.gif)
Ишемическая болезнь сердца (ИБС) является основной причиной смерти в развитых странах не только у мужчин, но и у женщин старше 55 лет [1]. Хотя классические факторы риска развития атеросклероза являются общими для мужчин и женщин, имеются определенные половые различия. Так, у женщин наиболее сильными факторами риска являются низкий уровень холестерина (ХС) липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) и повышенный уровень липопротеина(а) (Лп(а)). В большинстве (хотя и и не во всех) проспективных исследований у мужчин Лп(а) оказался независимым фактором риска развития атеросклероза. Прогностическое значение повышенного уровня Лп(а) у женщин мало изучено. Наличие сахарного диабета у женщин в 3 раза повышает риск развития ИБС, при сахарном диабете риск ИБС равен таковому у мужчин, не страдающих сахарным диабетом.
Резистентность к развитию ИБС у молодых женщин в сравнении с мужчинами того же возраста объясняют отчасти тем, что они имеют более благоприятный липидный профиль, который существенно зависит от гормонального статуса женщин. Существует давно сложившееся представление о преждевременной менопаузе как специфическом факторе риска ИБС у женщин [2]. Согласно данным фремингемского исследования [3], частота новых случаев ИБС в возрасте старше 55 лет у женщин не отличается от таковой у мужчин [4]. По данным ряда авторов, наступление естественной менопаузы в возрасте до 40 лет сочетается с увеличением риска развития инфаркта миокарда в 1,5–2 раза по сравнению с женщинами с нормальной менструальной функцией в этом возрасте [5, 6].
После наступления менопаузы у женщин отмечается значительное увеличение таких атерогенных липидных факторов, как ХС липопротеинов низкой плотности (ЛНП) и Лп(а), а также артериальной гипертонии и сахарного диабета [7, 8]. У женщин в постменопаузе уровень липопротеинов очень низкой плотности (ЛОНП) более высок, чем до наступления менопаузы. ЛОНП богаты триглицеридами (ТГ) и, следовательно, женщины до менопаузы имеют более низкий уровень ТГ, чем после наступления менопаузы.
Дефицит эстрогенов сопровождается также усилением вазоспастических реакций и агрегации тромбоцитов [9]. Поэтому женщины в периоде после наступления менопаузы также должны включаться в программы первичной профилактики ИБС посредством коррекции факторов риска, в первую очередь, дислипопротеинеий.
На основании мета–анализа эпидемиологических исследований предполагалось, что риск ИБС у женщин в постменопаузе может быть снижен на 35–50% при применении эстрогенов [10–12]. Большинство этих исследований было проведено в США с применением конъюгированных лошадиных эстрогенов (КЛЭ) без сочетания с каким–либо прогестином. Добавление прогестина к терапии эстрогенами, необходимое для уменьшения риска опухолей матки и молочных желез, несколько ослабляет полезное гиполипидемическое действие гармонозаместительной терапии (ГЗТ), особенно на ЛВП. Однако недавние работы с использованием комбинации эстрогенов и прогестинов показали, что эффект такой терапии сходен с таковым от монотерапии эстрогенами [13, 14].
Эстрогены увеличивают ЛПВП на 20–30%, а также фракцию ЛПВП2. Этот эффект опосредуется за счет увеличения продукции аполипопротеина A–I и уменьшения скорости его клиренса. Эстрогены снижают уровень ХС ЛПНП на 10–20% посредством усиления рецепторного устранения ЛПНП клетками печени. На фоне лечения эстрогенами отмечается, однако, повышение уровня триглицеридов (ТГ), в связи с чем ГЗТ не показана при ТГ>3,5 ммоль/л. В таблице 1 приведены данные об изменениях липидного состава крови у женщин под влиянием различных видов ГЗТ, проводившейся на протяжении 6 месяцев.
К положительным эффектам эстрогенов относят их способность подавлять перекисное окисление липидов, пролиферацию и миграцию гладкомышечных клеток. Эстрогены улучшают также функцию эндотелия посредством увеличения продукции окиси азота и подавления образования эндотелина–1 в сосудистой стенке, что снижает предрасположенность сосудов к спастическим реакциям. 17–b–эстрадиол является ингибитором пролиферации и миграции гладкомышечных клеток – важных реакций в процессе образования атеросклеротических бляшек.
