Клинико-генетические особенности аритмогенной кардиомиопатии у детей после трансплантации сердца или находящихся в листе ожидания трансплантации сердца

лет

предоставляем актуальную медицинскую информацию от ведущих специалистов, помогая врачам в ежедневной работе

Присоединяйтесь!

Личный кабинет

лет

Присоединяйтесь!

лет

Присоединяйтесь!

Клинико-генетические особенности аритмогенной кардиомиопатии у детей после трансплантации сердца или находящихся в листе ожидания трансплантации сердца

string(5) "82795"

Кардиология Педиатрия

28 февраля 2025

ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия

Цель исследования: изучить клинические особенности и генетический спектр у детей с аритмогенной кардиомиопатией (АКМП) после трансплантации сердца (ТС) или находящихся в листе ожидания ТС (ЛОТС).

Материал и методы: в исследование включено 5 пациентов детского возраста с АКМП, перенесших ТС или находящихся в ЛОТС, из них 3 (60%) девочки. Средний возраст пациентов составил 16 [7,5; 16] лет. После сбора жалоб у всех пациентов (наличие сердцебиения, синкопальных состояний, проявлений сердечной недостаточности (СН)) и семейного анамнеза выполнялись электрокардиография (ЭКГ), суточное мониторирование ЭКГ, эхокардиография, магнитно-резонансная томография, эндомиокардиальная биопсия из правых камер сердца с проведением полимеразной цепной реакции, молекулярно-генетическое исследование. Все пациенты были стратифицированы согласно критериям Task Force 2010 и Падуанским критериям.

Результаты исследования: всем пациентам был установлен диагноз АКМП: 4 (80%) пациента имели бивентрикулярный фенотип и 1 (20%) — леводоминантный. У всех (100%) больных выявлено вовлечение в патологический процесс левого желудочка (ЛЖ). Фракция выброса ЛЖ составила 24,0 [22,0; 34,5]%. В среднем прогрессирование СН произошло в течение 3,2±1,6 года c момента дебюта заболевания. У 4 (80%) пациентов патогенные мутации были обнаружены в десмосомных генах, у 1 (20%) — в недесмосомных. У 3 (60%) пациентов были верифицированы компаунд-мутации, у 1 (20%) — дигенная мутация в недесмосомных генах и еще у 1 (20%) пациента — мутация, связанная со сдвигом рамки считывания.

Заключение: были выявлены клинико-генетические особенности АКМП у пациентов после ТС или включенных в ЛОТС. Было показано, что проведение генетического исследования целесообразно не только для диагностики АКМП, но и для определения вероятности неблагоприятного прогноза течения заболевания.

Ключевые слова: аритмогенная кардиомиопатия, дети, трансплантация сердца, сердечная недостаточность.

D.Yu. Alekseeva, O.A. Kofeinikova, A.A. Kostareva, T.L. Vershinina, T.S. Kovalchuk, P.A. Fedotov, T.M. Pervunina, O.L. Peregudina, M.Y. Sitnikova, M.A. Simonenko, E.S. Vasichkina

V.A. Almazov National Medical Research Center, St. Petersburg, Russian Federation

Aim: to study the clinical characteristics and genetic spectrum of children with arrhythmogenic cardiomyopathy (ACM) who have undergone heart transplantation (HT) or are currently on the heart transplantation waiting list (HTWL).

Materials and Methods: this study included 5 pediatric patients with 3 female patients (60%) diagnosed with ACM who had either undergone HT or were on the HTWL. The mean age of the cohort was 16 [7,5; 16]. Comprehensive assessments were performed for all participants, including evaluation of clinical complaints (palpitations, syncope, symptoms of heart failure (HF)), family history, electrocardiography (ECG), ambulatory ECG monitoring (AECGM), echocardiography, cardiac magnetic resonance imaging (MRI), and endomyocardial biopsy (EMB) of the right cardiac chambers with PCR analysis. Molecular genetic testing was also conducted. Patients were stratified according to the 2010 Task Force criteria and Padua criteria for arrhythmogenic cardiomyopathy diagnosis.

Results: all participants were diagnosed with ACM. Of these, 4 (80%) presented with a biventricular phenotype, while 1 (20%) had a left ventricular (LV)-dominant phenotype. Pathological LV involvement was observed in all patients (100%). The mean left ventricular ejection fraction was 24,0 [22,0; 34,5]%. The average time to HF progression from disease onset was 3±1.6 years. Genetic testing revealed pathogenic mutations in desmosomal genes in 4 patients (80%), while 1 patient (20%) carried non-desmosomal mutations. Additionally, compound mutations were identified in 3 patients (60%), a digenic mutation in non-desmosomal genes in 1 patient (20%), and a frameshift mutation in 1 patient (20%).

