Клинико-экономический анализ применения инновационного лекарственного препарата сакубитрил/валсартан в лечении пациентов, страдающих хронической сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,655*

*Импакт фактор за 2017 г. по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №4 от 30.03.2017 стр. 282-289
Рубрика: Кардиология
Вопрос лечения пациентов, страдающих хронической сердечной недостаточностью (ХСН) со сниженной фракцией выброса левого желудочка (ЛЖ), является актуальной клинической проблемой из-за сохраняющейся частоты госпитализаций и смертности пациентов с этой патологией. Надмолекулярный комплекс сакубитрил/валсартан позволяет улучшить качество жизни пациентов и прогноз больных с ХСН, в т. ч. из группы резистентных к проводимой комплексной стандартной терапии максимально переносимыми дозами β-адреноблокаторов (β-АБ), ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) или блокаторов рецепторов ангиотензина 2 типа (БРА), антагонистов минералокортикоидных рецепторов (АМКР) и диуретиков. В клиническом исследовании была показана высокая эффективность препарата сакубитрил/валсартан по влиянию на комбинированную первичную точку (сердечно-сосудистая смертность или госпитализации по поводу острой декомпенсации ХСН). Проведенные международные клинико-экономические исследования позволяют раскрыть дополнительные преимущества использования сакубитрил/валсартана системой здравоохранения. Методы моделирования, примененные при фармакоэкономическом анализе препарата сакубитрил/валсартан по сравнению с эналаприлом, продемонстрировали, что показатели затрат на год сохраненного качества жизни (QALY) при лечении пациентов с ХСН уменьшались при длительном приеме данного лекарственного препарата. В свою очередь, анализ влияния на бюджет демонстрирует снижение прямых медицинских затрат, связанных с госпитальной помощью, лечением сопутствующих нежелательных явлений, а также снижение немедицинских затрат, связанных с посторонней помощью и участием социальных служб.

Ключевые слова: хроническая сердечная недостаточность, снижение фракции выброса левого желудочка, сакубитрил/валсартан, качество жизни, фармакоэкономика, анализ влияния на бюджет, анализ «затраты – эффективность».
Для цитирования: Журавлева М.В., Кукес В.Г., Прокофьев А.Б., Сереброва С.Ю., Городецкая Г.И. Клинико-экономический анализ применения инновационного лекарственного препарата сакубитрил/валсартан в лечении пациентов, страдающих хронической сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса // РМЖ. 2017. №4. С. 282-289
Clinical and economic analysis of the use of innovative drug sacubitril/valsartan in the treatment of patients suffering from chronic heart failure with reduced ejection fraction.
Zhuravleva M.V., Kukes V.G., Prokof'ev A.B., Serebrova S.Y., Gorodetskaya G.I.

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University
Scientific Center for Expertise of Means of Medical Application, Moscow

The issue of the treatment of patients with chronic heart failure (CHF) with reduced ejection fraction of the left ventricle (LV) is a relevant clinical problem due to the frequency of hospitalization and mortality of the patients suffering from this pathology. Sacubitril/valsartan supramolecular complex can improve the quality of life of the patients and improve the prognosis for the patients with CHF, including the group resistant to the comprehensive "standard" therapy with maximum tolerated doses of β-adrenoblockers (β-AB), Angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors or angiotensin receptors blockers of 2 type, Mineralocorticoid Receptor Antagonists (MCRA) and diuretics. The clinical study demonstrated a high efficacy of the drug sacubitril/valsartan in affecting a co-primary efficacy endpoint (cardiovascular mortality or hospitalization for acute decompensation of CHF). The conducted international clinical and economic studies reveal additional benefits of using sacubitril /valsartan in the health care system. Modeling methods applied in the pharmacoeconomic analysis of the drug sacubitril/valsartan compared to enalapril, showed that the cost figures for the Quality adjusted life year (QALY) in patients with CHF decreased with the long-term use of this drug. Moreover, budget impact analysis demonstrates a reduction in direct medical costs associated with hospital care and treatment of associated diseases, and reduced non-medical costs associated with physical assistance and involvement of social services.

Key words: chronic heart failure, reduced ejection fraction of the left ventricle, sacubitril/valsartan, quality of life, budget impact analysis, cost-effectiveness analysis.
For citation: Zhuravleva M.V., Kukes V.G., Prokof'ev A.B. et. al. Clinical and economic analysis of the use of innovative drug sacubitril/valsartan in the treatment of patients suffering from chronic heart failure with reduced ejection fraction. // RMJ. 2017. № 4. P. 282–289.

В статье приведены результаты анализа применения лекарственного препарата сакубитрил/валсартан в лечении пациентов хронической сердечной недостаточностью

    Хроническая сердечная недостаточность с низкой фракцией выброса (ХСН-НФВ) остается одной из самых серьезных проблем в ведении пациентов, страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ). Это является частой причиной госпитализаций, ведет к росту расходов и преждевременной смерти пациентов. Согласно эпидемиологическим данным, распространенность ХСН в российской популяции составляет около 7%, из них 77,3% относят к II–IV функциональному классу по критериям Нью-Йоркской ассоциации сердца (ФК по NYHA) [1, 2]. Бремя ССЗ, включающих СН, а также структура расходов системы здравоохранения, сопряженных с лечением больных, отражены в отчетах Американской ассоциации сердца (American Heart Association (AHA)) за 2010 г. и в статистическом отчете Британского фонда по борьбе с сердечными заболеваниями (British Heart Foundation (BHF)) в 2012 г.
     По данным экспертов США и Великобритании, в структуре прямых медицинских затрат более половины приходится на госпитализацию и лишь 9–15% – на использование лекарственных препаратов [3]. Например, общие затраты на лечение больных коронарной болезнью сердца в Великобритании в 2009 г. достигали 7 млрд евро. Это составляет около 1% от всех затрат на здравоохранение, из которых 27% – прямые медицинские расходы, 47% – издержки, связанные с потерей трудоспособности и смертностью пациентов, 26% – расходы на сиделок и другую неформальную помощь.
     В то же время, по мнению экспертов, затраты на лечение сердечно-сосудистой патологии в ближайшие десятилетия будут только увеличиваться. Так, расходы, связанные с лечением больных СН в США, вырастут с 21 млрд долл. в 2012 г. до 53 млрд долл. к 2030 г. [4].
     Также необходимо отметить, что основными среди прямых медицинских затрат на лечение больных СН являются госпитальные расходы, что обусловлено прежде всего недостаточно эффективной терапией, отсутствием контроля заболевания и частыми обострениями, требующими лечения в стационаре [1, 4–10].
