Комбинированные препараты в лечении артериальной гипертензии

Эти современные средства, разработанные на принципах клинической фармакологии, широко используются в различных отраслях медицины для лечения множества заболеваний, в том числе для самого распространенного и социально значимого – артериальной гипертензии (АГ). По разным оценкам, в мире на долю продаж комбинированных препаратов с так называемыми фиксированными дозами приходится от 45 до 60%.
Интерес к данным препаратам подтверждается, например, тем, что поиск в интернет–поисковике Яндекс сочетатания «комбинированная терапия» выдает 259 тысяч страниц. Сужение поиска до сочетания «комбинированная терапия гипертензия» возвращает 133 тысячи страниц, что демонстрирует всеобщий интерес к комбинированной терапии вообще и антигипертензивной комбинированной терапии, в частности.
Обращение к порталу ClinicalTrials.gov — международному ресурсу, где приведены зарегистрированные клинические испытания, дает цифру 349 для исследований различных комбинаций при повышенном артериальном давлении (АД). Это, с одной стороны, говорит о повышенном интересе к комбинированной терапии, а с другой — о том, что до эффективного лечения АГ еще далеко.
История применения комбинированных гипотензивных препаратов относится к тому времени, когда начали разрабатываться сами принципы лечения АГ. В 50–60 годы XX века были созданы первые препараты, содержащие компоненты с различным механизмом действия и определившие на долгое время тактику лечения больных–гипертоников. Одними из их создателей был А.Л. Мясников, предложивший комбинацию, содержащую резерпин, тиазидный диуретик, миотропный спазмолитик бендазол и седативный препарат нембутал [1].
В дальнейшем, одной из самых популярных комбинаций стало сочетание резерпина, гидрохлортиазида и гидралазина, дающее неплохой гипотензивный эффект, что определило ее широкое использование долгие годы для лечения АГ. Однако большое количество побочных эф­фектов, необходимость многократного приема делало ее неприемлемой для многих больных и привело к ограниченному использованию в медицинской практике.
Со временем изучение патогенеза АГ, развитие фармацевтической науки и создание новых лекарственных препаратов привело к тому, что старые комбинированные, резерпинсодержащие отошли на второй план.
Появились новые классы эффективных гипотензивных препаратов (антагонисты кальция, b–адренобло­ка­торы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), a–адреноблокаторы и др.), сменялись их поколения. Стало казаться, что вопрос эффективного лечения повышенного артериального давления наконец–то будет решен.
В то время была разработана трехступенчатая схе­ма лечения АГ, на первых ступенях которой применялась монотерапия, начинающаяся с малых доз диуретика или b–адреноблокатора. Комбинированная гипотензивная терапия рассматривалась как последующая ступень, назначаемая уже после того, как монотерапия доказала свою неэффективность.
При этом пропагандировалось, что монотерапия как иницальная терапия обязательна, и ее использование наиболее приемлемо для предупреждения развития неблагоприятных побочных эффектов, особенно у таких категорий пациентов, как пожилые или лица с сопутствующей тяжелой соматической патологией.
Переворот в принципах лечения АГ произошел после развития доказательной медицины и проведения ряда клинических исследований различных гипотензивных препаратов.
В исследовании THOMS (1993), помимо снижения АД, для объективной оценки эффективности гипотензивной терапии использовалась выраженность гипертрофии миокарда левого желудочка. Было показано, что монотерапия вне зависимости от использованного препарата способствует падению систолического АД лишь на 10–12 мм рт.ст., диастолического – на 4–5 мм рт.ст. В то же время комбинированная терапия позволяла снижать диастолическое АД на 20–24 мм рт.ст. и соответственно более выраженно влияла на ремоделирование левого желудочка [5].
В 1998 году было завершено исследование The Hypertension Optimal Treatment (HOT) Study, в которое было включено 18790 мужчин и женщин из 26 стран мира в возрасте 50–80 лет с исходным уровнем диастолического АД 100–115 мм рт.ст. Наблюдение продолжалось в среднем около четырех лет. Исследо­вание было направлено на выяснение оптимального диастолического давления, при котором бы максимально снижалась частота сердечно–сосудистых осложнений (фа­тальных и нефатальных инсультов и инфарктов миокарда), также оценивались качество жизни и побочные эф­фекты. В результате этого исследования было установлено, что комбинированная терапия в 74% случаев снижала диастолическое АД до 83 мм рт.ст., при этом на 30% снижался риск основных сердечно–сосудистых катастроф. В результате этого исследования впервые были определены так называемые целевые уровни АД и основные принципы гипотензивной терапии [7].