Экзогенные эстрогены увеличивают концентрации ЛОНП и ЛВП, но снижают уровень ЛНП. Увеличение уровня ЛОНП сопровождается изменением их состава, в частности, уменьшением пропорции апопротеина С–II, являющегося специфическим активатором липопротеинлипазы. Однако эстрогены не изменяют фракционную катаболическую скорость эндогенных ТГ. Имеются данные о том, что влияние эстрогенов на концентрацию ЛОНП у человека определяется увеличением скорости секреции этих липопротеинов. Вероятно, различные эстрогены оказывают неодинаковое влияние на уровень ЛОНП. Так, естественные эстрогены не увеличивают уровня ТГ плазмы, тогда как синтетический эстроген этинилэстрадиол обладает таким свойством.
Накопленные за 30 лет эпидемиологические и клинические наблюдения позволили к началу 90–х годов сформулировать гипотезу о профилактическом эффекте эстрогенов на сердечно–сосудистую систему женщин и о полезности ГЗТ в лечении климактерических расстройств и ИБС у женщин в периоде менопаузы. При этом были известны также и существенные потенциальные недостатки гормональной терапии в виде увеличения риска тромбоэмоблических осложнений, а также рака молочных желез и эндометрия. Овариальные гормоны в постменопаузе назначаются для облегчения симптомов климакса, а в последние годы – и для профилактики остеопороза, снижения риска ИБС. Если рассматривать назначение овариальных гормонов в постменопаузе, как заместительную терапию, то надо признать, что ни одна из существующих схем лечения не может воспроизвести гормонального статуса женщины в предменопаузе.
The Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions trial (PEPI) проведено в 1988–94 годах [15]. Целью его было изучение монотерапии конъюгированными конскими эстрогенами (ККЭ, 0,625 мг/сут), комбинированной гормональной терапии (ККЭ 0,625 мг/сут + медроксипрогестерон ацетат 2,5–10 мг/сут) на факторы риска ИБС. Исследование проводилось в течение 3 лет у 875 здоровых женщин в возрасте 45–64 лет после наступления менопаузы. Показана польза ГЗТ, включая положительные эффекты на такие факоры риска, как ХС ЛПВП, ХС ЛПНП и фибриноген. У женщин с сохраненной маткой несбалансированная прогестинами терапия эстрогенами вызывала гиперплазию эндометрия.
К началу 90–х годов накопился большой объем данных, основанных на одномоментных клинических наблюдениях типа случай–контроль, позволявших предполагать, что заместительная терапия эстрогенами у женщин в постменопаузе снижает риск развития ИБС на 35–80%. Вера врачей в защитный эффект эстрогенов была настолько сильна, что Американская ассоциация кардиологов в 1995 г. рекомендовала практическим врачам использовать эстрогены в качестве средства вторичной профилактики ИБС у женщин в постменопаузе [16]. Однако эта рекомендация не была основана на результатах рандомизированных проспективных исследований с использованием плацебо и двойного слепого метода. Первое такое исследование [17] дало совершенно неожиданные результаты.
В исследовании HERS (Heart and Estrogen–progestin Replacement) было включено 2763 женщины в возрасте от 44 до 79 лет. Все они либо перенесли инфаркт миокарда, либо имели ангиографические признаки коронарного атеросклероза. Больные были рандомизированы на две группы и в течение 4,1 лет получали либо ГЗТ (ККЭ 0,625 мг в сочетании с медроксипрогестероном ацетатом 2,5 мг в сутки), либо плацебо. Исследователи пришли к однозначному выводу – эффект положительного влияния ГЗТ на общую и сердечно–сосудистую смертность, частоту инфаркта миокарда и переломов костей отсутствовал. При этом было отмечено увеличение риска тромбоэмболических осложнений в 2,8 раза и желчнокаменной болезни на 38%. Авторы этого исследования, которое проводилось в 20 клинических центрах США, не рекомендуют проводить ГЗТ сочетанием конских конъюгированных эстрогенов и медроксипрогестерона ацетата с целью вторичной профилактики ИБС у женщин в постменопаузе.
