Комбинированная антигипертензивная терапия имеет целый ряд преимуществ: потенцирование действия препаратов, а значит, лучший контроль АД, возможность применения низких доз препаратов и, как следствие, увеличение безопасности лечения (также из–за частичной «компенсации» побочных эффектов одного препарата действием другого).
Практически все антигипертензивные препараты можно комбинировать между собой, однако некоторые комбинации имеют преимущества. Доказано, что сочетание диуретика и ингибитора АПФ – оптимальный выбор.
Индапамид, в отличие от всех тиазидных и тиазидоподобных диуретиков, обладает нефропротективным и кардиопротективным действиями (индапамид замедленного высвобождения в большей степени, чем эналаприл, уменьшает массу гипертрофированного миокарда левого желудочка) [15]. Суммарный гемодинамический эффект индапамидов проявляется в виде вазодилатации, уменьшении общего периферического сосудистого сопротивления, снижении АД, изменении вязкостных свойств крови за счет ингибирования агрегационной активности тромбоцитов.
Ингибиторы АПФ, помимо выраженного гипотензивного действия, характеризуются органопротективными свойствами (кардио–, вазо– и нефропротективными), рядом благоприятных метаболических эффектов.
При использовании комбинации ингибиторов АПФ и диуретиков, тиазидных и тиазидоподобных, происходит расширение спектра эффектов. Диуретики повышают активность РАС, при этом увеличивается антигипертензивное действие иАПФ. В свою очередь, диуретики уменьшают вероятность возникновения гиперкалиемии при лечении иАПФ.
Одним из комбинированных препаратов является Энзикс (компания «Штада»), представляющий собой комбинацию эналаприла и индапамида.
С целью определения клинической эффективности и безопасности нового вида комбинированного лечения АГ, включающего применение нефиксированных комбинаций эналаприла с индапамидом, было проведено многоцентровое рандомизированное сравнительное контролируемое исследование ЭПИГРАФ–2 (Эналаприл Плюс Индапамид в лечении артериальной Гипертонии: оценка эффективности и безопасности РАциональной Фармакотерапии). Координатор исследования – член–корреспондент РАН, академик РАМН, профессор Ю.Н. Беленков. В исследование было включено 313 больных, из них в группу активного лечения – 211 и в группу контроля – 102. Длительность лечения составила 14 недель. Группы были сопоставимы по полу, возрасту, индексу массы тела (ИМТ), ряду лабораторных показателей, данных ЭКГ и Эхо–КГ, поражению органов–мишеней, наличию сопутствующих заболеваний и т.д. Средний возраст пациентов составил в среднем 57 лет, в 60% случаев – мужчины, с несколько избыточной массой тела. В группе контроля оказалось достоверно больше пациентов с АГ I степени (р=0,037). В группе активного лечения иАПФ ранее назначались 70% больных, а в группе контроля – лишь 49% (p<0,001).
По решению рабочей группы исследования ЭПИГРАФ–2 была проведена оценка сердечно–сосудистых рисков (рис. 1), которая показала высокую и очень высокую степень риска у 69,7% больных в группе активного лечения и у 65,7% – в группе контроля. Однако между сердечно–сосудистым риском и выявляемой гипертрофией левого желудочка, особенно при I и II степени АГ, параллелизм отсутствует.
Показатели АД у больных, включенных в исследование ЭПИГРАФ–2 (по результатам офисного измерения АД и по данным СМАД), представлены в таблице 1.
Как видно из таблицы 1, в группе активного лечения характеризующие степень АГ показатели были немного хуже. Уровень систолического АД как при офисном измерении, так и при СМАД был на 2,7 мм рт.ст. выше в группе активного лечения, хотя статистически достоверных различий с группой контроля не зафиксировано. Высокая достоверность отличий была отмечена в уровне вариабельности систолического АД (САД). Этот показатель в группе активной терапии был увеличен как на протяжении суток, так и в дневное время и достоверно превышал вариабельность САД в группе контроля. Кроме того, пациенты в группе активного лечения имели достоверно более высокую частоту сердечных сокращений (ЧСС). Таким образом, в группе активного лечения было меньше пациентов с АГ I степени, то есть больные были несколько тяжелее, и эффективная гипотензивная терапия этой категории пациентов была более трудной задачей, чем нормализация АД в группе контроля.