     В течение многих лет попытки создать новые лекарства для лечения ХСН заканчивались неудачно. Появление лекарственного препарата сакубитрил/валсартан является большим событием в кардиологии.
     В результате международного клинического исследования PARADIGM-HF, изучающего клиническую эффективность и безопасность сакубитрил/валсартана в сравнении с эналаприлом в лечении пациентов, страдающих ХСН-НФВ, получены доказательства того, что препарат позволяет улучшить качество жизни и прогноз больных с ХСН, в т. ч. из группы резистентных к проводимой комплексной стандартной терапии максимально переносимыми дозами β-адреноблокаторов, иАПФ или БРА, антагонистов минералокортикоидных рецепторов и диуретиков [11].
     Кроме того, результаты исследования демонстрируют, что на фоне терапии сакубитрил/валсартаном наблюдалось снижение риска смерти от всех причин на 16% (ОР 0,84; 95% ДИ 0,76–0,93; p<0,001); кардиоваскулярной смерти на 20% (ОР 0,80; 95% ДИ 0,71–0,89; p<0,001), риска госпитализации по поводу ХСН на 21% (ОР 0,79; 95% ДИ 0,71–0,89; p<0,001). Также при использовании лечения сакубитрил/валсартаном по сравнению с эналаприлом уменьшается выраженность симптомов и физических ограничений, связанных с СН, по Канзасскому опроснику (p=0,001) [11].
     С учетом результатов исследования PARADIGM-HF в 2015 г. сакубитрил/валсартан был одобрен Администрацией по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) и Европейским агентством по лекарственным средствам для лечения пациентов, страдающих ХСН-НФВ II–IV класса по NYHA, и включен в рекомендации 2016 г. Европейского кардиологического общества в качестве лечения пациентов с ХСН-НФВ [12–14].
     Как видно из сказанного выше, препарат обладает неоспоримой клинической эффективностью. В то же время лица, принимающие решения о включении сакубитрил/валсартана в государственные программы лекарственного обеспечения, будут рассматривать данный продукт и через призму его цены.
     При появлении новой медицинской технологии необходима оценка целесообразности включения ее в стандарты лечения – прежде всего с экономической точки зрения. Решением подобных вопросов занимается фармакоэкономика. При фармакоэкономическом анализе проводится не только оценка эффективности и безопасности нового вида вмешательства, но и расчет финансовых затрат и их приемлемости для плательщика (пациент, общество, государство) для достижения желаемого результата.
     В настоящее время наиболее часто применяются следующие виды фармакоэкономического анализа: анализ стоимости болезни, минимизации затрат, «затраты – эффективность», «затраты – полезность», «затраты – выгода», влияние на бюджет; отдельно рассматривают такой метод, как фармакоэкономическое моделирование (построение «дерева принятия решений» и модель Маркова) [15, 16].
     При появлении нового лекарственного препарата наиболее полезными представляются анализ «затраты – эффективность» (сравнение двух различных по эффективности и стоимости вмешательств) и его вариант «затраты – полезность» (оценка результатов анализа в единицах «полезности», наиболее часто измеряющихся при помощи интегрального показателя QALY (Quality-adjusted life years) – «сохраненные годы качественной жизни»). Данный подход в лучшей мере отражает «точку зрения» пациента на новое вмешательство – он учитывает качество жизни, ее продолжительность и риски, связанные с применением вмешательства. При помощи QALY проводится фармакоэкономическое сравнение вмешательств не только для отдельного пациента, но и для всего населения. Благодаря этому появляется возможность проведения экономической эффективности терапии (градация от «рентабельной» до «неприемлемой» в зависимости от стоимости 1 QALY, измеренного в долларах США).
     Полезную информацию предоставляет моделирование, при котором совмещаются данные об эффективности и стоимости лечения, полученные из разных источников. Самой распространенной моделью является модель Маркова, которая, в отличие от другого варианта – «дерева принятия решений», является более гибкой и больше подходит для исследования хронических заболеваний, т. к. строится на вероятностях перехода из состояния компенсации в декомпенсацию или смерть в течение временнóго промежутка (марковского цикла).
     Моделирование состоит из нескольких этапов:
     1. Построение модели на основании имеющихся данных об объекте исследования.
     2. Изучение полученной фармакоэкономической модели.
     3. Перенос полученных данных на популяцию.
     4. Практическая оценка полученных при моделировании данных и их использование для влияния на объект (в фармакоэкономике – принятие решений о полезности применения нового вида вмешательства) [17].
     В настоящий момент проведено несколько фармакоэкономических исследований, целью которых было оценить экономическую целесообразность включения сакубитрил/валсартана в терапию пациентов с ХСН-НФВ по сравнению с иАПФ.
     Так, в исследовании King et al. оценивалась эффективность дополнительных затрат на применение первого представителя ингибитора ангиотензиновых рецепторов и неприлизина (АРНИ) (ARNi, angiotensin receptor-neprilysin inhibitor) сакубитрил/валсартана в сравнении с эналаприлом в терапии пациентов с ХСН-НФВ [18]. Исследователями были созданы модели Маркова на основании результатов рандомизированного клинического исследования (РКИ) PARADIGM-HF и данных открытых источников. Учитывалось влияние лекарственной терапии на вероятность развития неблагоприятных событий – госпитализации по поводу ХСН и кардиоваскулярной смерти. При этом симуляционная марковская модель описывала процесс принятия решений с целью сравнения двух стратегий лечения пациентов с ХСН-НФВ:
     1. Сакубитрил/валсартан.
     2. Эналаприл.
     Базовый сценарий модели основан на гипотетической когорте пациентов, сформированной исходя из критериев включения в исследование PARADIGM-HF (рис. 1).