Conclusion: this study highlights the clinical and genetic patterns of ACM in pediatric patients who have undergone HT or are on HTWL. It underscores the importance of molecular genetic testing, not only as a diagnostic tool for ACM but also as a means of identifying patients at higher risk for adverse disease outcomes.

Keywords: arrhythmogenic cardiomyopathy, children, heart transplantation, heart failure.

For citation: Alekseeva D.Yu., Kofeinikova O.A., Kostareva A.A., Vershinina T.L., Kovalchuk T.S., Fedotov P.A., Pervunina T.M., Peregudina O.L., Sitnikova M.Y., Simonenko M.A., Vasichkina E.S. Сlinical and genetic patterns of arrhythmogenic cardiomyopathy in children after heart transplant or on the heart transplant waiting list. Russian Journal of Woman and Child Health. 2025;8(1):56–62 (in Russ.). DOI: 10.32364/2618-8430-2025-8-1-9

Для цитирования: Алексеева Д.Ю., Кофейникова О.А., Костарева А.А., Вершинина Т.Л., Ковальчук Т.С., Федотов П.А., Первунина Т.М., Перегудина О.Л., Ситникова М.Ю., Симоненко М.А., Васичкина Е.С. Клинико-генетические особенности аритмогенной кардиомиопатии у детей после трансплантации сердца или находящихся в листе ожидания трансплантации сердца. РМЖ. Мать и дитя. 2025;8(1):56-62. DOI: 10.32364/2618-8430-2025-8-1-9.

Введение

Аритмогенная кардиомиопатия (АКМП) — редкое наследственное заболевание, характеризующееся прогрессирующей фиброзно-жировой инфильтрацией миокарда и развитием жизнеугрожающих нарушений ритма и хронической сердечной недостаточности (СН) [1, 2]. Внезапная сердечная смерть (ВСС) может стать первым и единственным проявлением болезни без развития других симптомов заболевания [3, 4]. Изначально считалось, что это заболевание поражает преимущественно правый желудочек (ПЖ), что было отражено в названии патологического состояния — «аритмогенная дисплазия ПЖ» [5]. Однако в последние годы выделяют три фенотипических варианта болезни: праводоминантный, леводоминантный и бивентрикулярный [6, 7]. Два последних называют неклассическими формами АКМП. По данным литературы, левый желудочек (ЛЖ) может вовлекаться в патологический процесс в 50% случаев [8]. Следует отметить, что как диагностика данной патологии, так и определение тактики ведения пациентов с АКМП — весьма сложная задача, особенно у пациентов молодого и детского возраста, а также в случае нетипичных леводоминантных и бивентрикулярных форм. Кроме того, Критерии рабочей группы (2010) (Task Force Criteria, TFC 2010) применимы лишь в отношении АКМП ПЖ [9]. В 2020 г. для диагностики неклассических форм АКМП были предложены Падуанские критерии [10, 11]. Безусловно, развитие технологий и методов молекулярно-генетического исследования — новая веха в диагностике этого заболевания, которая позволила идентифицировать большое количество генов, ассоциированных с данной патологией, и определить генотипические и фенотипические взаимосвязи [12, 13]. Так, АКМП ПЖ наиболее часто ассоциирована с мутациями в десмосомных генах, а АКМП ЛЖ и бивентрикулярная форма — с мутациями в недесмосомных генах [7, 12]. Кроме того, известно влияние генотипа на течение и исход заболевания. Так, было показано, что пациенты с АКМП из Китая и Японии имели более высокий риск повторной госпитализации, ТС и смерти в связи с СН. Это, вероятно, было связано с различным соотношением мутаций определенных генов, таких как PKP2 и DSG2 [14].

По данным литературы, все чаще при АКМП встречается терминальная стадия СН, требующая ТС [15]. Так, S. Chen et al. [14] показали, что частота неблагоприятных исходов, включая ТС и летальный исход, вызванный СН, составляет от 2 до 22%.

Своевременное определение неблагоприятных факторов риска позволит определить персонифицированную тактику ведения пациентов и необходимость использования высокотехнологичных методов лечения (имплантация кардиовертера-дефибриллятора, ТС).

Таким образом, целью исследования стало изучение клинических особенностей и генетического спектра у детей с АКМП, перенесших ТС или находящихся в листе ожидания ТС (ЛОТС).

Материал и методы

В исследование было включено 5 пациентов (из них 3 (60%) девочки) с АКМП, перенесших ТС или находящихся в ЛОТС: 4 (80%) — с бивентрикулярной формой и 1 (20%) — с леводоминантной. Средний возраст пациентов составил 16 [7,5; 16] лет. После тщательного сбора жалоб у всех пациентов (наличие сердцебиения, синкопальных состояний, проявлений сердечной недостаточности (СН)) и семейного анамнеза выполнялись клинико-инструментальные исследования: электрокардиография (ЭКГ), суточное мониторирование ЭКГ, эхокардиография (ЭхоКГ), магнитно-резонансная томография (МРТ), эндомиокардиальная биопсия (ЭМБ) из правых камер сердца с проведением полимеразной цепной реакции ткани миокарда, молекулярно-генетическое исследование методом целевого секвенирования нового поколения с применением панели, содержащей 172 гена, наиболее часто ассоциированных с развитием кардиомиопатии. Классификация патогенности генетических вариантов была проведена в соответствии с критериями Американского колледжа медицинской генетики и геномики (2015) (American College of Medical Genetics and Genomics criteria, ACGM) [16]. По результатам исследования пациенты были стратифицированы согласно TFC 2010 и Падуанским критериям [9, 11].

