разницы (рис. 4). Регрессионный анализ Кокса не выявил статистически достоверных корреляций между схемой терапии и медицинскими центрами, где наблюдались пациенты (р=0,17). Анализ эффективности по подгруппам в зависимости от пола, возраста и расовой принадлежности соответствовал результатам, полученным в целом. Статистически достоверных корреляций проводимого лечения с полом, возрастом или расовой принадлежностью не отмечено.
Безопасность. В обеих группах частота встречаемости серьезных побочных эффектов оказалась одинаковой (40% для аторвастатина и 42% для стандартной тактики), причем наиболее часто встречались боль в грудной клетке, фибрилляция предсердий, пневмония, целлюлит и желудочно–кишечные кровотечения. У больных, получавших аторвастатин, не возникло никаких непрогнозируемых побочных явлений.
В ходе предусмотренного протоколом исследования рутинного лабораторного обследования, выполнявшегося только в когорте аторвастатина, у 8 (0,7%) и 16 испытуемых (1,3%) было обнаружено трехкратное повышение уровней аспартатаминотрансферазы и аланинаминотрансферазы, соответственно, относительно верхней границы нормы. Изменения концентраций аспартат аминотрансферазы и аланин аминотрансферазы в среднем на 2,7 и 3,1 Ед/л, соответственно, клинически не манифестировали. Сообщений об увеличении содержания креатинфосфокиназы более чем в 10 раз в группе аторвастатина, а также о случаях верифицированного рабдомиолиза или миопатий в обеих когортах не было. В 144 случаях диагностированы злокачественные новообразования (67 в группе аторвастатина и 77 в группе стандартного лечения).
Обсуждение
Результаты ключевых исследований, проведенных за последнее десятилетие, подтверждают, что статины являются краеугольным камнем профилактики сердечнососудистых заболеваний. В ходе этих плацебо–контролируемых испытаний были продемонстрированы преимущества указанных лекарственных препаратов в различных популяциях первичной и вторичной профилактики. Но данные исследования ALLIANCE, согласно которым агрессивная направленная гиполипидемическая терапия приносит гораздо большую выгоду, чем стандартная тактика, заставляют совершенно иначе взглянуть на стратегии клинического ведения пациентов с верифицированной КБС.
В обеих когортах (среди лиц как на аторвастатине, так и на стандартной терапии) произошло заметное снижение уровня ХС ЛПНП по сравнению с его исходным содержанием, измеренным на фоне текущего лечения. Примерно две трети испытуемых каждой группы получали липидснижающие препараты до начала исследования. Учитывая тот факт, что на фоне стандартной тактики уменьшение концентрации липидов оказалось значительным, терапевтическая выгода от использования в клинической практике аторвастатина, продемонстрированная в ходе исследования ALLIANCE, особенно впечатляет. На момент завершающего осмотра уровень ХС ЛПНП в этой когорте дополнительно снизился еше на 16 мг/дл по сравнению с группой стандартной терапии, что обусловило сокращение риска кардиоваскулярных явлений в целом на 17%, а ИМ без смертельного исхода – на 47%.
Уменьшение абсолютного риска как следствие агрессивной гиполипидемической терапии по сравнению со стандартной тактикой составило 4%, т.е. первичный конечный исход не разовьется у 1 человека из 25 пролеченных. Даже с учетом сокращения риска вследствие нормализации уровня липидов на фоне стандартной терапии преимущества аторвастатина все равно останутся неоспоримыми. Они становятся еще более очевидными, если проанализировать показатели частоты встречаемости при приеме аторвастатина таких конечных точек, как ИМ без смертельного исхода и сердечная смерть (рис. 4).
Хотя комбинированная частота встречаемости ИМ без смертельного исхода и сердечной смерти исходно не рассматривалась в качестве конечной точки исследования, следует указать, что в когорте аторвастатина она снизилась на 42,6% относительно группы на стандартной тактике (соотношение рисков = 0,574; 95% доверительный интервал 0,442–0,746; р=0,0001).
Исследование ALLIANCE также предоставило дополнительные данные относительно безопасности статинов в высоких дозах. Тот факт, что достаточно агрессивное лечение сопряжено с незначительным риском серьезных побочных эффектов, выглядит весьма обнадеживающим. Примерно половина больных получила аторвастатин в максимальной дозировке (80 мг/сут.). На фоне очевидных клинических преимуществ по сравнению со стандартной тактикой не отмечено и достоверных различий по профилю безопасности между когортами. В конечном итоге результаты длительного исследования ALLIANCE подтверждают данные других испытаний меньшей продолжительности [17–19], согласно которым аторвастатин переносится хорошо даже в высоких дозах.
Ограничения исследования. Дизайн ALLIANCE, как исследования в реальных условиях, имеет и свои преимущества, и свои недостатки. Так, после титрования дозы препарата в группе аторвастатина пациентов осматривали в исследовательском центре не чаще, чем 1 раз в 6 месяцев. Это было предпринято для того, чтобы минимизировать различия в соблюдении стандартной тактики, а также ограничить контакт представителей изучаемых когорт между собой. При изначальном проектировании дизайна исследования предполагалось, что данные по больным и лекарствам, а также результаты лабораторных анализов будут получены из баз Организаций медицинского обслуживания.