Рис. 1. Модель Маркова для описания влияния лекарственной терапии, основанной на сакубитрил/валсартане или на эналаприле, на сердечно-сосудистую смертность и частоту госпитализацийРис. 1. Модель Маркова для описания влияния лекарственной терапии, основанной на сакубитрил/валсартане или на эналаприле, на сердечно-сосудистую смертность и частоту госпитализаций
     Эффект вмешательства, включавший в себя кардиоваскулярную летальность и госпитализации по поводу СН, также взят из исследования PARADIGM-HF; иные данные получены из отчетов, находящихся в открытом доступе [19]. Предполагалось, что частота событий и затраты, не связанные с ХСН-НФВ, были одинаковыми в обеих группах лечения. В модель включены I–IV ФК по NYHA и вероятность смерти. Для каждого пациента рассчитывались стоимость QALY и затраты, исходя из стоимости лечения и перехода из одного состояния в другое. Такой переход мог происходить 1 раз в 3 мес. (марковский цикл). Был проведен расчет кардиоваскулярной смерти и смерти от всех причин, QALY, частоты госпитализаций, связанных с СН, частоты повторных госпитализаций в течение 30 дней, общих затрат на лечение, исходя из ожидаемой продолжительности жизни 40 лет или до конца жизни (исходя из предположения, что все пациенты оставались в своей группе в течение жизни). Для расчетов в модели использовались только прямые расходы, непрямые затраты не учитывались. В базовом сценарии наблюдение проводилось в течение всей жизни пациента. Затраты измерялись в долларах США. Будущие затраты подвергались дисконтированию на 3% в год. Валидность данных проверялась при сопоставлении базового сценария и данных, полученных в исследовании PARADIGM-HF.
     Данные о риске кардиоваскулярной смерти также получены на основании результатов РКИ PARADIGM-HF. Согласно данным исследования, сердечно-сосудистая (СС-) смерть наступила у 13,3% пациентов, получавших сакубитрил/валсартан, и у 16,5%, получавших эналаприл. Для базового сценария эти данные были пересчитаны на вероятность смерти в течение 3-х мес. Вероятность СС-смерти в рамках 3-месячного цикла модели составила 1,49% в группе сакубитрил/валсартана и 1,87% в группе эналаприла. Модель основывалась на гипотезе о том, что уровень СС-смертности, выявленный при проведении РКИ PARADIGM-HF, оставался неизменным в рамках временного горизонта модели.
     Риск госпитализации, связанной с СН. Кумулятивный риск госпитализаций был ниже в группе сакубитрил/валсартана на 23% (ОР 0,77; 95% ДИ: 0,67–0,89). Частота госпитализаций в связи с СН была пересчитана на 3-месячный цикл и введена в модель. Риск госпитализации в группе сакубитрил/валсартана составил 2,62%, в группе эналаприла – 3,44%.
     Риск некардиоваскулярной смерти у пациентов, не страдающих ХСН, в зависимости от возраста оценивался на основании данных Центра по контролю заболеваний и профилактике. Не получены данные по пациентам старше 100 лет, потому в рамках модели пациенты, достигшие возраста 100 лет, считались умершими. В обеих группах в рамках исследования PARADIGM-HF риск некардиоваскулярной смерти был одинаков. Риск повторной госпитализации (госпитализация в течение 30 дней с момента выписки из стационара) по любой причине составил 24,65%. Использовалось предположение о том, что этот риск также был одинаков в обеих группах сравнения. Согласно анализу данных PARADIGM-HF, имеются доказательства того, что в группе сакубитрил/валсартана наблюдается более низкое число госпитализаций по поводу СН. С учетом этих данных уменьшен риск госпитализации по любым причинам на 46% в группе сакубитрил/валсартана.
     Оценка качества жизни. Использовались классификация NYHA для оценки состояния здоровья и коэффициенты снижения качества жизни при прогрессировании ХСН, валидированные в ходе исследования CARE-HF [20] (табл. 1).
Таблица 1. Оценка качества жизни пациента с ХСН-НФВ [20]
     В случае если в рамках цикла происходила госпитализация в связи с ХСН, статус здоровья снижался на -0,1. Показатель статуса здоровья использовался для оценки QALY.
     Переходы между ФК по NYHA. Существует малое количество данных об изменении качества жизни при переходе между ФК по NYHA. Для оценки вероятности перехода использовалась матрица, полученная в исследовании SENIORS [21–23]. Выдвинуто предположение, что вероятность развития заболевания и перехода из одной группы здоровья в другую была одинаковой для обеих групп и оставалась неизменной во времени, т. к. в настоящий момент нет данных о влиянии сакубитрил/валсартана на такой переход. Распределение пациентов по группам основано на данных PARADIGM-HF: 4,6% – I ФК, 70,6% – II ФК, 24,1% – III ФК, 0,7% – IV ФК. Матрица переходов представлена в таблице 2 [22].
Таблица 2. Оценка изменения качества жизни пациентов при переходе из одного ФК в другой в течение 3-месячного марковского цикла [22]
     Результаты. Базовый сценарий. Рассчитывались цены с учетом дисконтирования и показатель «затраты – эффективность» в рамках 40-летнего горизонта прогнозирования. Средние расходы на лечение и госпитализации, связанные с ХСН, в группе сакубитрил/валсартана составили 60 391 долл., а в группе эналаприла – 21 758 долл. Применение сакубитрил/валсартана сохранило 6,59 QALY (9,48 года жизни), а эналаприла – 5,83 QALY (8,40 года жизни). Таким образом, показатель «затраты – эффективность» составил для сакубитрил/валсартана по сравнению с эналаприлом 50 959 долл./QALY. Длительность лечения являлась основным фактором, определяющим затратную эффективность. В течение 3 лет затраты/QALY составили 250 тыс. долл. Этот показатель снижался до 100 тыс. долл./QALY к 9-му году наблюдения и достигал 50 тыс. долл./QALY в течение жизни.
     Однофакторный анализ чувствительности. Самым значимым параметром, влияющим на модель, являлась кардиоваскулярная смертность. При снижении СС-смертности в группе эналаприла до 13,8%/год и повышении СС–смертности в группе сакубитрил/валсартана до 22,1%/год эналаприл становится предпочтительным, т. к. имеет большую эффективность при более низкой цене. Также на модель оказывали влияние стоимость сакубитрил/валсартана, частота госпитализаций, связанных с СН, и другие факторы. Изменение иных параметров не оказывало значимого влияния на результат.
     Альтернативные сценарии. Затраты на лечение. Исследовалось влияние изменения стоимости лечения на результаты моделирования. Выявлено незначительное влияние на показатель «затраты – эффективность» при предположении о возможности применения дженерика эналаприла, стоимость которого составила 10 долл. за 3-месячный курс. Результат составил 53 618 долл./QALY. При появлении дженериков ARNI показатель «затраты – эффективность» будет варьировать от 27 382 до 43 808 долл./QALY.
     Валидация модели. Выживаемость. Для сравнения результатов моделирования и РКИ PARADIGM-HF использовалась симуляция с измеряемыми параметрами, включавшими смертность и прогнозируемую продолжительность жизни. Результаты, полученные в моделировании, и реальные показатели в исследовании PARADIGM-HF совпали на горизонтах 1, 2 и 3 года и по смертности, и по средней продолжительности жизни.