В группе контроля (88 пациентов (86,3%) к концу исследования) назначались:
– блокаторы бета–адренергических рецепторов (БАБ) – 76 (86,3% больных), из них метопролол – 31, атенолол – 15, бисопролол – 12, бетаксолол – 10, беталок ЗОК – 7, пропранолол – 1;
– блокаторы медленных кальциевых каналов (БМКК) – 50 (56,0% больных), из них амлодипин – 28, нифедипин – 11, верапамил – 8, дилтиазем – 2 и лацидипин – 1;
– диуретики – 38 (43,2% больных), из них индапамид – 23 и гидрохлоротиазид – 15;
– агонисты имидазолиновых рецепторов – 10 (11,9% больных);
– антагонисты рецепторов к ангиотензину II (АРА) – 2 (2,3% больных).
Таким образом, в среднем на 1 больного пришлось назначение 2,14 препарата, что больше 2 назначений (эналаприл и индапамид) в группе активного лечения. Причем в группе контроля применялись современные и эффективные препараты: длительно действующие БАБ (бисопролол и бетаксолол назначались у 38,1% пациентов), наиболее эффективный представитель класса БМКК – амлодипин (56%), причем почти у половины больных – в виде оригинального препарата, а среди диуретиков индапамид назначался даже более часто, чем гидрохлоротиазид. Таким образом, лечение АГ в контрольной группе было вполне адекватным, и комбинация эналаприла с индапамидом в исследовании ЭПИГРАФ–2 имела адекватную альтернативу.
Результаты исследования
и обсуждение
Дозы препаратов и исходы лечения
Необходимо отметить, что даже среди пациентов с исходно не очень высокими исходными цифрами АД у 2/3 потребовалось проведение агрессивной гипотензивной терапии.
Все пациенты группы активного лечения были разделены на две подгруппы в зависимости от исходного уровня АД. В 1–й подгруппе 118 пациентам с АГ I степени и исходным систолическим АД 140–160 мм рт.ст. назначалась комбинация 10 мг эналаприла и 2,5 мг индапамида (соответствует комбинации Энзикс). В процессе лечения 88 (74,6%) из них продолжали получать эту дозу препаратов, еще 26 пациентам (22,1%) доза эналаприла была удвоена (10 мг утром плюс 10 мг вечером) при сохранной дозе индапамида (2,5 мг утром), что соответствует комбинации Энзикс Дуо. Только 1 больному с АГ I степени потребовалась комбинация 40 мг эналаприла (20 мг утром плюс 20 мг вечером) и 2,5 мг индапамида, что соответствует форме Энзикс Дуо Форте. 3 пациента не завершили исследование.
Во 2–й подгруппе 93 пациентам с АГ II степени с САД 160–180 мм рт.ст. терапия начиналась с 20 мг эналаприла (по 10 мг утром и вечером) и 2,5 мг индапамида (Энзикс Дуо). В процессе лечения около половины пациентов (n=46) сохранили эту дозировку, а другой половине (n=45) был назначен Энзикс Дуо Форте. Еще 2 больным исходная доза эналаприла была уменьшена до 10 мг плюс 2,5 индапамида (Энзикс).
Динамика АД при офисном измерении
Главным показателем эффективности лечения в исследовании ЭПИГРАФ–2 была динамика уровня АД, которая изучалась по результатам как офисного измерения давления, так и суточного мониторирования СМАД. Результаты офисного измерения АД до начала лечения и в конце, через 14 нед. непрерывной терапии представлены в таблице 2. Результаты изменения САД, диастолического (ДАД) и пульсового (ПАД) давления сравнивались между группой контроля и каждой из 3 групп активного лечения (группой, получавшей альтернативную гипотензивную терапию (n=102), и двумя подгруппами (n=211), выделенными на основании исходного уровня АД и степени АГ, получавшими эналаприл и индапамид).
К моменту окончания лечения во всех группах было достигнуто высокодостоверное снижение уровня АД. Однако по эффективности гипотензивной терапии имелись достоверные отличия. Так, снижение САД (–26,1 мм рт.ст.) и ПАД (–14,8 мм рт.ст.) в группе лечения комбинацией эналаприла и индапамида было достоверно выше, чем в контроле (– 20,1 мм рт.ст., р=0,019 и –11,7 мм рт.ст., р=0,025 соответственно) (рис. 2). Подобная закономерность наблюдалась и при раздельном сравнении результатов лечения больных с АГ I и II степени комбинацией эналаприла и индапамида с группой контроля. Это важно, поскольку именно уровень САД и ПАД определяет максимальный риск развития сердечно–сосудистых осложнений у больных с АГ.