К сожалению, из–за смены рынка услуг здравоохранения Организации медицинского обслуживания не смогли представить свои базы данных по пациентам. Это было обусловлено недостаточным финансированием либо слиянием нескольких таких организаций в одну. Кроме того, многие больные меняли место лечения, переходя к другим врачам, а большинство случаев госпитализации и обращения за медицинской помощью были зафиксированы во внешних учреждениях, не относящихся к системе Организаций медицинского обслуживания. Из–за этого в распоряжении исследователей отсутствовали результаты промежуточных лабораторных обследований и данные по принимаемым лекарственных средствам в группе стандартного лечения. Кроме того, в группе на стандартной тактике степень верификации результатов анализов на содержание липидов оказалась меньше по сравнению с группой аторвастатина (725 против 1146), что было связано с проведением этого обследования у лечащего врача. В случае прекращения участия в исследовании (из–за возникновения кардиоваскулярного события или досрочного выбывания по другим причинам) у многих испытуемых из второй группы не определяли концентрацию липидов на этом завершающем этапе.
Отсутствие доступа к базам данных Организаций медицинского обслуживания также лишило исследователей возможности окончательно установить те причины, по которым больные выбывали из испытаний. Так, 68 человек из группы аторвастатина досрочно прекратили свое участие в исследовании в связи с развитием незначительных побочных эффектов. Классифицировать выбывших больных на стандартной тактике лечения по такому же принципу нельзя из–за отсутствия информации по профилю переносимости лекарственных препаратов. Поэтому в этих случаях причиной досрочного выбывания считали нежелание продолжать участие в исследовании или прекращение наблюдения у лечащего врача, хотя нельзя исключать и вероятности непереносимости статинов у кого–то из таких испытуемых. К счастью, мы постоянно находились в исследовательском центре и могли получать доступ к стационарным историям болезней. Это позволило оценить частоту встречаемости серьезных побочных эффектов в каждой из когорт и сделать вывод о том, что случаев рабдомиолиза в процессе исследования не возникло.
Необходимость соблюдать конфиденциальность также создала ряд затруднений, которые исключались, если бы исследование проводилось в чисто эмпирических условиях. Поскольку испытуемые были отобраны по медицинским базам данным, а не на основании непосредственного общения с врачами, они были меньше настроены менять привычную схему лечения, и это, в свою очередь, могло повлечь за собой отказ от добровольного участия в исследовании. Кроме того, ряд исследователей сами заявили о необходимости соблюдать врачебную тайну и конфиденциальность по таким вопросам, как изменение тактики лечения, смена лечащего врача или перемена местожительства. Больные, наблюдавшиеся в заведениях Департамента по делам ветеранов, реже выпадали из поля зрения исследователей, чем те люди, которые посещали центры, относящиеся к Организации по поддержанию здоровья (в 6,3% и 9,8% случаев, соответственно). Это может означать, что исследования наподобие ALLIANCE лучше проводить в учреждениях здравоохранения с «системой единственного плательщика».
Чтобы минимизировать влияние незавершенности наблюдения, мы проанализировали как когорту, по которой имели полный набор данных, так и когорту, о показателях выживаемости в которой можно было судить только по частичным сведениям и по смертности. Между этими группами не выявлено статистически достоверных различий. По–видимому, более высокая по сравнению с прогнозируемой частота выпадений не оказывает заметного воздействия на результаты оценки эффективности, поскольку прекращение наблюдения у врача было связано в большинстве случаев с причинами немедицинского характера (изменение привычного плана лечения, необходимость сохранять конфиденциальность).
Результаты исследования ALLIANCE и проведенных позднее исследований REVERSAL (реверсия коронарного атеросклероза путем агрессивного снижения уровня липидов) и PROVE–IT (оценка правастатина и аторвастатина и инфекционная терапия) [20], свидетельствующие о целесообразности назначения липидснижающих препаратов в группе больных высокого риска, следует учитывать при разработке руководств по коррекции дислипидемий. Но необходимо учитывать возможность ошибок и при ведении пациентов с КБС в реальных клинических условиях. Так, по завершении исследования ALLIANCE средний уровень ХС ЛПНП в группе аторвастатина (95 мг/дл) был выше, чем целевой (80 мг/дл, или 2,1 ммоль/л). То же самое было справедливо и в отношении группы лиц на стандартной терапии (111 мг/дл против целевого значения 100 мг/дл). В связи с этим не исключено, что имеет смысл пересмотреть принципы коррекции гиперхолестеринемии и говорить не о целевом, а максимально приемлемом уровне ХС ЛПНП для группы лиц с конкретной степенью риска. При разработке будущих руководств также можно рекомендовать схемы направленной терапии, благодаря которым результаты в группе аторвастатина практически в два раза чаще удовлетворяют требованиям NCEP, чем стандартная тактика. Такая направленная терапия поможет решить поставленную задачу при более полном согласии больного с планом агрессивного фармакологического лечения, соблюдении им рекомендаций по питанию и изменению образа жизни (в частности, повышению уровня физической активности).