     Госпитализации. В целом общее число СС-госпитализаций в рамках модели и РКИ PARADIGM-HF было сравнимым. Максимальная разница составила 1,4 госпитализации / 100 человек в течение 3-х лет. Такие результаты позволяют предположить, что результаты моделирования являются достаточно точными и могут быть применены для оценки затратной эффективности применения сакубитрил/валсартана в реальной клинической практике.
     Выводы: в соответствии с результатами моделирования терапия сакубитрил/валсартаном в сравнении с эналаприлом будет дороже (60 391 долл. против 21 758 долл.) и эффективнее (6,49 против 5,74 QALY). Показатель «затраты –эффективность» сакубитрил/валсартана зависит от длительности лечения – от 249 411 долл. за QALY в первые 3 года, сокращаясь до 50 959 долл. в течение жизни [18, 19, 21, 24, 25].
     Ограничениями исследования King являлось включение в модель пациентов ХСН I ФК по NYHA (в исследование PARADIGM-HF пациенты с ХСН ФК I не включались) – полезность стратегии, основанной на сакубитрил/валсартане, для этой популяции людей не изучена, а затраты велики.
     В фармакоэкономическом исследовании T.A. Gaziano et al. изучалась экономическая целесообразность включения сакубитрил/валсартана в схему лечения в популяции пациентов в США с ХСН-НФВ только II–IV ФК по NYHA в сравнении с эналаприлом [26].
     Данные о взрослых пациентах со средним возрастом 63,8±11,5 года, страдающих ХСН-НФВ, и их характеристики, сходные с таковыми участников исследования PARADIGM-HF, были включены в марковскую модель. Риски смерти от всех причин и госпитализаций в связи с ХСН оценивались на горизонте 30 лет. Качество жизни оценивалось на основании шкалы EQ-5D. В модели при горизонте планирования 29 мес. предсказана смерть 17,1% в группе сакубитрил/валсартана и 19,9% в группе эналаприла, что соответствует данным РКИ PARADIGM-HF (смерть 17% и 19,8% соответственно через 27 мес.). Средняя выживаемость в рамках модели оценена в 9,65 года в группе эналаприла и 11,08 года в группе сакубитрил/валсартана. В конце 30-летнего симуляционного цикла летальный исход наступает у более чем 95% пациентов популяции каждой группы, что говорит о таком времени горизонта планирования как достаточном. На каждую тысячу пациентов с ХСН-НФВ, получавших сакубитрил/валсартан, приходилось 220 госпитализаций в течение жизни. Со временем число госпитализаций, связанных с ХСН, в группе эналаприла снижалось в связи с более высокой смертностью, что уменьшало разницу между группами в расходах на госпитализации. В сравнении с эналаприлом затратная эффективность сакубитрил/валсартана составила 47 017 долл. на QALY.
     Анализ чувствительности. Во всех анализах чувствительности показатель затратной эффективности составил менее 100 тыс. долл. на QALY. Наибольшее влияние на затраты оказывал риск смерти, который, согласно исследованию PARADIGM-HF, в группе сакубитрил/валсартана снижался на 16% (95% ДИ 0,76–0,93). Показатель «затраты – эффективность» при разной степени снижения смертности в сравнении с эналаприлом составил от 35 357 долл. до 75 301 долл. на QALY. Изменение способа расчета смертности с кривых Каплана – Мейера на кривые Гомперца – Меймема не влияло на показатель затратной эффективности (48 322 долл./QALY).
     Госпитализации. Риск госпитализации, связанной с ХСН, показал более слабое воздействие на затратную эффективность: от 40 874 долл. до 50 212 долл. на QALY. Стоимость лекарств оказывала минимальное влияние на результат: при изменении годовой стоимости сакубитрил/валсартана с 3 374 долл. до 5 675 долл. затратная эффективность повышалась с 35 696 долл. до 56 805 долл. на QALY. При сравнении самого дорогого и самого дешевого доступного на рынке эналаприла (48 долл. и 1 тыс. долл. в год) затратная эффективность изменялась от 35 403 долл. до 45 481 долл. на QALY. Затраты на госпитализации оказывали малое влияние на затратную эффективность (менее 4 тыс. долл./QALY). Результаты анализа модели показывают, что влияние сакубитрил/валсартана на показатели здоровья пациентов с ХСН-НФ ФК II–IV по NYHA оказывается более затратно-эффективным, чем влияние эналаприла. Применение сакубитрил/валсартана приводит к увеличению срока жизни пациентов, снижению затрат на госпитализации. Для 5,7 млн пациентов с ХСН в США эти выгоды оказываются значительными, особенно учитывая то, что доля пациентов с ХСН-НФВ составляет около 50% и имеет тенденцию к росту [27].
     Для каждых 100 тыс. человек, получающих лечение сакубитрил/валсартаном, обеспечиваются снижение числа госпитализаций до 3 тыс. и сравнимое снижение смертности. Экономия ресурсов при этом составит более 27 млн долл.
     Выводы: затратная эффективность сакубитрил/валсартана (45 017 долл. за QALY) меньше, чем других новых стратегий в терапии кардиоваскулярных заболеваний. Например, показатель затратной эффективности оригинального правастатина составлял 54 тыс. долл. – 1,4 млн/QALY, а имплантируемого кардиовертер-дефибриллятора может доходить до 108 тыс. долл. /QALY. Тщательный отбор пациентов для применения инновационных препаратов обеспечивает наибольшую пользу и затратную эффективность нового вмешательства [26].
     В другом фармакоэкономическом исследовании, выполненном A.T. Sandhu et al., сакубитрил/валсартан сравнивался по затратной эффективности с другим представителем иАПФ – лизиноприлом. В модели также учтены случаи непереносимости терапии иАПФ: тогда в качестве альтернативы рассматривался прием БРА лозартана [28].
     В работе исследовалась фармакоэкономическая эффективность у пациентов с ХСН-НФВ II–IV ФК по NYHA, с фракцией выброса ЛЖ менее 40%, средний возраст пациентов составил 64 года. Популяция разбита на подгруппы в соответствии с результатами РКИ PARADIGM-HF: 72,9% – ФК II по NYHA, 26,2% – III ФК, 0,9% – IV ФК. Исключены пациенты с I ФК (4,7%), т. к. это являлось критерием исключения в РКИ PARADIGM-HF. Моделирование включало всю жизнь пациентов, цикл модели составил 1 мес. Пациенты, не переносящие сакубитрил/валсартан, переводились на терапию лизиноприлом, а при непереносимости последнего – на терапию лозартаном, чья доказательная база в терапии пациентов ХСН-НФВ сходна с таковой валсартана, а цена – ниже. Затратная эффективность медицинского вмешательства оценивалась по критериям Американской ассоциации сердца и Всемирной организации здравоохранения (до 50 тыс. долл. – высокая затратная эффективность, 50–100 тыс. долл. – средняя эффективная, 100–150 тыс. долл. – умеренная, более 150 тыс. долл. – затратно неэффективная технология). Все затраты на лечение дисконтировались на 3% ежегодно. Включались все затраты на здравоохранение независимо от источника финансирования.