В проспективном рандомизированном исследовании ERA (Estrogen Replacement and Atherosclerosis) оценивали динамику коронарного атеросклероза у 309 женщин в постменопаузе (средний возраст 66 лет) по данным повторной количественной коронарной ангиографии, проведенной через 3,2 года лечения теми же гормональными препаратами, что и в исследовании HERS [18]. В группах больных, получавших изолированные эстрогены или сочетание эстрогенов с медроксипрогестероном, уровень ХС ЛПНП снизился на 9,4% и 16,5%, а уровень ХС ЛПВП повысился на 18,8% и 14,2%, соответственно. Несмотря на такие благоприятные сдвиги в липидном спектре крови, не отмечено достоверных различий с группой плацебо по таким ангиографическим показателям, как минимальный диаметр стенозированных артерий, число новых стенозов, число больных прогрессией или регрессией атеросклероза.
Таким образом, несмотря на большой оптимизм в отношении перспектив лечения женщин в постменопаузе с помощью половых гормонов, первые же два проспективных рандомизированных исследования не выявили положительного влияния ГЗТ на коронарный атеросклероз и его клинические проявления. В качестве возможных причин неэффективности ГЗТ в исследованиях HERS и ERA [17, 18] обсуждаются протромботические эффекты эстрогенов, отрицательное влияние прогестагенов. Так или иначе, вопрос о гормональной заместительной терапии женщин остается пока не настолько изученным, чтобы широко применять женские половые гормоны для первичной и вторичной профилактики сердечно–сосудистых заболеваний. Окончательное решение вопроса о целесообразности ГЗТ ряда заболеваний у женщин в периоде менопаузы или ее профилактическом применении могут дать только проспективные рандомизированные исследования, проведенные при участии большого контингента больных. В настоящее время проводятся несколько таких исследований, включающих десятки тясяч женщин, которые позволят прийти к более определенным выводам о роли и месте различных режимов, доз и форм ГЗТ в первичной и вторичной профилактике ИБС у женщин. Так, в исследовании WHI по первичной профилактике ИБС с помощью ГЗТ участвуют 27500 женщин, результаты его ожидаются в 2005–2007 годах.
В последние 10 лет убедительно показано, что снижение общего ХС и ЛПНП существенно уменьшает риск таких осложнений атеросклероза, как коронарная смерть, инфаркт миокарда, стенокардия и ишемический инсульт. Это стало возможным благодаря внедрению в практику нового класса гиполипидемических препаратов, называемых статинами [19–21]. Эти препараты специфически подавляют активность ГМГ–КоА-редуктазы, регулирующей скорость синтеза ХС, в результате чего снижается пул ХС в клетках печени. Вследствие этого увеличивается экспрессия рецепторов к ЛПНП на поверхности гепатоцитов, стимулируется захват ими частиц ЛПНП и ЛОНП из плазмы крови посредством эндоцитоза. Статины снижают также печеночный синтез и секрецию аполипопротеинов (апо) В–100 и липопротеинов с высоким содержанием ТГ. Однако эти исследования включали лишь небольшое число женщин. Рекомендации по профилактике и лечению ИБС учитывают индивидуальную степень риска развития атеросклероза. У женщин к факторам риска относят также преждевременную менопаузу.
Целью гиполипидемической терапии у больных ИБС являются снижение и поддерживание ХС ЛНП на уровне ниже 100 мг/дл (<2,6 ммоль/л), что может быть достигнуто лишь с помощью средств, способных снижать этот показатель на 20–35%, не вызывающих серьезных побочных действий при длительном применении.
