Менопауза – фактор риска развития атеросклероза
В большинстве индустриально развитых стран мира в связи с улучшением социально–экономических условий жизни и увеличением ее продолжительности (в первую очередь у женщин) особую актуальность приобретают медико–социальные проблемы, связанные с менопаузой. Так как за последние 30 лет доля населения в возрасте старше 60 лет возросла с 11,6 до 15,0%, сегодня 90% женщин в мире переступают рубеж менопаузы и 55% достигают возраста 75 лет. Между тем, около полувека тому назад только 28% женщин доживали до возраста менопаузы и лишь 5% – до 75 лет. [1]. Одновременно с этим отмечается тенденция и более позднего наступления менопаузы, средний возраст которой в Европе составляет 52 года, а среди жительниц Москвы – 48,2 года [2].
Эпидемиологические исследования показали, что ишемическая болезнь сердца (ИБС) является основной причиной заболеваемости и смертности среди женщин менопаузального периода. По данным Национального центра статистики и здравоохранения США, одна женщина из четырех в возрасте старше 55 лет и один мужчина из четырех старше 45 лет умирают от ИБС [3]. Несмотря на снижение показателей смертности от ИБС по сравнению с 1960 г., среди женщин этот показатель снизился на 20%, в то время как среди мужчин – на 30% [4]. В России и других восточноевропейских странах 50–летняя женщина обладает 46% риском заболеть ИБС и 31% риском умереть от ИБС. Для сравнения – ее шансы заболеть и умереть от рака молочной железы равны соответственно 10 и 3% [5]. Резкое увеличение частоты развития ИБС в постменопаузальном периоде и уменьшение ее на фоне эстрогензаместительной терапии (ЭЗТ), как показало большинство эпидемиологических исследованй, свидетельствуют в пользу того, что эстрогены (Эс) способны “защищать” сосуды от возникновения атеросклероза [6]. Действительно, универсальным гормональным признаком менопаузы является повышение уровня гонадотропинов (в особенности ФСГ) в плазме крови и резкое снижение эстрогенов в периферической крови. Эстрогены, биологическое действие которых опосредовано специфическими рецепторами, оказывают многостороннее влияние не только на функции различных органов и систем в женском организме, но и, как показано в последнее время, на эндотелий сосудистой стенки. Механизмы развития атеросклероза в период менопаузы
Атеросклероз – это многофакторное заболевание, в развитии которого важную роль играют дисфункция эндотелия, липидные нарушения, артериальная гипертония и другие факторы. Несмотря на возрастающее число доказательств в пользу антиатерогенного действия ЭЗТ, эти механизмы полностью не изучены. В настоящее время неоспоримым фактом является то, что антиатерогенный эффект Эс только на 1/3 обеспечен положительным влиянием ЭЗТ на липидный профиль, замедлением отложения холестерина в артериальную стенку и предотвращением окисления ЛПНП. Помимо этих липид–опосредованных эффектов, имеются свидетельства о наличии у Эс прямых сосудистых эффектов, улучшающих сосудистую реактивность, возможно опосредованных блокадой Са2+ – каналов и/или воздействием на эндотелиальные вазоактивные факторы [7]. Следует напомнить, что эндотелий играет ключевую роль в модуляции сосудистого тонуса, продуцируя различные вазоактивные вещества, наиболее важным из которых является NO, лабильная субстанция, высвобождаемая эндотелиальными клетками во время катаболизма L–аргинина при активном участии NO–синтетазы [8]. Нарушение эндотелий–зависимой вазодилатации (ЭЗВД), по–видимому, является первым этапом в развитии атеросклероза. Так, клинические и экспериментальные исследования показали нарушение ЭЗВД при таких известных факторах риска ИБС, как возраст [9], гиперлипидемия [10], артериальная гипертония [11], курение [12], сахарный диабет [13]. Нарушение ЭЗВД в перечисленных работах демонстрировалось вазоконстрикцией артерий в ответ на внутриартериальное введение ацетилхолина (АЦХ) по данным коронарографии/венооклюзионной плетизмографии или недостаточным вазодилятирующим ответом плечевой артерии в пробе с реактивной гиперемией по данным ультразвука высокого разрешения. Очевидно, что существует взаимосвязь между ростом заболеваемости и смертности от ИБС, а значит, и развитием дисфункции эндотелия в период менопаузы у женщин на фоне дефицита Эс. Недавно впервые в клиническом исследовании c помощью венооклюзионной плетизмографии и внутриартериального введения АЦХ было показано, что нарушение ЭЗВД в периферических артериях возникает у женщин только с наступлением менопаузы в отсутствие других факторов риска развития атеросклероза [14]. Сосудистые эффекты Эс схематично представлены на рисунке 1. Рис. 1. Прямые эффекты эстрогенов на сосуды Возможна ли коррекция нарушения ЭЗВД на фоне ЭЗТ?