     Вероятность наступления событий, за исключением непереносимости терапии, была одинаковой для групп, получающих лизиноприл или лозартан. Эта вероятность была сопоставима с вероятностями наступления конечных точек группы эналаприла в исследовании PARADIGM-HF. В рамках модели кардиоваскулярная и некардиоваскулярная смертность увеличивалась с возрастом, что учитывалось при проведении исследования. Относительный риск кардиоваскулярной смерти и госпитализации по поводу декомпенсации СН для получавших сакубитрил/валсартан основывался на вероятности наступления данных событий в группе лизиноприла и рассчитывался для каждой из подгрупп (ФК по NYHA). Вероятность госпитализаций, не связанных с СН и некардиоваскулярной смертностью, рассчитывалась на основании данных PARADIGM-HF для обеих групп. Вероятность непереносимости лечения и тяжелого ангионевротического отека рассчитывалась также по данным, полученным в РКИ PARADIGM-HF, вероятность этих явлений в группе лозартана принималась за нулевую.
      Цены на все три вида лекарственных препаратов представлялись исходя из оптовых закупочных цен за упаковку 90 таблеток лизиноприла или лозартана. Для сакубитрил/валсартана разброс цен принят в ±50% от цены 12,5 долл. за сутки терапии. Данные о стоимости госпитализации, связанной с декомпенсацией СН, а также стоимости при непереносимости терапии получены из открытых источников информации, касающейся системы здравоохранения США. Дополнительные затраты на медицинское обслуживание оценивались с учетом возраста и класса по NYHA. Оценка качества жизни проводилась по шкале Euro-QOL-5D исходя из показателей качества жизни в группе эналаприла в PARADIGM-HF. Улучшение этих показателей в группе сакубитрил/валсартана рассчитывалось исходя из изменений базового сценария. Были проведены однофакторный анализ чувствительности в зависимости от ФК по NYHA и двухфакторный анализ чувствительности вариабельных показателей, влияющих на затратную эффективность сакубитрил/валсартана.
     В рамках построенной модели спрогнозирована средняя выживаемость в группе лизиноприла 6,98 года, 0,83 госпитализации в связи с декомпенсацией СН; для группы сакубитрил/валсартана эти показатели составили 7,67 года и 0,75 госпитализации соответственно. В группе лизиноприла средний QALY составил 5,71 со стоимостью 131 581 долл. В группе сакубитрил/валсартана эти показатели были выше на 0,62 QALY и 29 203 долл., что включало повышение затрат на 26 275 долл. и экономию в связи со снижением количества госпитализаций 967 долл. Затратная эффективность составила 47 053 долл. за QALY (рис. 2).
Рис. 2. Двухфакторный анализ чувствительности терапии сакубитрил/валсартаном в сравнении с лизиноприлом
     В группе II ФК по NYHA лечение сакубитрил/валсартаном в сравнении с лизиноприлом обеспечило повышение на 0,66 QALY, увеличение затрат – на 29 494 долл., что составило 44 531 долл. за QALY, в группе III–IV ФК повышение составило 0,49 QALY, на 28 228 долл., результат – 58 194 долл./QALY. В группе I ФК по NYHA риск кардиоваскулярной смерти в группе сакубитрил/валсартана был выше, снижение средней выживаемости составило 0,84 года, 0,57 QALY, увеличение затрат равнялось 21 029 долл.
     Анализ чувствительности. Авторами был проведен однофакторный анализ чувствительности по всем параметрам, оказывающим влияние на эффективность вмешательства и его стоимость. Наибольшее влияние на модель оказывала длительность положительного эффекта от лечения. Затраты были максимальными в случае, если терапия была эффективна только в течение среднего срока наблюдения (27 мес.) и не приводила к значимому снижению риска наступления исходов и улучшению качества жизни – в таком случае затраты возрастали до 120 620 долл. на QALY. Если терапия была эффективна в течение 36 мес. или более, затраты на QALY составляли менее 100 тыс. долл. В случае снижения риска кардиоваскулярной смертности в группе сакубитрил/валсартана с 0,86 до 0,69 затраты на QALY снижались с 67 626 до 37 939 долл. У пациентов III–IV ФК по NYHA затраты на QALY варьировались от 253 974 долл. при риске смерти 0,98 до 39 263 долл. при риске смерти 0,66. Снижение числа госпитализаций и изменение качества жизни оказывали значительно меньший эффект на затратную эффективность терапии.
     Затраты на лечение. При увеличении цены терапии сакубитрил/валсартаном для базового сценария (12,5 долл.) на 6,9% затратная эффективность составляла более 50 тыс. долл. на QALY. Затратная эффективность более 100 тыс. долл. /QALY наблюдалась при увеличении цены препарата до 28 долл./сут (более чем в 2 раза). При этом для подгрупп III–IV ФК, у которых терапия менее эффективна, чтобы обеспечить затратную эффективность менее 50 тыс. долл. /QALY, стоимость лечения должна составлять менее 10,39 долл./сут. Другие факторы оказывали минимальное влияние на затратную эффективность.
     Качество жизни. Показатель качества жизни в базовом сценарии составлял 0,822, при доверительном интервале 95% колебания составили от 0,706 до 0,938, что обеспечивало затраты от 54 012 до 41 682 долл. за QALY. Наименьшие отклонения от базового сценария отмечены в подгруппе II ФК, а в III–IV ФК колебания показателя качества жизни составили от 0,648 до 0,860 и затраты от 66 674 до 51 628 долл. за QALY соответственно. В альтернативном сценарии затраты на QALY составили 48 408 долл.
Переносимость терапии. В базовом сценарии вероятность ангионевротического отека и непереносимости лечения основывалась на данных РКИ. В случае если сакубитрил/валсартан вызывал ангионевротический отек, требующий госпитализации (месячный риск 0,006%), что сопровождалось повышением стоимости лечения (3112 долл.) и снижением качества жизни (-0,009), затраты на QALY увеличивались незначительно, до 47 064 долл. В альтернативном сценарии, в котором анализировали инициацию терапии с учетом повышения риска этого осложнения, затраты на QALY составили 47 674 долл.