Итоговая разница в динамике САД между группой комбинации эналаприла с индапамидом составляет 6 мм рт.ст. По подсчетам S. Julius, дополнительное снижение САД на 5 мм рт.ст. способно спасти 1,6 млн жизней в год, а дополнительное снижение САД на 6 мм рт.ст. в длительной перспективе способно приводить к снижению риска острого инфаркта миокарда на 8% и мозгового инсульта – на 24% (по результатам длительных плацебо–контролируемых исследований (ВОЗ и МОАГ)).
Таким образом, преимущества комбинации эналаприла с индапамидом в степени снижения АД, полученные в исследовании ЭПИГРАФ–2, можно считать высокозначимыми с клинической точки зрения.
Кроме того, выявлено преимущество комбинации эналаприла с индапамидом и по скорости наступления эффекта (уже на 4–й нед. лечения в группе Энзикса имелось преимущество в снижении САД), и по числу больных с нормализованным уровнем АД после окончания лечения (72,5 против 66,7% пациентов в группе контроля, р=0,058).
Динамика АД при суточном мониторировании АД (СМАД)
Средний уровень АД за сутки при СМАД существенно отличался от показателей офисного измерения АД, но разница в обеих группах была примерно одинаковой. Как видно из таблицы 3, достоверный гипотензивный эффект лечения был отмечен в обеих группах и по данным СМАД, хотя по абсолютной величине изменения оказались менее выраженными, чем при офисном измерении. Преимущества лечения комбинацией эналаприла с индапамидом состояли в достоверно более выраженном снижении САД и ПАД, а также снижении вариабельности почти на 20%, что позволяет уменьшать нагрузку на органы–мишени.
Хотя оценка степени гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) и внутрисердечной гемодинамики не была основной задачей данной работы, ожидалось положительное влияние комбинации эналаприла и индапамида на степень ГЛЖ в связи с наличием данных ранее проведенных исследований, выявивших способность иАПФ и диуретиков достоверно снижать массу миокарда ЛЖ, а также влиять как на размеры кардиомиоцитов, так и на синтез белков внеклеточного матрикса (исследование LIVE).
По результатам исследования ЭПИГРАФ–2, анализ частоты встречаемости ГЛЖ по данным ЭКГ продемонстрировал преимущества назначения комбинации эналаприла с индапамидом против альтернативной гипотензивной терапии по критериям Соколова–Лайона и Корнельского индекса (рис. 3).
Кроме того, еще раз было получено подтверждение того, что только полнодозовые комбинации иАПФ с диуретиками могут эффективно снижать уровень АД и уменьшать степень ГЛЖ. В настоящем исследовании – это прежде всего Энзикс Дуо, а у более тяжелых больных – Энзикс Дуо Форте. Некоторые лабораторные показатели (креатинин, скорость клубочковой фильтрации, протеинурия >20 мг (%), уровень глюкозы, калия и натрия) находились в пределах нормальных величин в обеих группах во время лечения, что подтверждает его безопасность. Кроме того, следует обратить внимание на достоверное снижение уровня креатинина плазмы и уменьшение числа больных с протеинурией (на 4,6%) в группе эналаприла с индапамидом.
В связи с небольшой длительностью данного исследования в качестве суммарных результатов лечения были выбраны общая оценка результатов по мнению врачей и больных, оценка качества жизни с использованием общепринятого опросника SF–36, а также динамика обращений к врачу за период исследования. Пациенты высоко оценили результаты лечения АГ. Оценки «хорошо» и «отлично» были даны 84,6% пациентов контрольной группы и 88,4% больных, получавших лечение комбинацией эналаприла и индапамида. Из 9 шкал оценки качества жизни опросника SF–36 по 3 были отмечены достоверные отличия в пользу терапии комбинацией эналаприла с индапамидом. Максимальное улучшение качества жизни наблюдалось у больных с АГ II степени, находившихся на лечении высокими дозами Энзикса (Энзикс Дуо и Энзикс Дуо Форте). Успешная терапия сопровождалась и уменьшением необходимости дополнительного обращения к врачу в обеих обследованных группах.
Кроме того, терапия Энзиксом отличается меньшими экономическими затратами в расчете на 1 пациента (182 руб. против 372 руб. при «общепринятом» лечении АГ), хорошими переносимостью и комплаентностью пациентов. Последнее достигается благодаря наличию 3 форм выпуска препарата, отвечающих стандарту лечения 3 степеней АГ, расположению таблеток в блистере для приема утром и вечером, удобству приема (необходимая доза комбинированного препарата извлекается одним нажатием пальца без возможности пропуска дозы одного из компонентов, что важно для адекватного лечения АГ) и короткому периоду подбора индивидуальной дозы.