В Скандинавское исследование (4S) по вторичной профилактике ИБС [19, 20] было включено 4444 больных ИБС, в том числе 827 (19%) женщин, в возрасте от 35 до 70 лет с исходным уровнем общего ХС от 213 до 310 мг/дл (5,5 – 8,0 ммоль/л, в среднем 6,7 ммоль/л). Больные были рандомизированы на лечение симвастатином (Зокор) или плацебо; наблюдение продолжалось в среднем 5,4 лет. Целью лечения симвастатином (20–40 мг/сут) было снижение и поддержание общего ХС в пределах 3,0 – 5,2 ммоль/л. Эта цель была достигнута у 77% больных, причем гиполипидемические эффекты симвастатина не зависели от пола. В результате лечения симвастатином коронарная смертность снизилась на 42% (p<0,00001), общая смертность – на 30% (p<0,0003), частота основных коронарных событий – на 34% (p<0,00001), количество операций коронарного шунтирования и баллонной ангиопластики снизилось на 37% (p<0,00001). У женщин общая и коронарная смертность достоверно не изменились, тогда как коронарные осложнения уменьшились на 34% (p=0,012), нефатальный инфаркт миокарда – на 36% (p=0,011).
В исследовании CARE [21] было включено 4159 больных, перенесших инфаркт миокарда, с уровнем ХС менее 240 мг/дл, из них 576 были женщины. В течение 5 лет больные принимали правастатин 40 мг или плацебо. В этом исследовании снижение коронарных осложнений у женщин (46%) было более выраженным, чем у мужчин (20%).
Имеется ограниченный опыт комбинации эстрогенов со статинами для коррекции дислипидемий у женщин в постменопаузе. M. Darling и соавт. [22] провели сравнение гиполипидемических эффектов лечения симвастатином 10 мг/сут или ГЗТ (ККЭ 1,25 мг и медроксипрогестерон ацетат 5 мг в сутки) на протяжении 8 недель у 58 женщин с средним уровнем ХС 305±39 мг/дл, ЛВП 62±19 мг/дл и ЛПНП 217±17 мг/дл. Общий ХС снизился на 14% под влиянием ГЗТ и на 26% под влиянием симвастатина, ХС ЛПНП снизился, соответственно, на 24% и 36%. Эффекты симвастатина были значительно более выраженными, чем эффекты ГЗТ (p<0,001). Если уровень ЛВП увеличился одинаково на 7% при обоих видах терапии, то ТГ возросли на 29% на фоне ГЗТ и снизились на 14% при лечении симвастатином. Концентрация Лп(а) достоверно снизилась под влиянием ГЗТ на 27% и не изменилась при приеме симвастатина (Зокора). Таким образом, симвастатин имеет преимущество перед ГЗТ в коррекции общего ХС и ЛПНП, тогда как ГЗТ более эффективно снижает повышенный уровень Лп(а). Следует заметить, что концентрация Лп(а) в плазме крови не снижается под влиянием диеты, физических упражнений и большинства гиполипидемических препаратов.
Таким образом, больным с клиническими проявлениями атеросклероза (ИБС или мозга, перемежающаяся хромота, аневризма аорты) с уровнем ХС более 5,0 ммоль/л, как мужчинам, так и женщинам, показано назначение статинов с целью снижения ХС ЛПНП ниже 2,6 ммольл (100 мг/дл) [23]. Столь же интенсивной гиполипидемическая терапия должна быть у больных сахарным диабетом 2 типа, имеющих особенно высокий риск развития ИБС. В коррекции гиперлипидемий с преобладанием повышенного уровня ТГ и низкого уровня ЛВП у женщин необходимо рассмотреть возможность лечения фибратами или никотиновой кислотой.
Вопрос о показаниях к первичной профилактике ИБС у женщин далек от окончательного решения и является предметом оживленных дискуссий. В практической работе мы придерживаемся рекомендаций комитета экспертов Американской ассоциции кардиологов [24], принятых в 1993 году (табл. 2).
1. Grady D., Rubin C., Pettiti D. et al. Hormone therapy to prevent disease and prolong life in postmenopausal women. Ann. Intern. Med., 1992, 117: 1016 – 1037.
2. American Heart Association. Guidelines to comprehensive risk reduction to patients with coronary and other vascular diseases. J. Am. Coll. Cardiol., 1995, 26: 293 – 295.
3. Hulley S.B., Grady D., Bush T. et al. Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women. JAMA, 1998, 280: 605 – 613.
4. Lewis S.J. et al. Women in CARE have earlier and greater response to pravastatin post myocardial infarction. Circulation, 1996, 94 (Suppl. I): I–12. Abstract.
5. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomized trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet, 1994, 344: 1383 – 1389.