Все последующие клинические исследования только подтвердили правомочность постулатов, определенных в HOT–study, и в настоящее время в дополненном виде присутствуют в Европейских и национальных рекомендациях по профилактике и лечению АГ. Следование им при лечении АГ позволяет добиться наибольшего терапевтического эффекта при минимизации побочных эффектов.
Окончание «эры» монотерапии также было определено распространением наблюдательных постмаркетинговых исследований и более четкой фиксацией нежелательных явлений.
Одним из важных моментов в клинической практике является отказ от лечения при развитии НЯ. Это не всегда те явления, которые объективно прогнозируются и оцениваются врачом (наподобие бронхоспазма или метаболических нарушений). Существует множество симптомов, которые, может, и не столько опасны, сколько субъективно неприятны для пациента, снижая качество его жизни. Это нарушения сна с тревожными сновидениями, изменения настроения, эректильная дисфункция, усиленный рост пушковых волос на лице у женщин, прибавка веса, ночной диурез и многое другое. Большинство этих явлений дозозависимы. Однако снижение дозы препаратов уменьшает и гипотензивный эффект. Поэтому использование не одного, а двух и более средств может быть выходом их ситуации.
В данной ситуации наблюдается некий парадокс клинической фармакологии. Известен постулат, что полипрагмазия — это плохо, так как назначение каждого последующего препарата приводит к лавинообразному увеличению побочных эффектов. В ситуации же с гипотензивной терапией, напротив — снижение доз препаратов в рациональных комбинациях вызывает уменьшение числа НЯ при усилении эффекта снижения АД.
Большое значение в последних рекомендациях уделяется комбинированной гипотензивной терапии во­обще и препаратам с фиксированными дозами, в частности. Какие же оказались недостатки монотерапии? А это прежде всего:
– невозможность достижения целевых цифр АД по­чти у 75% больных даже с увеличением дозы препарата;
– увеличение же дозы с целью усиления фармакодинамического эффекта приводит к появлению неблагоприятных побочных эффектов, а также повышению стоимости лечения;
– монокомпонентные препараты, как правило, влияют на один патологический механизм развития АГ и могут при этом неблагоприятно влиять на другие системы. Так, например, дигидропиридиновые антагонисты кальция вызывают активацию симпато–адреналовой системы, что в конечном итоге отражается на долговременном прогнозе лечения, при назначении диуретиков активизируется ренин–ангиотензин–альдостероновая и симпато–адреналовая системы, а блокада синтеза ангиотензина–II стимулирует выработку ренина и т.д. (так называемое контррегуляторное действие).
В настоящее время разработаны оптимальные схемы комбинированного лечения АГ с учетом современных знаний патофизиологии и клинической фармакологии (табл. 1). Рациональное комбинирование основано на соблюдении двух принципов: должны назначаться препараты с разным механизмом действия и с разным спектром влияния на переносимость [3]. Причем комбинация должна предполагать не механическое сложение эффективности ее компонентов, а потенцирование их действия. Применение наиболее рациональных комбинаций антигипертензивных препаратов характеризуется не только повышением гипотензивной эффективности, но и более выраженным органопротективным действием [2]. Чаще всего в комбинациях одним из составляющих является диуретик, что связано с наиболее доказанной его эффективностью в монотерапии по влиянию на «конечные точки» при лечении АГ [4]. Это подтверждает и статистика клинических исследований, приведенных на портале ClinicalTrials: более половины из них включают исследования сочетания различных гипотензивных средств с диуретиком.
Столь широкое использование диуретиков отражает представления о ведущей роли задержки натрия в генезе АГ, которая приводит к повышению объема циркулирующей крови и сердечного выброса, эндотелиальной дисфункции с нарушением реактивности сосудистой стенки. Хотя они и уступают многим средствам в отношении частоты нежелательных явлений, они высокоэффективны по действию на конечные точки.