Таким образом, раннее начало лечения больных с АГ I–II степени нефиксированной комбинацией эналаприла и индапамида (Энзикс) показало свое преимущество по сравнению с рутинной терапией АГ.

Литература
1. The ALLHAT officers and coordinators. Major outcomes in high–risk hypertensive patients randomized to angiotensin–converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic. The antihypertensive and lipid–lowering treatment to prevent heart attack trial (ALLHAT) // JAMA. 2002. Vol. 288. Р. 2981–2997.
2. Dahlof B., Devereux R.B., Kjeldsen S.E. et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomized trial against.
3. Yusuf S., Sleight P., Pogue J. et al. Effects of an angiotensin–converting–enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high–risk patients. The Неаrt Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) Study Investigators // N Engl J Med. 2000. Vol. 342. Р. 145–153.
4. Oosterga M., Voors A.A., Pinto Y.M. et al. Effect of quinapril on clinical outcome after coronary artery bypass grafting (The QUO VALIS Study) // Am J Cardiol. 2001. Vol. 87. Р. 542–546.
5. Borghi C., Marino P., Zardini P. et al. Post acute myocardial infarction. The Fosinopril in Acute Myocardial Infarction Study (FAMIS) // Am J Hypertension. 1997. Vol. 10. Suppl. Р. 247–254.
6. The EUROPA investigators. Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease; randomised, double–blind, placebo–controlled, multicentre trial (the EUROPA study) // Lancet. 2003. Vol. 358. Р. 1033–1041.
7. Braunwald E., Domanski M.J., Fowler S.E. et al. PEACE Trial Investigators. Angiotensin–converting–enzyme inhibition in stable coronary artery disease // N Engl J Med. 2004. Vol. 351. Р. 2058–2068.
8. Texter M. et al. The QUinapril Ischemic Event Trial (QUIET) design and methods: evaluation of chronic ACE inhibitor therapy after coronary artery intervention // Cardiovasc Drugs Ther. 1993. Vol. 7. Р. 273–282.
9. van Gilst W.H., Warnica J.W., Baillot R. et al. Angiotensin–converting enzyme inhibition in patients with coronary artery disease and preserved left ventricular function: Ischemia Management with Accupril post–bypass graft via inhibition of angiotensin–converting enzyme (IMAGINE) compared with the other major trials in coronary artery disease // Am Heart J. 2006. Vol. 151. Р. 1240–1246.
10. Teo K.K., Burton J.R., Buller C.E. et al. Long–term effects of cholesterol lowering and angiotensin–converting enzyme inhibition on coronary atherosclerosis. The Simvastatin/enalapril Coronary Atherosclerosis Trial (SCAT) // Circulation. 2000. Vol. 102. Р. 1748–1754.
11. MacMahon B., Sharpe N., Gamble G. et al. Prevention of Atherosclerosis with Ramipril Tryal–2. (PART–2).Randomazed, placebo–controlled trial of the angiotensin–enzyme inhibitor ramipril in patients with coronary or other occlusive arterial disease // JACC. 2000. Vol. 36. Р. 438–443.
12. The CONSENSUS Trial Study Group: Effects on enalapril on mortality in sever congestive heart failure. Results of the Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study (CONSENSUS) // N Engl J Med. 1987. Vol. 316. Р. 1429–1435.
13. The SOLVD Investigations. Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fraction and congestive cardiac failure // N Enl J Med. 1991. Vol. 325. Р. 293–302.
14. Tatti P., Pahor M., Byington R. et al. Outcomes results of the Fosinopril versus Amlodipine Cardiovascular Events randomized Trial (FACET) in patients with hypertension and NIDDIM // Diabetes Care. 1988. Vol. 21 ( 4). Р. 597– 605.
15. Чукаева И.И., Корочкин И.М., Прохорова Т.Ф. и соавт. Антиишемический и противовоспалительный эффекты ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и их роль в ремоделировании сердца у больных, перенесших инфаркт миокарда // Кардиология. 2000. № 11. С. 17–23.
16. Мельник М.В., Рыбкина Т.Е., Соколинская И.Ю., Шилов А.М. Эффективность и переносимость эналаприла и индапамида при коррекции артериальной гипертензии // РМЖ. 2004. Т. 12. № 5. С. 357–361.
17. Шальнова С.А., Деев А.Д., Оганов Р.Г., Шестов Д.Б. Роль систолического и диастолического давления для прогноза смертности от сердечно–сосудистых заболеваний // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2002. № 1. С. 10–15.
18. Карпов Ю.А. Комбинированная терапия артериальной гипертонии – эффект контроля и успех лечения // РМЖ. 2006. Т. 14. № 20. С. 1458–1461.