Представленные выше факты повышения заболеваемости и смертности от ИБС в период менопаузы, нарушения ЭЗВД у женщин с ИБС в менопаузе по сравнению с мужчинами аналогичного возраста [19,20] инициировали изучение влияния ЭЗТ на функциональное состояние эндотелия у женщин в менопаузе. Так, было обнаружено, что прием Эс улучшает ЭЗВД КА женщин в постменопаузе [21] и у больных с синдромом Х [22], сопровождается снижением по сравнению с исходным уровня сосудосуживающих субстанций – ренина, АПФ и эндотелина–1, увеличением соотношения NO/эндотелин–1 в крови [23, 24]. По данным венооклюзионной плетизмографии с внутриартериальным введением АЦХ было показано, что у женщин после овариоэктомии снижается ЭЗВД плечевой артерии с ее восстановлением после 3–месячного курса ЭЗТ [25]. В основе благоприятного действия Эс на функцию эндотелия лежат сложные механизмы, основные из них представлены в таблице 1. Наряду с ЭЗТ у женщин для коррекции дисфункции эндотелия могут быть рассмотрены такие препараты, как статины, антагонисты кальция, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), антиоксиданты и комбинация этих препаратов. Наиболее крупная доказательная база благоприятного влияния на сосудистый эндотелий имеется для ингибиторов АПФ (каптоприл, лизиноприл, эналаприл и др.). Впервые в исследовании TREND, включившем 129 больных с ИБС, документированным коронарным атеросклерозом без артериальной гипертонии, гиперлипидемии и сердечной недостаточности, было доказано восстановление ЭЗВД коронарных артерий на терапии квинаприлом по сравнению с группой плацебо [27]. Объясняется такой эффект ингибиторов АПФ достаточно сложным механизмом дисфункции эндотелия в условиях повышенной активности ренин–ангиотензин–альдостероновой системы (РААС). Так, инфузия ангиотензина–II повышает продукцию супероксид–анионов, инактивирующих NO. Таким образом, активированная РААС может быть триггером эндотелиальной дисфункции, а ингибиторы АПФ могут блокировать продукцию супероксид–анионов и тем самым предотвратить инактивацию NO. Другим немаловажным свойством ингибиторов АПФ является способность предотвращать распад брадикинина, который в свою очередь является мощным стимулятором продукции NO. И, наконец, последние данные свидетельствуют о том, что ингибиторы АПФ не только стимулируют синтез NO, но и вызывают экспрессию NO–синтетазы [28]. Есть исследования, подтверждающие позитивное действие антагонистов кальция на вазодилатирующую функцию эндотелия [29]. В настоящее время влияние антагонистов Са2+ на ЭЗВД и атеросклероз коронарных артерий по данным интракоронарного ультразвукового обследования оценивается в исследовании ENCORE–1 [30] у более 400 больных с ИБС, подвергнувшихся ТБКА, часть из которых находится на терапии антагонистом кальция нифедипином пролонгированного действия (30–60 мг/сут). Способность антагонистов кальция блокировать спазм, вызванный эндотелином, объясняется не только Са2+–зависимым механизмом этого спазма, но и возможным участием NO–зависимых механизмов. Предыдущие исследования показали, что дисфункция эндотелия, вероятнее всего, связана не столько с повреждением рецепторов или сигнальных путей, сколько с повреждением NO–системы свободными кислородными радикалами – продуктами перекисного окисления липидов. В этой ситуации антагонисты кальция могут проявить свойства антиоксидантов и защитить эндотелиальные клетки от повреждения свободными радикалами. Также, несмотря на отсутствие ясности в том, каким образом антагонисты кальция влияют на концентрацию Са2+ в эндотелиальных клетках, получены доказательства регуляции эндотелием сосудистой релаксации в ответ на дигидропиридиновые антагонисты кальция