Всем пациентам было назначено медикаментозное лечение (антиаритмическая терапия и терапия СН) и имплантирован кардиовертер-дефибриллятор.

Исследование было проведено в соответствии с Хельсинкской декларацией (1964) и одобрено этическим комитетом ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» Минздрава России (протокол от 23.01.2023 № 01-23).

Статистическая обработка данных выполнена при помощи программы Microsoft Office Excel 2019 и SPSS Statistics v.26. Учитывая редкость заболевания и небольшую численность когорты, для описания результатов исследования использовались методы описательной статистики. Показатели качественных признаков представлены в виде абсолютных значений и процентов. Учитывая количество пациентов в исследовании, для оценки нормальности распределения применялся критерий Шапиро — Уилка. Для описания количественных признаков при нормальном распределении использовали M±m, где M — среднее арифметическое, m — стандартная ошибка среднего арифметического, при ненормальном распределении — медиану с 1-м и 3-м квартилем (Ме [Q1; Q3]).

Результаты исследования

Всем пациентам согласно TFC 2010 и Падуанским критериям был установлен диагноз АКМП: 4 (80%) пациента имели бивентрикулярный фенотип, 1 (20%) — леводоминантный. Подробно клиническая картина и данные инструментальных исследований пациентов представлены в таблице 1.

Таблица 1. Клинико-инструментальные данные пациентов с АКМП на момент ТС или включения в ЛОТС Table 1. Clinical and instrumental data of patients with ACMP at the time of HT or inclusion in the HTWL

Средний возраст на момент включения в ЛОТС или выполнения ТС составил 16 [7,5; 16] лет, средний возраст дебюта заболевания — 12 [4; 13,5].

Среди симптомов заболевания у всех пациентов были жалобы на сердцебиение, 3 (60%) пациента отмечали синкопальные состояния, 3 (60%) предъявляли жалобы на боли в груди. Только у 1 пациента семейный анамнез был отягощен по ВСС. Следует отметить, что у всех пациентов на момент первичного обращения в ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» Минздрава России уже наблюдались симптомы хронической СН, соответствующие II–III функциональному классу (ФК) согласно классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (New York Heart Association classification, NYHA). Важно подчеркнуть, что прогрессирование СН в среднем произошло в течение 3,2±1,6 года c момента дебюта заболевания. У 3 (60%) пациентов наблюдалась «горячая фаза» заболевания с эпизодами боли в груди и высокими значениями кардиоспецифических ферментов, особенно тропонина I, по данным лабораторного исследования сыворотки крови.

У всех (100%) пациентов по данным суточного мониторинга ЭКГ было зарегистрировано более 500 желудочковых экстрасистол в сутки и пароксизмы желудочковой тахикардии (ЖТ). Следует подчеркнуть, что желудочковая экстрасистолия у всех пациентов имела полиморфный характер — от 2 до 6 морфологий, в том числе с локализацией из выходного отдела ПЖ. У 4 (80%) из 5 пациентов ЖТ имела также полиморфный характер, и только у 1 (20%) ребенка была зарегистрирована мономорфная ЖТ с морфологией блокады левой ножки пучка Гиса с верхней осью.

Среди аномалий, выявленных при ЭКГ, у 3 (60%) пациентов регистрировались изменения процессов реполяризации: у 2 — инверсия зубца Т в отведениях V1–V2, у 1 — в отведениях V1–V4. Среди изменений процессов деполяризации у всех пациентов были выявлены поздние потенциалы желудочков. Эпсилон-волна не была зарегистрирована ни у одного пациента.

По данным ЭхоКГ у всех пациентов наблюдалось снижение относительно нормальных значений сократительной функции ЛЖ и ПЖ, ФВ составила 24 [22; 34,5]% и 20 [20,0; 27,5]% соответственно, выявлена дилатация ЛЖ и/или ПЖ.

Магнитно-резонансная томография сердца с контрастированием была выполнена 3 (60%) пациентам, у них были выявлены фиброзные изменения в миокарде как ПЖ, так и ЛЖ, соответствующие большому Падуанскому критерию.