Диуретик + b–адреноблокатор
Это одна из наиболее распространенных комбинаций и среди современных препаратов исторически более ранняя. В упоминаемой выше трехступенчатой схеме присутствует как вторая ступень лечения. Ее эффективность подтверждена в целом ряде клинических исследований и в настоящее время она считается «классической» комбинацией с которой сравнивается действие других препаратов. Ее недостатками является сочетанный метаболический эффект (особенно при использовании неселективных b–адреноблокаторов) у пациентов с дислипидемиями и сахарным диабетом. Популярность комбинации диуретика и b–адренобло­ка­тора определяется и его низкой стоимостью.
Диуретик + ингибитор АПФ
Также представляет собой распространенную и популярную комбинацию гипотензивных препаратов. В качестве диуретика предполагается в первую очередь тиазидный диуретик. Ингибитор АПФ нивелирует механизмы, активируемые диуретиками, и вызванные ими побочные эффекты. В частности, лечение диуретиками активизирует ренин–ангиотензин–альдостероновую систему, а ингибитор АПФ, напротив, ее блокирует. Диуретики способствуют уменьшению объема циркулирующей плазмы крови, увеличивая натрийурез, что вызывает повышение продукции ренина, ингибиторы АПФ помогают преодолеть реактивный выброс ренина в ответ на прием диуретика. Салуретический эффект диуретиков также сопровождается выведением калия, а ингибитор АПФ способствует его задержке в организме (рис. 1). Особенно рациональна данная комбинация у пациентов с недостаточностью кровообращения, тучных больных. У пациентов с почечной недостаточностью ее применение за счет нефропротективного действия ингибитора АПФ отдаляет необходимость применения гемодиализа, уменьшает отечный синдром и повышает качество жизни [5,6].
Диуретик + блокатор ATII–рецепторов
Преимущества данной комбинации сходны с предыдущей, однако ее применение ограничивает высокая цена блокатора ATII–рецепторов, что в дальнейшем может быть преодолено с появлением более дешевых генериков.
Присоединение диуретиков к ингибиторам АПФ и блокаторам ангиотензиновых рецепторов не только усиливает их антигипертензивные свойства, но в полтора раза увеличивает их способность снижать протеину­рию.
Ингибитор АПФ + антагонист кальция
Сочетание обладает высокой гипотензивной активностью. Ингибитор АПФ ослабляют вызванную дигидропиридиновыми антагонистами кальция активацию ре­нин–ангиотензиновой и симпато–адреналовой си­стем. В то же время комбинация иАПФ с недигидропиридиновыми антагонистами кальция (верапамил, дилтиазем) является оптимальной для лечения повышенного АД у больных сахарным диабетом с диабетической нефропатией.
b–адреноблокатор + антагонист кальция
Данное сочетание позволяет нивелировать побочные эффекты друг друга, в частности, брадикардию и тахикардию. Особенно она приемлема у пациентов с ИБС, поскольку оба препарата обладают не только их гипотензивным, но и антиишемическим действием.
b–адреноблокатор + a–блокатор
Комбинация этих препаратов обладает сильным антигипертензивным эффектом, вследствие чего ис­пользуется при лечении резистентной АГ. При этом a–бло­каторы уменьшают побочные эффекты b–адре­но­блокаторов и наоборот. Так, a–блокаторы уменьшают об­щее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС), повышаемое b–адреноблокаторами, а те, в свою очередь, устраняют тахикардию, рефлекторно вы­зы­ваемую a–бло­каторами. Ограничение применения данной схемы связано с повышенным риском развития сердечной недостаточности при использовании a–бло­каторов.
Итак, каковы же преимущества комбинированной гипотензивной терапии? Это:
• комплексное влияние на различные уровни патологического процесса, лежащего в основе АГ у данного конкретного больного;
• возможность подавления контррегуляторных механизмов повышения АД;
• коррекция неблагоприятных побочных эффектов;
• снижение дозы обоих препаратов, за счет чего реализуется и меньшая стоимость, и большая безопасность лечения;
• большая гипотензивная эффективность, в том числе при сочетании АГ с другими сердечно–сосу­ди­сты­ми заболеваниями;
• возможность индивидуализировать терапию как за счет разнообразия групп препаратов, так и варьируя дозу.
Основным недостатком комбинированной терапии является неудобство приема, которое определяет низкую комплаентность лечения. Преодолеть эту проблему могут препараты с фиксированными дозами ги­по­тензивных препаратов, составленные на основе их ра­ционального комбинирования. Подавляющее большинство исследований показало, что применение фиксированных комбинаций антигипертензивных препаратов в одной таблетке повышает приверженность больных лечению.