     Проведено 10 тыс. симуляций, при этом данные, вводимые в построенную модель, варьировались. Затраты на QALY составили менее 50 тыс. долл. в 57,5% случаев и менее 100 тыс. долл. в 99,4% случаев.
     Обсуждение. Анализ показывает, что затратная эффективность сакубитрил/валсартана составила 47 053 долл. за QALY. Доказательства эффективности основаны на одном исследовании, но они были подтверждены в анализе чувствительности с разными параметрами модели. Для достижения положительных результатов терапия сакубитрил/валсартаном должна проводиться на протяжении как минимум 36 мес., а затраты на QALY при этом составят менее 50 тыс. долл. Созданная модель спрогнозировала выживаемость 8,4 года в контрольной группе и 9,4 года в группе сакубитрил/валсартана. Отличия от данных, полученных в исследовании PARADIGM-HF, объясняются учетом в данной модели повышения смертности с возрастом. В модели учтены также случаи непереносимости пациентами терапии сакубитрил/валсартаном и показано, что влияние таких случаев на затратную эффективность минимально в сравнении с долгосрочной эффективностью лечения.
     Таким образом, результаты 3-х крупных исследований [18, 26, 28], использовавших марковское моделирование, в целом продемонстрировали сходные результаты фармакоэкономической эффективности включения сакубитрил/валсартана в фармакотерапию ХСН-НФВ. Модели интересны тем, что по их результатам по-разному определяются приоритетные группы лечения сакубитрил/валсартаном: в исследовании King et al. таковой представляются пациенты с наибольшим риском неблагоприятных исходов (III–IV ФК по NYHA), а в модели, созданной Sandhu et al., показано, что наибольшую пользу имеют стабильные пациенты с ХСН II ФК, длительность терапии у которых максимальна, а показатель «затраты – эффективность» со временем снижается. Этот вывод подтвержден вторичным анализом РКИ PARADIGM-HF. Во всех моделях продемонстрировано положительное влияние сакубитрил/валсартана на течение ХСН, что оправдывает увеличение затрат.
     Данные результаты послужили обоснованием активного внедрения продукта в ряде европейских стран, где существуют утвержденный «порог готовности общества платить» (ПГП), и такой показатель, как стоимость QALY, принимается во внимание при формировании решений о доступности медицинских технологий.
      К сожалению, в большинстве стран, включая Россию, не ведутся собственные разработки по формированию локальных ПГП, а рекомендации ВОЗ использовать с данной целью утроенный ВВП зачастую не оправдывают результаты собственных фармакоэкономических исследований. В таких странах сегодня наибольшее значение все же имеют исследования, оценивающие влияние на бюджет [29].
     Цель анализа влияния на бюджет – составить оценку финансовых последствий принятия и распространения нового медицинского вмешательства в конкретном медицинском учреждении или системе с учетом неизбежности ресурсных ограничений. В частности, анализ влияния на бюджет позволяет спрогнозировать, каким образом изменение в составе лекарственных средств и других видов терапии, применяемых для лечения конкретного состояния (заболевания), будет влиять на траекторию расходования ресурсов, связанных с лечением такого состояния (рис. 3). Результаты данного анализа могут применяться для составления бюджетных планов и программ, прогнозирования и математического расчета внедрения медицинской технологии на размер тарифов планов медицинского страхования [29, 30].
Рис. 3. Схематичное изображение влияния на бюджет.
     Анализ влияния на бюджет лекарственного препарата сакубитрил/валсартан по сравнению с иАПФ эналаприлом для лечения СН-НФВ был оценен чилийскими коллегами [31]. В работе были сопоставлены два сценария ведения больных, один из которых представляет существующую практику в Чили, где все пациенты с СН-НФВ получают иАПФ. Другой сценарий предполагает, что всех больных лечат сакубитрил/валсартаном. Ожидаемая стоимость лечения измерялась в чилийских песо (1 долл. США = 654,07 чилийского песо). В качестве затрачиваемых ресурсов рассматривали медикаментозную помощь, неблагоприятные события, госпитализацию и последующие расходы. Анализ был проведен с учетом реалий чилийского общественного здравоохранения, что предполагает 100% возмещение затрат на все виды терапевтической помощи. В качестве показателей, отражающих конечные точки клинического лечения пациентов, использованы параметры смертности, госпитализаций, полученные в международном исследовании PARADIGM-HF.
     Результаты анализа продемонстрировали снижение стоимости госпитализаций и неблагоприятных событий для группы пациентов, использующих инновационную терапию. Исследование показало увеличение общих затрат на заболевание в случае полной замены стандартного лечения на новую терапию. Однако этот прирост в зависимости от локальных колебаний цены на продукт составляет лишь 1,6–1,69% для общего бюджета чилийской системы здравоохранения в первый год его использования, в последующие годы данный показатель прогрессивно уменьшается, начиная с 1,35–1,42% для второго года его использования.
     Целью другой работы, сделанной испанскими коллегами, было оценить потенциальную экономию при использовании сакубитрил/валсартана по сравнению с испанским стандартом помощи больным с СН-НФВ [32]. Авторы расcчитали популяцию пациентов, отвечающую показаниям для назначения лекарственного препарата, по отношению к общему числу больных СН и вычислили общую стоимость ведения пациентов с учетом прямых и непрямых затрат. Критерии клинической эффективности были также использованы на основании итогов PARADIGM-HF. Результаты их работы демонстрируют возможность снизить затраты, связанные с сокращением числа случаев госпитализаций, а также с уходом за пациентами. В итоге использование сакубитрил/валсартана позволяет сэкономить до 2 тыс. евро в год на каждого пациента с СН, что составляет 5,7 евро на пациента в день.
     Таким образом, есть все основания предположить, что активное внедрение в российскую клиническую практику нового лекарственного препарата сакубитрил/валсартан позволит как повысить качество оказания медицинской помощи, так и обеспечить сохранение ресурсов, связанных со стационарной помощью.
     Для подтверждения необходимо проведение собственных локальных исследований.

    Заключение

     В настоящее время отмечается неуклонный рост числа пациентов с ХСН, что отражается на повышении расходов системы здравоохранения на лечение и приводит к увеличению смертности у пациентов с данной патологией. Частой причиной госпитализации у этих пациентов является острая декомпенсация ХСН, что становится самой ресурсоемкой статьей расходов на лечение больных с ХСН, включает повышение затрат на стационарное лечение, обследование и последующее наблюдение пациентов.