Результаты ЭМБ (табл. 2), проведенной у пациентов после ТС (n=3, 60%), подтвердили морфологический диагноз АКМП. Во всех исследованных биоптатах выявлено фиброзно-жировое замещение миокарда, площадь остаточных кардиомиоцитов составила <40%, а у 1 (20%) пациента остаточные кардиомиоциты составляли всего 5–10%. Также по результатам ЭМБ у всех трех пациентов, помимо большого Падуанского критерия АКМП в виде наличия фиброзных изменений, было подтверждено наличие миокардита. При этом ПЦР эндомиокардиальной ткани не подтвердила наличие вирусного генома в кардиомиоцитах.

Таблица 2. Результаты эндомиокардиальной биопсии Table 2. Endomyocardial biopsy (EMB) results

Результаты молекулярно-генетического исследования, выполненного всем пациентам, представлены в таблице 3. У всех пациентов были обнаружены патогенные или вероятно патогенные мутации, ассоциированные с развитием АКМП. При этом у 3 (60%) пациентов выявлены компаунд-мутации, у 1 (20%) ребенка — мутация с выпадением локуса, приводящая к потере функции белка, и еще у 1 (20%) — дигенная мутация в недесмосомных генах.

Таблица 3. Результаты молекулярно-генетического исследования Table 3. Results of a molecular and genetic study

Всем пациентам была проведена имплантация кардио-вертера-дефибриллятора в целях профилактики ВСС. Троим пациентам выполнена ТС в возрасте 16 лет, и двое детей были включены в ЛОТС в возрасте 6 и 9 лет. Следует отметить, что пациенту 6 лет с учетом возраста и антропометрических показателей планируется имплантация искусственного ЛЖ с последующим наблюдением до достижения возраста для включения в ЛОТС или выполнения ТС.

Обсуждение

Аритмогенная кардиомиопатия — прогрессирующее заболевание, в ряде случаев приводящее к развитию прогрессирующей СН. Так, по данным N.A. Gilotra et al. [17], клиника СН встречается практически в 50% случаев при АКМП. Другие авторы указывают от 5 до 20% случаев развития СН при данной патологии [18]. E. Surget et al. [19] также подчеркивают частую встречаемость СН при АКМП у педиатрических пациентов, особенно с леводоминантной и бивентрикулярной формами заболевания.

В нашей работе у всех больных было выявлено вовлечение в патологический процесс ЛЖ с прогрессирующим снижением его сократительной способности и развитием клинической картины хронической СН III–IV ФК. P. Chungsomprasong et al. [20] также показали, что вовлечение ЛЖ у детей с АКМП является весьма сильным предиктором неблагоприятных исходов, включая необходимость ТС. По данным выполненного нашим авторским коллективом систематического обзора, ТС у детей с АКМП была проведена в 89% случаев при бивентрикулярной форме заболевания, в 29% случаев при АКМП ЛЖ и лишь в 0,9% случаев при ПЖ-форме патологии [21].

Следует отметить, что лишь в 1 случае манифестация заболевания была представлена СН, и, несмотря на наличие тяжелой формы желудочкового нарушения ритма, именно СН была поводом для включения в ЛОТС.

У 3 пациентов АКМП сопровождалась развитием «горячей фазы» — весьма редкого феномена. В литературе встречаются лишь единичные клинические наблюдения и исследования с небольшими выборками по изучению данного явления. Тем не менее данные литературы демонстрируют, что «горячая фаза» может встречаться при любом фенотипе АКМП, однако чаще — у пациентов с леводоминантной формой заболевания [22]. Также известно об ассоциации этого феномена с мутациями таких генов, как DSP, PKP2 и DSG2 [22], что не противоречит результатам молекулярно-генетического исследования у наших пациентов. Несмотря на то, что ряд ученых отмечает увеличение электрической нестабильности миокарда во время эпизодов «горячей фазы», что безусловно ассоциировано с увеличением риска ВСС [22, 23], тем не менее в настоящее время роль этого феномена как в прогрессировании заболевания, так и в стратификации аритмического риска неизвестна.

Следует отметить, что рядом авторов были продемонстрированы некоторые варианты мутаций в генах, ассоциированные с прогрессированием АКМП. Так, в 2015 г. А. Bhonsale et al. [24] показали, что наличие дигенных или компаунд-мутаций ассоциировано с плохим прогнозом, более ранним дебютом заболевания, высоким риском ВСС и быстрым прогрессированием СН. Это впоследствии было подтверждено в работе E. Gandjbakhch et al. в 2018 г. [25]. Ученые также показали, что риск развития СН выше при наличии мутации DSG2 по сравнению с PKP2. В то же время P.J. Scheel et al. [15] не наблюдали этого явления, что, возможно, было связано с преобладанием мутации PKP2 у больных АКМП, проживающих в Северной Америке. Известно, что у пациентов с мутациями PKP2 чаще развиваются желудочковые нарушения ритма, в то же время исследование секвенирования всего генома и секвенирования транскриптома у пациентов с пересаженным сердцем при АКМП показало, что рецессивные варианты PKP2 также могут приводить к раннему развитию прогрессирующей СН. Кроме того, на животных моделях было показано, что PKP2-укорачивающие варианты (нонсенс-мутации, сплайсинговые мутации или связанные со сдвигом рамки считывания) коррелируют с усилением тяжести прогрессирования заболевания [26]. У пациентов с мутациями гена DSP значительно чаще поражается ЛЖ [7, 8, 21]. Наличие вариантов DSP сопровождается развитием дилатационного фенотипа кардиомиопатии, дисфункции ЛЖ, СН и ВСС [7, 8].