С другой стороны, жесткое определение дозы в препарате не дает возможности индивидуализировать антигипертензивное лечение. Развитие фармакогенетики показало, что широта ответа на лечение в популяции может быть весьма значительной. И если у одного пациента одна и та же доза препарата может оказаться недостаточной, то у другого она же может быть избыточной с развитием НЯ. Поэтому новым словом в комбинированной гипотензивной терапии стали препараты с так называемыми нефиксированными комбинациями.
Как уже было сказано ранее, самой распространенной комбинацией является сочетание какого–либо гипотензивноего средства с диуретиком. Наиболее часто для этой цели используют гидрохлортиазид. Его преимущества (эффективность, низкая стоимость, простота использования) хорошо известны. К его недостаткам можно отнести прежде всего метаболические эффекты, особенно значимые у пациентов с коморбидными состояниями. Альтернативой гидрохлортиазиду может служить индапамид, выгодно отличающийся от него метаболической нейтральностью и длительным эффектом. Комбинация ингибитора АПФ и индапамида уже зарекомендовала себя как высокоэффективная, и в связи с этим особый интерес представляет препарат Энзикс производства компании Хемофарм (табл. 2). Он является нефиксированной комбинацией эналаприла и индапамида и в зависимости от необходимой степени снижения АД может приниматься в различном режиме.
Эффективность препарата Энзикс продемонстрировали два многоцентровых исследования – ЭПИГРАФ и ЭПИГРАФ 2. С одной стороны, было показано традиционное преимущество активного вмешательства при АГ, с другой — то что гибкое отношение к назначению гипотензивного лечения не только более эффективно с медицинской точки зрения, но и оказывается экономически более целесообразным.
Таким образом, комбинированная гипотензивная терапия является эффективным инструментом лечения АГ у большинства пациентов, способствуя предотвращению развития сердечно–сосудистых осложнений и благоприятно влияя на качество их жизни, а использование нефиксированных комбинаций в одном препарате позволяет индивидуализировать подход к лечению и снизить его стоимость.







Литература
1. Кухарчук В.В., Арабидзе Г.Г. Лечение тяжелой формы артериальной гипертонии. //Топ Медицина.– 1999.– №5.
2. Мезенцева Н.В., Леонова М.В., Белоусов Ю.Б. Оценка эффективности и безопасности нового комбинированного антигипертензивного препарата теночек у больных артериальной гипертензией в сочетании с ишемической болезнью сердца. //Фарматека.– 2004.– №19–20 (96).
3. Кобалава Ж.Д. Новое во взглядах на артериальную гипертонию //Труды Российского научного форума с международным участием «Кардиология 2000», 26–29 января. – С. 144–154.
4. Жижина С.А., Остроумова О.Д., Пауков С.В., и др. Комбинированная терапия артериальной гипертонии: что нового? //РМЖ Кардиология 2007 г, том 15, № 20 1466.
5. Подколзков В.И., Осадчий К.К. Новый подход к терапии артериальной гипертензии: нефиксирванные комбинации в одном блистере. //Фарматека №5 2008 с. 20.
6. The use of free and fixed drug combinations to improve hypertension control in our populations. //European Heart J.– 1999.– Vol. 20.– P. 1060–1061.
7. Chalmers JP. The place of combination therapy in the treatment of hypertension in 1993. //Clin Exp Hypertens.– 1993.– Vol. 15.– P. 1299–1313.
8. Chalmers J, Castaigne A, Morgan T, Chastang C. Long–term efficacy of a new, fixed, very–low–dose angiotensin–converting enzyme–inhibitor/diuretic combination as first–line therapy in elderly hypertensive patients. J Hypertens. 2000;18:327–337.
9. Salerno C.M. et al. Combination angiotensin receptor blocker/hydrochlorothiazide as initial therapy in the treatment of patients with severe hypertension. //J Clin Hypertens (Greenwich). 2004 Nov;6(11):614–20.
10. Wiklund I, Halling K, Ruden–Bergsten T, Fletcher A. on behalf of the HOT Study Group. Does lowering the blood pressure improve the mood Quality of life results from the Hupertension Optimal Treatment (HOT) Study. Blood Pressure 1997; 6: 357–64.