Заключение. Таким образом, у пациентов с КБС агрессивный направленный подход к снижению уровня ХС ЛПНП с использованием аторвастатина улучшает клинические исходы по сравнению с традиционной тактикой лечения. Этого удается добиться без дополнительного риска. Результаты исследования ALLIANCE подтверждают данные, согласно которым коррекция дислипидемий в соответствии с указанными рекомендациями целесообразна в отдельных когортах больных [7–9,17–21].
Реферат подготовлен к.м.н. Е.Б. Третьяк
по материалам статьи M.J. Koren, D.B. Hunninghake «Clinical Outcomes in Managed–Care Patients With Coronary Heart Disease Treated Aggressively in Lipid–Lowering
Disease Management Clinics. The ALLIANCE Study»
Journal of the American College of Cardiology 2004;
Vol. 44, # 9: 1772–1779
Литература
1. Cooper R, Cutler J, Desvigne–Nickens P, et al. Trends and disparities in coronary heart disease, stroke, and other cardiovascular diseases in the United States. Findings of the National Conference on Cardiovascular Disease Prevention. Circulation 2000;102:3137– 47.
2. American Heart Association. Heart Disease and Stroke Statistics: 2003 Update. Dallas, TX: American Heart Association. Available at: www.americanheart.org/downloadable/heart. Accessed May 2004.
3. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomized trial of cholesterol lowering in 4,444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994;344:1383–9.
4. Shepherd J, Cobbe SM, Ford I, et al. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. N Engl J Med 1995;333:1301–7.
5. Sacks FM, Pfeffer MA, Moye LA, et al. The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. N Engl J Med 1996;335:1001–9.
6. The Long–term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID) Study Group. Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patients with coronary heart disease and a broad range of initial cholesterol levels. N Engl J Med 1998;339:1349 –57.
7. Downs JR, Clearfield M, Weis S, et al. Primary prevention of acute coronary events with lovastatin in men and women with average cholesterol levels: results of AFCAPS/TexCAPS. Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study. JAMA 1998;279:1615–22.
8. The Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF heart protection study of cholesterol lowering with simvastatin in 20, 536 high–risk individuals: a randomized placebo–controlled trial. Lancet 2002;360:7–22.
9. Sever PS, Dahlof B, Poulter NR, et al. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower–than–average cholesterol concentrations, in the Anglo–Scandinavian Cardiac Outcomes Trial–Lipid Lowering Arm (ASCOTLLA): a multicentre randomized controlled trial. Lancet 2003;361:1149–58.
10. Kober L, Torp–Pedersen C, Carlsen JE, et al. A clinical trial of the angiotensin–converting enzyme inhibitor trandolapril in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. N Engl J Med 1995;333:1670–6.
11. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Effects of an angiotensin–converting enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high–risk patients. N Engl J Med 2000;342:145–53.
12. The European Trial on Reduction of Cardiac Events With Perindopril in Stable Coronary Artery Disease Investigators. Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease: randomized, double–blind, placebo–controlled, multicentre trial (the EUROPA study). Lancet 2003;362:782– 8.
13. Lenfant C. Shattuck lecture: clinical research to clinical practice—lost in translation. N Engl J Med 2003;349:868 –74.
14. The National Cholesterol Education Program. Second Report of the Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel II). Circulation 1994; 89:1329–445.
15. The Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. Executive summary of the third report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA 2001;285:2486 –97.
16. Isaacsohn JL, Davidson MH, Hunninghake D, Singer R, McLain R, Black DM. Aggressive Lipid–Lowering Initiation Abates New Cardiac Events (ALLIANCE)—rationale and design of atorvastatin versus usual care in hypercholesterolemic patients with coronary artery disease. Am J Cardiol 2000;86:250 –2.
17. Pitt B, Waters D, Brown WV, et al. Aggressive lipid–lowering therapy compared with angioplasty in stable coronary artery disease. N Engl J Med 1999;341:70–6.
18. Schwartz GG, Olsson AG, Ezekowitz MD, et al. Effects of atorvastatin on early recurrent ischemic events in acute coronary syndromes: the MIRACL study: a randomized controlled trial. JAMA 2001;28:1711–8.
19. Nissen SE, Tuzcu EM, Schoenhagen P, et al., for the REVERSAL Investigators. Effect of intensive compared with moderate lipidlowering therapy on progression of coronary atherosclerosis. JAMA 2004;291:1071– 80.
20. Cannon CP, Braunwald E, McCabe CH, et al. Comparison of intensive and moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes. The Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy–Thrombolysis In Myocardial Infarction (TIMI)–22 Investigators. N Engl J Med 2004; 350:15–24.
21. The Post Coronary Artery Bypass Graft Trial Investigators. The effect of aggressive lowering of low–density lipoprotein cholesterol levels and low–dose anticoagulation on obstructive changes in saphenous–vein coronary–artery bypass grafts. N Engl J Med 1997;336:153–62.