Таким образом, столь быстрое прогрессирование СН у детей, включенных в исследование, может быть объяснено особенностями их генотипа. Так, у пациентов с мутациями в десмосомных генах имелись компаунд-мутации или мутации, связанные со сдвигом рамки считывания.

Следует отметить, что у одного пациента с подтвержденным диагнозом АКМП согласно TFC 2010 и Падуанским критериям была выявлена дигенная мутация в недесмосомных генах — патогенный вариант с известной ассоциацией с другими типами наследственных заболеваний миокарда (MYH7) и вариант с неопределенной клинической значимостью с развитием мышечной дистрофии-дистрогликанопатии (FKTN). S. Сhen et al. [14] продемонстрировали, что пациенты с одиночными и множественными мутациями могут иметь еще более высокий риск ТС или смерти вследствие СН. Кроме того, у большинства больных с множественными мутациями наблюдается по крайней мере один симптом, связанный с СН [14]. Это еще раз подчеркивает необходимость тщательного клинического и генетического обследования пациентов с последующим длительным мониторингом течения заболевания для выявления его клинических и генетических особенностей.

Нам удалось выделить ряд клинических особенностей развития заболевания, не противоречащих данным литературы: дебют заболевания в детском возрасте, поражение ЛЖ со снижением ФВ. Кроме того, тяжелое течение и быстрое прогрессирование заболевания были ассоциированы с наличием патогенных и вероятно патогенных компаунд-мутаций, мутаций с потерей функции белка, а также дигенных мутаций с вовлечением недесмосомных генов.

Стоит отметить, что в настоящее время ТС является конечной точкой в лечении пациентов с АКМП. Однако изучение и лучшее понимание генетической природы заболевания уже позволило начать разработки по созданию генной терапии для лечения больных, в частности с мутациями PKP2 [27]. Дальнейшее изучение генетических особенностей заболевания позволит ответить на многие вопросы по течению клинической картины, диагностике, прогнозу и лечению АКМП.

Ограничения исследования. У пациентов детского возраста АКМП встречается весьма редко, поэтому наша работа представлена лишь 5 пациентами, перенесшими ТС или находящимися в ЛОТС. Не всем пациентам был проведен полный объем обследования. Так, 2 детям не выполнена МРТ сердца с контрастированием в связи с высокой плотностью желудочковых нарушений ритма. ЭМБ также проведена не всем пациентам в силу их малого возраста и высокого риска осложнений данного исследования. Существенным ограничением являлось отсутствие результатов генетического обследования родителей пациентов, включенных в исследование.

Заключение

Таким образом, результаты данной работы демонстрируют прогностические инструменты, позволяющие оценить течение и исход заболевания. Дальнейшее изучение многообразного спектра генетической природы АКМП позволит решить проблему как диагностики и стратификации риска, так и лечения столь опасного заболевания.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ:

Алексеева Дарья Юрьевна — к.м.н., научный сотрудник НИО неизвестных, редких и генетически обусловленных заболеваний НЦМУ «Центр персонализированной медицины» ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» Минздрава России; 197341, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Аккуратова, д. 2; ORCID iD 0000-0003-1751-1424

Кофейникова Ольга Александровна — младший научный сотрудник НИЦ неизвестных, редких и генетически обусловленных заболеваний НЦМУ «Центр персонализированной медицины», врач детский кардиолог отделения кардиологии и медицинской реабилитации детского лечебно-реабилитационного корпуса Института перинатологии и педиатрии ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» Минздрава России; 197341, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Аккуратова, д. 2; ORCID iD 0000-0003-4720-9023

Костарева Анна Александровна — д.м.н., директор Института молекулярной биологии и генетики, доцент кафедры внутренних болезней Института медицинского образования ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» Минздрава России; 197341, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Аккуратова, д. 2; ORCID iD 0000-0002-9349-6257

Вершинина Татьяна Леонидовна — заведующая отделением детской кардиологии и медицинской реабилитации детского лечебно-реабилитационного корпуса Института перинатологии и педиатрии ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» Минздрава России; 197341, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Аккуратова, д. 2; ORCID iD 0000-0003-1311-2020