6. Downs M.J.,Clearfield M., Weis S. et al. Primary prevention of acute coronary events with lovastatin in men and women with average cholesterol level. Results of AFCAPS/TexCAPS. JAMA, 1998, 279: 1615 – 1622.
7. Wood D., Durrington P.N., Poulter N. et al. Joint British Recommendations on prevention of coronary heart disease in clinical practice on behalf of the British Cardiac society, British Hyperlipidemia Association, British Hypertension Society and endorsed by the British Diabetic Association. Heart, 1998, 80 (Suppl. 2): S1 – S29.
8. American College of Physicians: Guidelines for counselling postmenopausal women about preventive hormone therapy. Ann. Intern. Med., 1992; 117: 117–128.
9. Gilligan D.M., Quyyumi A.A., Cannon R.O.III et al. Effects of physiological levels of estrogen on coronary vasomotor function in postmenopausal women. Circulation, 1994; 89: 2545–2551.
10. Herrington D.M., Braden G.A., Williams J.K., Morgan T.M. Endothelial–dependent coronary vasomotor responsiveness in postmenopausal women with and without estrogen replacement therapy. Am. J. Cardiol., 1994; 73: 951–952.
11. Nabulsi A.A., Folsom A.R., White A. et al. Association of hormone–replacement therapy with various cardiovascular risk factors in postmenopausal women. The Atherosclerosis Risk in Communities Study Investigators. New Eng. J. Med., 1993; 328: 1069–1075
12. Soma M., Fumagalli R., Paoletti R. et al. Plasma Lp(a) concentration after estrogen and progestagen in postmenopausal women. Lancet, 1991; 337: 612
13. Walsh B.W., Schiff I., Rosner B. et al. Effects of postmenopausal estrogen replacement on the concentrations and metabolism of plasma lipoproteins. N. Eng. J. Med., 1991; 325: 1196–1204.
14. Darling G.M., Johns J.A., McCloud P.I. et al. Estrogen and progestin compared with simvastatin for hypercholesterolemia in postmenopausal women. N. Engl. J. Med., 1997, 337: 595 – 601.
15. LaRosa J.C. Metabolic effects of estrogens and progestins. Fertil. Steril., 1994, 62 (Suppl. 2): 140S–146S.
16. Miettinen T.A. et al. Cholesterol–lowering therapy in women and elderly patients with myocardial infarction or angina pectoris. Findings from the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Circulation, 1997, 96: 4211 – 4218.
17. Pines A., Levo Y., Ayalon D. Hormone replacement therapy compared with simvastatin for postmenopausal women with hypercholesterolemia. N. Engl. J. Med., 1998, 338: 63.
18. Sack M.N. et al. Oestrogen and inhibition of oxidation of low density lipoproteins in postmenopausal women. Lancet, 1994, 343: 269 – 271.
19. Schrott H.G. et al. Adherence to National Cholesterol Education Program treatment goals in postmenopausal women with heart disease: the Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS). JAMA, 1997, 277: 1281 – 1286.
20. Stampfer M..J., Colditz G.A., Willett W.C. et al. Estrogen replacement therapy and coronary heart disease: a qualitative assessment of the epidemiological evidence. Prev. Med., 1991, 20: 47 – 63.
21. The Writing Group for the PEPI Trial. The Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions (PEPI) Trial. Effects of estrogen or estrogen/progestin regimens on heart disease risk factors in postmenopausal women. J. Am. Med. Ass., 1995, 273: 199 – 208.
22. Dallongeville J., Marecaux N., Isorez D. et al. Multiple coronary heart disease risk factors are associated with menopause and influenced by substitutive hormonal therapy in a cohort of French women. Atherosclerosis, 1995, 118: 123 – 133.
23. Davidson M.H., Testolin L.M., Maki K.C. et al. A comparison of estrogen replacement, pravastatin, and combined treatment for the management of hypercholesterolemia in postmenopausal women. Arch. Intern. Med., 1997, 157: 1186 – 1192.
24. Adult Treatment Panel II. Summary of second report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) expert panel on detection, evaluation and treatment of high blood cholesterol in adults. JAMA., 1993, 268: 3015 – 3023
Симвастатин –
Зокор (торговое название)
(Merck Sharp & Dohme Idea)