     Несмотря на то, что патогенез ХСН хорошо изучен, а в арсенале врача имеются достаточное количество современных методов диагностики (определение биомаркеров, позволяющих проводить дифференциальную диагностику и мониторинг эффективности и безопасности терапии), а также лекарственные препараты, доказавшие свою эффективность в многочисленных РКИ и имеющих высокий уровень доказательности и класс рекомендаций в современных рекомендациях по лечению больных с ХСН, показатели смертности и частота повторных госпитализаций по поводу декомпенсации ХСН значимо не изменились в последнее десятилетие, что было продемонстрировано в ряде российских и зарубежных исследований. Разработка и внедрение в клиническую практику новых групп лекарственных препаратов, улучшающих качество жизни больных, уменьшающих частоту госпитализаций по поводу декомпенсации ХСН, увеличивающих выживаемость, особенно актуальны для пациентов с рефрактерным течением ХСН. В исследованиях около 20% больных были устойчивы к проводимой стандартной терапии ХСН, включающей β-АБ, иАПФ или БРА, АМКР, диуретики, у них необходимо было применять новые, иннновационные методы лечения, что увеличило бы их выживаемость и улучшило качество жизни.
     Надмолекулярный комплекс сакубитрил/валсартан – первый представитель нового класса основных препаратов для терапии пациентов, страдающих ХСН-НФВ. Он может стать полезным инструментом в руках врача при лечении такой тяжелой патологии, какой является ХСН-НФВ.
     По данным исследования PARADIGM-HF, замена давно известного ингибитора ренин-ангиотензиновой системы эналаприла на инновационный препарат сакубитрил/валсартан продемонстрировала достоверное статистически значимое влияние на комбинированную конечную точку эффективности, включающую СС-смертность и госпитализацию по поводу острой декомпенсации ХСН у больных с сохраняющейся клинической картиной, несмотря на достижение максимально переносимых доз β-АБ, оптимальных доз АМКР и получавших диуретики, при условии обязательной коррекции образа жизни. При этом сакубитрил/валсартан продемонстрировал лучший профиль безопасности по сравнению с контрольной группой, который проявлялся в снижении частоты серьезных НЯ и частоты отмены препарата вследствие развития НЯ.
     В ряде фармакоэкономических исследований, включающих методы моделирования, терапия препаратом сакубитрил/валсартан по сравнению с препаратом эналаприл была более дорогой, но и более эффективной. Показатель «затраты – эффективность» уменьшался в зависимости от длительности лечения пациентов с ХСН-НФВ.
     Кроме того, результаты анализа демонстрируют возможность экономии прямых медицинских затрат при использовании препарата сакубитрил/валсартан у больных с ХСН-НФВ, а возможное увеличение расходов на лечение в случае использования данного лекарственного средства всем пациентам, имеющим показания к его назначению, оказывается незначительным по отношению к общему бюджету здравоохранения.
     Таким образом, лекарственный препарат сакубитрил/валсартан доказал не только высокую клиническую эффективность, но и клинико-экономическую целесообразность, что позволяет его рекомендовать к активному внедрению в клиническую практику.

Статья опубликована по заказу и при финансовой поддержке ООО «Новартис Фарма» (Россия) в соответствии с внутренней политикой ООО «Новартис Фарма» и действующим законодательством Российской Федерации. Согласно договоренности с ООО «Новартис Фарма» авторам статьи не следовало иметь никаких относящихся к данной статье договоренностей или финансовых соглашений с любыми третьими лицами, статья подлежала написанию без посторонней помощи со стороны любых третьих лиц. 713488/HEOR/03.17/A4/50 000
Литература
1. Агеев Ф.Т., Беленков Ю.Н., Фомин И.В. и др. Распространенность хронической сердечной недостаточности в Европейской части Российской Федерации – данные ЭПОХА–ХСН // Сердечная Недостаточность. 2006. № 7(1). С. 112–115 [Ageev F.T., Belenkov Ju.N., Fomin I.V. i dr. Rasprostranennost' hronicheskoj serdechnoj nedostatochnosti v Evropejskoj chasti Rossijskoj Federacii – dannye JePOHA–HSN // Serdechnaja Nedostatochnost'. 2006. № 7(1). S. 112–115 (in Russian)].
2. Беленков Ю.Н., Фомин И.В., Мареев В. Ю и др. Распространенность хронической сердечной недостаточности в Европейской части Российской Федерации – данные ЭПОХА–ХСН (ч. 2) // Сердечная Недостаточность. 2006. № 7(3). С. 3–7 [Belenkov Ju.N., Fomin I.V., Mareev V. Ju i dr. Rasprostranennost' hronicheskoj serdechnoj nedostatochnosti v Evropejskoj chasti Rossijskoj Federacii - dannye JePOHA–HSN (chast' 2) // Serdechnaja Nedostatochnost'. 2006. № 7(3). S. 3–7 (in Russian)].
3. Cook C., Cole G., Asaria P. et al. The annual global economic burden of heart failure // Int J Cardiol. 2014. Vol. 171. P. 368–376.
4. Heidenreich P. A., Albert N. M., Allen L. A. et al. Forecasting the impact of heart failure in the United States: a policy statement from the American Heart Association // Circ Heart Fail. 2013. Vol. 6. P. 606–619.
5. Neumann T., Biermann J., Erbel R. et al. Heart failure: the commonest reason for hospital admission in Germany: medical and economic perspectives // Dtsch Arztebl Int. 2009. Vol. 106. P. 269–275.
6. Stewart S., Jenkins A., Buchan S. et al. The current cost of heart failure to the National Health Service in the UK // Eur J Heart Fail. 2002. Vol. 4. P. 361–371.
7. Stalhammar J., Stern L., Linder R. et al. Resource utilization and cost of heart failure associated with reduced ejection fraction in Swedish patients // J Med Econ. 2012. Vol. 15. P. 938–946.
8. Peters-Klimm F., Halmer A., Flessa S. et al. What drives the costs of heart failure care in Germany? A health services cost analysis // Journal of Public Health. 2012. Vol. 20. P. 653–660.
9. Biermann J., Neumann T., Angermann C. E. et al. Resource use and costs in systolic heart failure according to disease severity: a pooled analysis from the German Competence Network Heart Failure // Journal of Public Health. 2012. Vol. 20. P. 23–30.
10. Ponikowski P., Anker,S. D., Alhabib K. F. et al. Heart failure Preventing disease and death worldwide. 2014. Available at http://www.escardio.org/communities/HFA/Documents/whfa-whitepaper.pdf.