Ковальчук Татьяна Сергеевна — врач детский кардио-лог отделения кардиологии и медицинской реабилитации детского лечебно-реабилитационного корпуса Института перинатологии и педиатрии ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» Минздрава России; младший научный сотрудник НИЦ неизвестных, редких и генетически обусловленных заболеваний НЦМУ «Центр персонализированной медицины»; 197341, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Аккуратова, д. 2; ORCID iD 0000-0002-0842-9560

Федотов Петр Алексеевич — к.м.н., ведущий научный сотрудник НИО сердечной недостаточности, заведующий НИЛ высокотехнологичных методов лечения сердечной недостаточности Института сердца и сосудов, доцент кафедры кардиологии Института медицинского образования ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» Минздрава России; 197341, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Аккуратова, д. 2; ORCID iD 0000-0002-7452-1971

Первунина Татьяна Михайловна — д.м.н., директор Института перинатологии и педиатрии ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» Минздрава России, врач-педиатр; 197341, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Аккуратова, д. 2; ORCID iD 0000-0001-9948-7303

Перегудина Ольга Леонидовна — врач детский кардиолог отделения кардиологии и медицинской реабилитации детского лечебно-реабилитационного корпуса

Института перинатологии и педиатрии ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» Минздрава России; 197341, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Аккуратова, д. 2; ORCID iD 0000-0002-2761-7209

Ситникова Мария Юрьевна — д.м.н., профессор, руководитель НИО сердечной недостаточности Института сердца и сосудов, профессор кафедры факультетской терапии Института медицинского образования ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» Минздрава России; 197341, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Аккуратова, д. 2; ORCID iD 0000-0002-0139-5177

Симоненко Мария Андреевна — научный сотрудник НИЛ кардиопульмонального тестирования НИО физио-логии кровообращения Института сердца и сосудов, врач кардиолог-трансплантолог КДЦ ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» Минздрава России; 197341, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Аккуратова, д. 2; ORCID iD 0000-0003-3228-1188

Васичкина Елена Сергеевна — д.м.н., руководитель НИЦ неизвестных, редких и генетически обусловленных заболеваний НЦМУ «Центр персонализированной медицины» ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова», профессор кафедры детских болезней лечебного факультета Института медицинского образования ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» Минздрава России; 197341, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Аккуратова, д. 2; ORCID iD 0000-0001-7336-4102

Контактная информация: Кофейникова Ольга Александровна, e-mail: kofeolyaa@gmail.com

Прозрачность финансовой деятельности: исследование выполнено при финансовой поддержке Министерства науки и высшего образования Российской Федерации (соглашение от 20.04.2022 № 075-15-2022-301).

Конфликт интересов отсутствует.

Статья поступила 12.09.2023.

Поступила после рецензирования 07.10.2023.

Принята в печать 30.10.2023.

ABOUT THE AUTHORS:

Darya Yu. Alekseeva — Dr. Sc. (Med.), Researcher at the Scientific Research Center for Unknown, Rare and Genetically Determined Diseases, National Center of Personalized Medicine, V.A. Almazov National Medical Research Center; 2, Akkuratov str., St. Petersburg, 197341, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-1751-1424

Olga A. Kofeinikova — Junior Researcher at the Scientific Research Center for Unknown, Rare and Genetically Determined Diseases, National Center of Personalized Medicine, pediatric cardiologist at the Department of Cardiology and Medical Rehabilitation of the Children's Medical Rehabilitation Building, Institute of Perinatology and Pediatrics, V.A. Almazov National Medical Research Center; 2, Akkuratov str., St. Petersburg, 197341, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-4720-9023

Anna A. Kostareva — Dr. Sc. (Med.), Director of the Institute of Molecular Biology and Genetics, Associate Professor of the Department of Internal Diseases, Institute of Medical Education, V.A. Almazov National Medical Research Center; 2, Akkuratov str., St. Petersburg, 197341, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-9349-6257

Tatiana L. Vershinina — Head of the Department of Pediatric Cardiology and Medical Rehabilitation of the Children's Medical and Rehabilitation Building, Institute of Perinatology

and Pediatrics, V.A. Almazov National Medical Research Center; 2, Akkuratov str., St. Petersburg, 197341, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-1311-2020

Tatyana S. Kovalchuk — pediatric cardiologist at the Department of Cardiology and Medical Rehabilitation of the Children's Medical and Rehabilitation Building, Institute of Perinatology and Pediatrics, V.A. Almazov National Medical Research Center; Junior Researcher at the Research Center for Unknown, Rare and Genetically Determined Diseases, National Center of Personalized Medicine, V.A. Almazov National Medical Research Center; 2, Akkuratov str., St. Petersburg, 197341, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-0842-9560

Peter A. Fedotov — C. Sc. (Med.), Leading Researcher at the Heart Failure Research Institute, Head of the Research Institute of High-Tech Methods of Heart Failure Treatment, Heart and Vascular Institute, Associate Professor at the Department of Cardiology, V.A. Almazov National Medical Research Center; 2, Akkuratov str., St. Petersburg, 197341, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-7452-1971