базальным высвобождением NO и повышенной экспрессией NO–синтетазы [31]. Неоспоримыми свойствами улучшать ЭЗВД коронарных и периферических артерий обладают также статины и антиоксиданты. Так, ловастатин значительно улучшает ЭЗВД коронарных артерий спустя 5 мес терапии у больных ИБС [32]. Аскорбиновая кислота потенцирует активность NO и нормализует эндотелиальную функцию у больных с ИБС, гиперлипидемией, гипергомоцистеинемией, артериальной гипертонией, диабетом, курением, а a–токоферол in vitro уменьшает экспрессию адгезивных молекул и взаимодействие моноцитов с эндотелиальными клетками [33]. Вместе с тем статины, в отличие от антиоксидантов, обладают доказанной способностью улучшать отдаленные исходы ИБС. Заключение
У женщин с наступлением менопаузы в отсутствие других факторов риска атеросклероза нарушается функциональное состояние эндотелия. Одной из наиболее вероятных причин такого нарушения является дефицит эстрогенов, что позволяет рассматривать ЭЗТ, как патогенетически обоснованное лечение такой дисфункции. Наряду с эстрогенами коррекция этого нарушения может быть достигнута с помощью таких препаратов, как статины, антиоксиданты, ингибиторы АПФ, антагонисты Са2+. Список литературы Вы можете найти на сайте http://www.rmj.ru Нифедипин –
Кордипин XL (торговое название)
(KRKA)
Эналаприл –
Эналаприл-ICN (торговое название) 
Эффект, аналогичный блокаде Са2+–каналов, который был получен на изолированных кардиомиоцитах, наблюдался после интракоронарной инфузии 17b–эстрадиола у женщин в менопаузе с ИБС, у которых спазм КА был предварительно спровоцирован метилэргометрином [26]. Факт, подтверждающий, что 17b–эстрадиол обладает эффектом антагонистов Са2+, придает особое значение эстрогенам в регуляции артериального тонуса и профилактике атеросклероза.
Эналаприл HL-ICN (торговое название)
(ICN Pharmaceuticals)
1. Bair D., Beisher N.A., Bygdeman M., et al. Clinical obstetrics and gynecology. 1988.-2.
2. Сметник В.П. Климактерические расстройства и принципы заместительной гормонотерапии- М: Materia Medika.- 1996- с.163-169.
3. National Center for Health Statistics of the USA, 1989, vol 2. Mortality, part 1, Washington DC. Goverment Printing Office 1993 (DHHS publication number 93-1101).
4. WHO, World Health Statistics Annual 1992.
5. Grady D., Rubin S., Pettiti D. Hormone therapy to prevent disease and prolong life in postmenopausal women. Ann Intern Med.-1992.-117.-1016-37.
6. Simon T., Jailon P. Hormone replacement therapy in postmenopausal womem at cardiovascular risk: epidemiology and clinical trials.// Eur Heart J Suppl .-2000.-G2-G6.
7. Mendelsohn M., Karas R.Estrogen and blood vessel wall.// Curr. Opin Cardiol.- 1994.- 9.-619-26.
8. Farhat M., Lavigne M., Ramwell P. The vascular protective effects of estrogen. FASEB J.- 1996.-10: 615-24.
9. Lusher T., Vanhoutte P. The Endothelium: Modulator Of Cardiovascular Function. Boca Raton, Fla; CRC Press.- 1990: 1-228.
10. Taddei S., Virdis A., Mattei P. Aging and endothelial function in normotensive subjects and patients with essential hypertension.// Circulation.- 1995.- 91.- 1981-1987.
11. Creager M., Cooke J., Mendelsohn M. Impaired vasodilation of forearm resistance vessels in hypercholesterolemic humans.// J Clin Invest.-1990.- 86.-228-234.
12. Panza J., Quyyumi A., Brush J. Abnormal endothelium dependent vascular relaxation in patients with essential hypertension.// N Engl J Med.- 1990.-323.- 22-27
13. Celermajer D., Sorensen K., Georgakopoulos D., et al. Cigarette smoking is associated with dose-related and potentially reversible impairment of endothelium-dependent dilation in healthy young adults.//Circulation.-1993.-88.-2149-2155.
