Развитие современного общества, внедрение высоких технологий в социально–общественной и производственной сфере деятельности человека сопровождается интенсификацией функционирования различных органов и систем нашего организма. Напряженный ритм в социальной и производственной деятельности – своеобразный острый и хронический стресс с активным потреблением биологических компонентов, участвующих в функционировании, восстановлении структуры и функции клеток различных органов (сердечно–сосудистая система, центральная нервная система и т.д.).
Современные достижения в изучении функции клеток (в частности, эндотелия) различных органов указывают на ведущую роль оксидативного стресса – избыточное образование активных форм кислорода (АФК – О2–), в формировании сердечно–сосудистых заболеваний (ССЗ), через перекисное окисление липидов (ПОЛ) клеточной мембраны. АФК – О2–, имеющие не спаренный электрон, в зависимости от концентрации оказывают прямо противоположные биологические эффекты: при нормальной концентрации – регуляторный, при избыточной концентрации – токсический эффекты. [1,3,8,13].
Главным источником АФК в клетках являются митохондрии (Мх), при нормальном функционировании которых 98% поступившего кислорода используют для окисления субстратов с образованием АТФ (главного энергетического субстрата клеток) и 2% – для синтеза АФК, который может значительно возрастать при различных патологических состояниях (рис. 1).
В настоящее время выделяют три формы АФК: первичные, вторичные и третичные (рис. 2) [3]. Первичные АФК – оксид азота (NO) и супероксид (О2–) обладают регуляторными функциями: NO – оказывает сосудорасширяющий эффект, О2– – с помощью фермента супероксиддисмутазы последовательно превращается в перекись водорода (Н2О2) и гипохлорид (ClO–), которые используются макрофагами для борьбы с бактериями (регуляция иммунного статуса).
Вторичные АФК – гидроксильный и липоксильный радикалы (ОН– и LO–), образуются из первичных форм АФК через их взаимодействие с избыточным супероксидом и образованием двухвалентного из трехвалентного железа (Fe3+ҐFe2+). Именно эта категория АФК обладает сильным токсическим действием на липиды клеточных мембран, молекулы ДНК, углеводы и белки.
Третичные АФК образуются при нейтрализации вторичных АФК молекулами антиоксидантов, и их роль может быть разнообразной.
Предполагаемый механизм действия оксидативного стресса на сосудистое русло опосредуется через блокирование доступности NO (главного регулятора функции эндотелия) к тканям сосудистой стенки. Биодоступность NO в определенной степени зависит от его взаимодействия с активными кислородными радикалами – О2–. О2– инактивирует NO in vivo с нарушением функции сосудов при различных патофизиологических ситуациях.
«Побочная» ветвь использования О2 (оксидантная система), в силу своей потенциальной опасности для клеточных структур, в процессе эволюции способствовала формированию защитной системы антиоксидантов, которая представлена ферментами и низкомолекулярными соединениями, и в зависимости от своей локализации подразделяется на липофильные и гидрофильные антиоксиданты. Антиоксиданты либо непосредственно связывают свободные радикалы (прямые антиоксиданты), либо стимулируют антиоксидантную систему тканей (непрямые антиоксиданты).
Первое звено антиоксидантной «защиты» – гидрофильные соединения супероксиддисмутазы (СОД), которая переводит супероксид–анион (О2–) в электронейтральную форму Н2О2 (перекись водорода) с последующим ее выведением из клетки через расщепление до О2 и Н2О двумя ферментами: каталазой и глутатионпероксидазой (рис. 3).
В основе перекисного окисления лежит цепная реакция разрушения ненасыщенных жирных кислот, входящих в состав фосфолипидов клеточных мембран. Поэтому в клеточных мембранах имеются собственные липофильные антиоксиданты: Коэнзим Q10 и a–токоферол (витамин Е). Коэнзим Q10 занимает центральное место в антиоксидантной системе. Вторым официальным названием коэнзима Q10 является убихинон («вездесущий хинон»), так как он содержится в различных концентрациях практически во всех тканях животного происхождения, а его содержание в миокарде значительно выше, чем во всех остальных тканях различных органов. С возрастом содержание убихинона в миокарде снижается в 1,5–2 раза, что значительно снижает защитную роль антиоксидантной системы.