Tatyana M. Pervunina — Dr. Sc. (Med.), Director of the Institute of Perinatology and Pediatrics, V.A. Almazov National Medical Research Center; 2, Akkuratov str., St. Petersburg, 197341, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-9948-7303

Olga L. Peregudina — pediatric cardiologist at the Department of Cardiology and Medical Rehabilitation of the Children's Medical and Rehabilitation Building, Institute of Perinatology and Pediatrics, V.A. Almazov National Medical Research Center; 2, Akkuratov str., St. Petersburg, 197341, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-2761-7209

Maria Yu. Sitnikova — Dr. Sc. (Med.), Professor, Head of the Heart Failure Research Institute, Heart and Vascular Institute, Professor of the Department of Faculty Therapy, Institute of Medical Education, V.A. Almazov National Medical Research Center; 2, Akkuratov str., St. Petersburg, 197341, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-0139-5177

Maria A. Simonenko — Researcher at the Research Institute of Cardiopulmonary Testing, Research Institute of Circulatory Physiology, Heart and Vascular Institute, cardiologist and transplant specialist at the Consultative and Diagnostic Center, V.A. Almazov National Medical Research Center; 2, Akkuratov str., St. Petersburg, 197341, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-3228-1188

Elena S. Vasichkina — Dr. Sc. (Med.), Head of the Scientific Research Center for Unknown, Rare and Genetically Determined Diseases, National Center of Personalized Medicine, Professor of the Department of Pediatric Diseases of the Faculty of Medicine, Institute of Medical Education; V.A. Almazov National Medical Research Center; 2, Akkuratov str., St. Petersburg, 197341, Russian Federation; ORCID iD ORCID iD 0000-0001-7336-4102

Contact information: Olga A. Kofeinikova, e-mail: kofeolyaa@gmail.com

Financial Disclosure: the study was conducted with the financial support of the Ministry of Science and Higher Education of the Russian Federation (Agreement No. 075-15-2022-301 dated 04/20/2022).

There is no conflict of interest.

Received 12.09.2023.

Revised 07.10.2023.

Accepted 30.10.2023.