14. Cohen R. Dysfunction of vascular endothelium in diabetes mellitus// Circulation.-1993.- 87 (Suppl Y): Y67-76.
15. Taddei S., Virdis A., Ghiadoni L. Menopause is associated with endothelial dysfunction in women.//Hypertension.- 1996.- v28. N4.- p.576-82.
16. Venkov C., Rankin A., Vaughan D. Identification of autentic estrogen receptors in cultured endothelial : a potential mechanism for steroid homone regulation of endothelial function// Circulation.- 1996.- 94.-127-33.
17. Lin A., Gonzales R., Carey K., et al. Estradiol-17-affects estrogen receptors distribution and elevates progesterone receptor content in the baboon aorta. //Arteriosclerosis.1986.- 6.-495- 504.
18. Mendelsohn M., Karas R. The protective effects of estrogen on cardiovascular system.// N Engl J Med.- 1999.-340- 1801-11.
19. Pinto S., Virdis A., Ghiadoni L. Endogenous Estrogen and Acethylcholine–Induced vasodilation in normotensive women.// Hypertension.– 1997.– 29 p2.–268–73.
20. Celermajer D., Sorensen K., Spiegelhalter D., et al. Aging is associated with endothelial dysfunction in healthy men years before the age–related decline in women.// J AM Coll Cardioil.– 1994.–24.–471–6.
21. Herrington D., Braden G., Williams J. Endothelium–dependent coronary vasomotor responsivness in postmenopausal women.// Am J Cardiol.– 1994.–73.–951–2.
22. Roque M., Heras M., Roig E. Short–term effects of transdemal estrogen replacement therapy on coronary vascular reactivity.//J AM Coll Card.– 1998.–3.–139–43.
23. Shunkert H., Danser A., Hense H., et al. Effects of estrogen replacement therapy on the renin–angiotensin system in postmenopausal women.// Circulation.–1997.–95.– 39–45.
24. Best P., Berger P., Miller V., et al. The effect of estrogen replacement therapy on plasma nitric oxide and endothelin–1 in postmenopausal women. // Ann. Intern Med.–1998.– 128.–285–8.
25. Lieberman E., Gerhard M., Uehata A., et al. Estrogen impoves endothelium–dependent flow–mediated vasodilation in postmenopausal women. Ann Intern Med.–1994.– 121.–936–41.
26. Collins P., Beale C., Rosano G. Oestrogen as a calcium channel blocker.// Eur Heart J.– 1996.– 17 (Suppl D) 27–31.
27. Mancicni G., Henry G., Macaya C., et al. Angiotensin–converting enzyme inhibition with quinapril improves endothelial vasomotor dysfunction in patients with coronary artery disease: The TREND Study.// Circulation.– 1996.–94.– 258–265.
28. Linz W., Wohlfart P., Scholkens B., et al. Interactions among ACE, kinins and NO.// Cardiovasc Res.– 1999.–43,–549–561.
29. Dhein S., Zhao Y., Simsek S. Actions of dihydropyridines in isolated mesenteric vascular beds . //J cardiovasc Pharmacol. 1995.–26.–784–91.
30. Lusher T., Zeither A., Meinertz T., et al. Effects of calcium antagonism and HMG–Co_Enzyme reductase inhibition on endothelial function and atherosclerosis: rationale and outline of the ENCORE trials.// J Cardiov Pharm.– 1997.–v30–S3.–S48–52.
31. Feron O., Salomone S., Godfraind T. Action of the calcium channel blocker lacidipine on cardiac hypertrophy and endothelin–1 gene expression in stroke–prone hypertensive rats.// Br. J Pharmacology.– 1996.–118(3).–659–64.
32. Treasure C., Klein J., Weintraub W., et al. Beneficial effects of cholesterol–lowering therapy on the coronary endothelium. // N Engl J Med.– 1995.– 332.–481–87.
33. Frei B. On the role of vitamin C and other antioxidants in atherogenesis and vascular dysfunction.// P.S.E.B.M.1999.–v 222.–196–204.