11. McMurray J.J., Packer M., Desai A.S. et al. Angiotensin-neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure // N Engl J Med. 2014. Vol. 371. P. 993–1004.
12. EMA, New medicine to treat heart failure recommended for approval. Available at: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Public_assessment_report/human/004062/WC500197538.pdf.
13. ESC GUIDELINES. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC) // Eur J Heart Fail. 2016. Vol. 18(8). P. 891–975.
14. FDA. FDA approves new drug to treat heart failure. Available at: www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm453845.htm
15. Вялков А.И., Катлинский А.В. Отраслевой стандарт ОСТ 91500.14.0001-2002 "Клинико-экономические исследования. Общие положения"/ под ред. А.И. Вялкова, А.В. Катлинского. Приказ МЗ РФ № 163 от 27.05.2002 [Vjalkov A.I., Katlinskij A.V. Otraslevoj standart OST 91500.14.0001-2002 "Kliniko-jekonomicheskie issledovanija. Obshhie polozhenija"/ pod red. A.I. Vjalkova, A.V. Katlinskogo. Prikaz MZ RF № 163 ot 27.05.2002 (in Russian)].
16. Ягудина Р.И., Куликов А.Ю. Фармакоэкономика: общие сведения, методы исследования // Новая аптека. 2007. № 9. С. 73–78 [Jagudina R.I., Kulikov A.Ju. Farmakojekonomika: obshhie svedenija, metody issledovanija // Novaja apteka. 2007. № 9. S. 73–78 (in Russian)].
17. Ягудина Р.И., Куликов А.Ю., Аринина Е.Е. Фармакоэкономика сахарного диабета второго типа. М.: Медицинское информационное агентство, 2011. 352 с. [Jagudina R.I., Kulikov A.Ju., Arinina E.E. Farmakojekonomika saharnogo diabeta vtorogo tipa. M.: Medicinskoe informacionnoe agentstvo, 2011. 352 s. (in Russian)].
18. King J.B. et al. Cost-Effectiveness of Sacubitril-Valsartan Combination Therapy Compared WithEnalapril for the Treatment of Heart Failure With Reduced Ejection Fraction // JACC: Heartfailure. 2016. Vol. 4(5). P. 393–402.
19. Arias E., Heron M., Tejada-Vera B. United States life tables eliminating certain causes of death, 1999-2001 // Natl Vital Stat Rep. 2013. Vol. 61. P. 1–128.
20. Calvert M.J., Freemantle N., Yao G. et al. Costeffectiveness of cardiac resynchronization therapy: results from the CARE-HF trial // Eur Heart J. 2005. Vol. 26. P. 2681–2688.
21. Ford E., Adams J., Graves N. Development of an economic model to assess the cost-effectiveness of hawthorn extract as an adjunct treatment for heart failure in Australia // BMJ Open. 2012. Vol. 2:e001094.
22. Yao G., Freemantle N., Flather M. et al. SENIORS Investigators. Long-term cost-effectiveness analysis of nebivolol compared with standard care in elderly patients with heart failure: an individual patient-based simulation model // Pharmacoeconomics. 2008. Vol. 26. P. 879–889.
23. Flather M.D., Shibata M.C., Coats A.J. et al. Randomized trial to determine the effect of nebivolol on mortality and cardiovascular hospital admission in elderly patients with heart failure (SENIORS) // Eur Heart J. 2005. Vol. 26. P. 215–225.
24. Bress A.P., King J.B., Brixner D. et al. Pharmacotherapy treatment patterns, outcomes, and health resource utilization among patients with heart failure with reduced ejection fraction at a U.S. academic medical center // Pharmacotherapy. 2016. Vol. 36. P. 174–186.
25. Thokala P., Baalbaki H., Brennan A. Telemonitoring after discharge from hospital with heart failure: cost-effectiveness modelling of alternative service designs // Value Health. 2013. Vol. 16:A530.
26. Gaziano T.A., Fonarow G.C., Claggett B. et al. Cost-effectiveness Analysis of Sacubitril/Valsartan vs Enalapril in Patients With Heart Failure and Reduced Ejection Fraction // JAMA Cardiol. 2016. Vol. 1(6). P. 666–672.
27. Tiller D., Russ M., Greiser K.H. et al. Prevalence of simptomatic heart failure with reduced and with normal ejection fraction in an eldery general population – the CARLA study // PloS One. 2013. Vol. 8(3): е59225.
28. Sandhu A.T., Ollendorf D.A., Chapman R.H. et al. Cost-Effectiveness of Sacubitril-Valsartan in Patients With Heart Failure With Reduced Ejection Fraction // Ann Intern Med. 2016. Vol. 165(10). P. 681–689.
29. Sullivan S.D., Mauskopf J.A., Augustovski F. et al. Budget Impact Analysis—Principles of Good Practice: Report of the ISPOR 2012. Budget Impact Analysis Good Practice II Task Force // Value In Health. 2014. Vol. 17. P. 5–14.
30. Brosa M., Gisbert R., Rodríguez Barrios J.M., Principios Soto J. métodosy aplicaciones del análisis del impacto presupuestario ensanidad. Pharmacoecon // Spanish Res. Artic. 2005. Vol. 2. P. 65–79.
31. Rojas R., Balmaceda C., Vargas C., Espinoza M.A. Budget Impact Analysis of Sacubitril/Valsartan Versus Angiotensin-Converting-Enzyme Inhibitor for The Treatment of Heart Failure From Public Health Perspective in Chile // Value In Health. 2016. Vol. 19(7). P. A 643. PCV43.
32. Lacasa C., Figueras M., Obradors M. Sacubitril/valsartan estimated cost savings based on PARADIGM-HF results // Value In Health. 2016. Vol. 19(7). P. A 656. PCV110.

Только для зарегистрированных пользователей

зарегистрироваться

Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Farmak
Egis
Зарегистрируйтесь сейчас и получите доступ к полезным сервисам:
  • Загрузка полнотекстовых версий журналов (PDF)
  • Медицинские калькуляторы
  • Список избранных статей по Вашей специальности
  • Видеоконференции и многое другое

С нами уже 50 000 врачей из различных областей.
Присоединяйтесь!
Если Вы врач, ответьте на вопрос:
Дисфагия это:
Нажимая зарегистрироваться я даю согласие на обработку моих персональных данных
Зарегистрироваться
Если Вы уже зарегистрированы на сайте, введите свои данные:
Войти
Забыли пароль?
Забыли пароль?