1. Corrado D., Link M.S., Calkins H. Arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy. N Engl J Med. 2017;376:61–72. DOI: 10.1056/NEJMra1509267
2. Basso C., Corrado D., Marcus F.I. et al. Arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy. Lancet. 2009;373:1289–1300. DOI: 10.1016/S0140-6736(09)60256-7
3. Mazić S., Lazović B., Delić M. Arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy as a cause of sudden death in young people — literature review. Med Pregl. 2012;65(9–10):396–404 (in Serbian). DOI: 10.2298/mpns1210396m
4. Cadrin-Tourigny J., Bosman L.P., Wang W. et al. Sudden Cardiac Death Prediction in Arrhythmogenic Right Ventricular Cardiomyopathy: A Multinational Collaboration. Circ Arrhythm Electrophysiol. 2021;14(1):e008509. DOI: 10.1161/CIRCEP.120.008509
5. Marcus F.I., Fontaine G.H., Guiraudon G. et al. Right ventricular dysplasia: a report of 24 adult cases. Circulation. 1982;65:384–398. DOI: 10.1161/01.cir.65.2.384
6. Cronin E.M., Bogun F.M., Maury P. et al. 2019 HRS/EHRA/APHRS/LAHRS expert consensus statement on catheter ablation of ventricular arrhythmias: Executive summary. Heart Rhythm. 2020;17(1):e155–e205. DOI: 10.1016/j.hrthm.2019.03.014
7. Towbin J.A., McKenna W.J., Abrams D.J. et al. 2019 HRS expert consensus statement on evaluation, risk stratification, and management of arrhythmogenic cardiomyopathy. Heart Rhythm. 2019;16(11):e301–e372. DOI: 10.1016/j.hrthm.2019.05.007
8. Corrado D., Basso C. Arrhythmogenic left ventricular cardiomyopathy. Heart. 2022;108(9):733–743. DOI: 10.1136/heartjnl-2020-316944
9. Marcus F.I., McKenna W.J., Sherrill D. et al. Diagnosis of arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy/dysplasia: proposed modification of the task force criteria. Eur Heart J. 2010;31(7):806–814. DOI: 10.1093/eurheartj/ehq025
10. Corrado D., Perazzolo Marra M., Zorzi A. et al. Diagnosis of arrhythmogenic cardiomyopathy: the Padua criteria. Int J Cardiol. 2020;319:106–114. DOI: 10.1016/j.ijcard.2020.06.005
11. Corrado D., Zorzi A., Cipriani A. et al. Evolving Diagnostic Criteria for Arrhythmogenic Cardiomyopathy. J Am Heart Assoc. 2021;10(18):e021987. DOI: 10.1161/JAHA.121.021987
12. Christensen A.H., Platonov P.G., Jensen H.K et al. Genotype-phenotype correlation in arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy-risk of arrhythmias and heart failure. J Med Genet. 2022;59(9):858–864. DOI: 10.1136/jmedgenet-2021-107911
13. Protonotarios A., Bariani R., Cappelletto C. et al. Importance of genotype for risk stratification in arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy using the 2019 ARVC risk calculator. Eur Heart J. 2022;43(32):3053–3067. DOI: 10.1093/eurheartj/ehac235
14. Chen S., Chen L., Duru F., Hu S. Heart Failure in Patients with Arrhythmogenic Cardiomyopathy. J Clin Med. 2021;10(20):4782. DOI: 10.3390/jcm10204782
15. Scheel P.J., Giuliano K., Tichnell C. et al. Heart transplantation strategies in arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy: a tertiary ARVC centre experience. ESC Heart Fail. 2022;9(2):1008–1017. DOI: 10.1002/ehf2.13757
16. Richards S., Aziz N., Bale S. et al. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants. Genet Med. 2015;17:405–424. DOI: 10.1038/gim.2015.30
17. Gilotra N.A., Bhonsale A., James C.A. et al. Heart Failure Is Common and Under-Recognized in Patients With Arrhythmogenic Right Ventricular Cardiomyopathy/Dysplasia. Circ Heart Fail. 2017;10(9):e003819. DOI: 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.116.003819
18. Kilic A. Heart transplantation strategies in arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy: a tertiary ARVC centre experience. ESC Heart Fail. 2022;9(2):1008–1017. DOI: 10.1002/ehf2.13757
19. Surget E., Maltret A., Raimondi F. et al. Clinical Presentation and Heart Failure in Children with Arrhythmogenic Cardiomyopathy. Circ Arrhythm Electrophysiol. 2022;15(2):e010346. DOI: 10.1161/CIRCEP.121.010346
20. Chungsomprasong P., Hamilton R., Luining W. et al. Left Ventricular Function in Children and Adolescents With Arrhythmogenic Right Ventricular Cardiomyopathy. Am J Cardiol. 2017;119(5):778–784. DOI: 10.1016/j.amjcard.2016.11.020
21. Алексеева Д.Ю., Кофейникова О.А., Марапов Д.И., Васичкина Е.С. Клинические особенности различных фенотипических форм аритмогенной кардиомиопатии в педиатрической популяции: систематический обзор и метаанализ. Российский кардиологический журнал. 2022;27(4S):5146. DOI: 10.15829/1560-4071-2022-5146Alekseeva D.Yu., Coffeefnikova O.A., Marapov D.I., Vasichkina E.S. Clinical features of various phenotypic forms of arrhythmogenic cardiomyopathy in the pediatric population: a systematic review and meta-analysis. Russian Journal of Cardiology. 2022;27(4S):5146. DOI: 10.15829/1560-4071-2022-5146
22. Bariani R., Rigato I., Cipriani A. et al. Myocarditis-like Episodes in Patients with Arrhythmogenic Cardiomyopathy: A Systematic Review on the So-Called Hot-Phase of the Disease. Biomolecules. 2022;12:1324. DOI: 10.3390/biom12091324
23. Law Y.M., Lal A.K., Chen S. et al. American Heart Association Pediatric Heart Failure and Transplantation Committee of the Council on Lifelong Congenital Heart Disease and Heart Health in the Young and Stroke Council. Diagnosis and Management of Myocarditis in Children: A Scientific Statement From the American Heart Association. Circulation. 2021;144(6):e123–e135. DOI: 10.1161/CIR.0000000000001001
24. Bhonsale A., Groeneweg J.A., James C.A. et al. Impact of genotype on clinical course in arrhythmogenic right ventricular dysplasia/cardiomyopathy-associated mutation carriers. Eur Heart J. 2015;36(14):847–855. DOI: 10.1093/eurheartj/ehu509
25. Gandjbakhch E., Redheuil A., Pousset F. et al. Clinical Diagnosis, Imaging, and Genetics of Arrhythmogenic Right Ventricular Cardiomyopathy/Dysplasia: JACC State-of-the-Art Review. J Am Coll Cardiol. 2018;72(7):784–804. DOI: 10.1016/j.jacc.2018.05.065
26. Stevens T.L., Wallace M.J., El Refaey M. et al. Arrhythmogenic Cardiomyopathy: Molecular Insights for Improved Therapeutic Design. Journal of Cardiovascular Development and Disease. 2020;7(2):21. DOI: 10.3390/jcdd7020021
27. Inoue H., Nakamura S., Higo S. et al. Modeling reduced contractility and impaired desmosome assembly due to plakophilin-2 deficiency using isogenic iPS cell-derived cardiomyocytes. Stem Cell Reports. 2022;17(2):337–351. DOI: 10.1016/j.stemcr.2021.12.016