Коэнзим Q10 – витаминоподобное вещество, впервые было выделено из митохондрий бычьего сердца американским ученым Ф. Крейном в 1957 г., а в 1958 г. К. Фолкерс определил его структуру. В 60–х годах была показана роль коэнзима Q10 как электронного переносчика в дыхательной цепи митохондрий – «фабрике» энергетических субстратов (АТФ) для жизнедеятельности клетки. В 1978 г. П. Митчел предложил схему, объясняющую участие коэнзима Q10, как в электронном транспорте в митохондриях, так и в сопряжении процессов электронного транспорта и окислительного фосфорилирования, за что получил Нобелевскую премию. Коэнзим Q10 эффективно защищает липиды биологических мембран и липопротеидные частицы крови фосфолипиды («мембранный клей») от разрушительных процессов перекисного окисления, предохраняет ДНК и белки организма от окислительной модификации активными формами кислорода (АФК). Синтез коэнзима Q10 в организме осуществляется из аминокислоты тирозина при участии витаминов В2, В3, В6, В12, С, фолиевой и пантотеновой кислот, ряда микроэлементов. С возрастом биосинтез коэнзима Q10 прогрессивно снижается, а его расход возрастает при физических, эмоциональных нагрузках и окислительном стрессе в патогенезе различных середечно–сосудистых заболеваний [3]. Уникальность обсуждаемого вещества состоит в его способности регенерировать (воспроизводиться) под действием ферментных систем организма, что отличает коэнзим Q10 от других антиоксидантов (витамины Е, А, С, b–каротин), которые, выполняя свою функцию, необратимо окисляются сами, требуя дополнительного введения.
Метаболизм убихинона тесно связан с метаболизмом другого липофильного антиоксиданта – витамина Е, являющегося наиболее эффективным антиоксидантом в миокарде. Убихинон способен регенерировать восстановленную форму витамина Е. При этом концентрация витамина Е в плазме возрастает в несколько раз. Концентрация убихинона в клетках тканей значительно выше, чем витамина Е, а в плазме имеют место обратные соотношения.
Витамин Е относится к группе a–токоферолов, способен улучшать иммунный статус (особенно у пожилых людей), снижать риск развития атеросклероза – фактор риска ИБС и ее осложнений, что косвенно свидетельствует о его полезности в улучшении качества и продлении жизни. Способность a–токоферолов ингибировать перекисное окисление липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) дает основание предполагать его эффективность в профилактике ИБС через подавление атерогенеза, что подтверждается данными 4 многоцентровых клинических исследований, посвященных возможному профилактическому действию витамина Е на развитие ССЗ [1,3,9].
Повреждающее действие АФК на клеточном уровне в клинической практике классически иллюстрируется в процессе развития ОИМ. Восстановление коронарного кровотока в области ишемии миокарда сопровождается «нахлынувшим» поступлением О2 в клетки кардиомиоцитов. Во время ишемии концентрация О2 в кардиомиоците резко падает, с одновременным повышением активности ксантиноксидазы и переходом окисленных атомов Fe3+ в Fe2+. Оба этих процесса при повышении парциального давления О2 в цитоплазме резко активизируют образование ОН– и повреждение внутриклеточных структур с возможной гибелью клетки (апоптоз). Аналогичные механизмы нарушения функции и повреждения сосудистого эндотелия прослеживаются при АГ и развитии атеросклероза [9].
Более чем 25–летний опыт клинических исследований применения коэнзима Q10 у тысяч больных убедительно доказывает роль его дефицита в развитии патологических процессов в ССС, что не удивительно, так как именно в клетках сердечной мышцы наиболее велики энергетические потребности. Защитная роль коэнзима Q10 обусловлена его участием в процессах энергетического метаболизма кардиомиоцита и антиоксидантными свойствами.
Клинические исследования последних десятилетий показали терапевтическую эффективность коэнзима Q10 в комплексном лечении ИБС, артериальной гипертонии, атеросклероза и синдрома хронической усталости. Накопленный клинический опыт позволяет рекомендовать применение Q10 не только в качестве эффективного препарата в комплексной терапии СС заболеваний, но и как средство их профилактики. Рекомендуемые дозы коэнзима Q10 в профилактике ССЗ для взрослых – 15 мгсут., лечебные дозы 30–150 мг/сут., а в случаях интенсивной терапии до 300 мг/сут. [4,6].
Первый положительный клинический опыт в кардиологии по применению коэнзима Q10 накоплен японскими исследователями при лечении больных с дилатационной кардиомиопатией (ДКМП) и пролапсом митрального клапана (ПМК): были получены убедительные данные об улучшении диастолической функции миокарда. Диастолическая функция кардиомиоцитов и гладкомышечных клеток других органов (легкие, желудочно–кишечный тракт) и систем (сосуды, мышечный скелет) – энергоемкий процесс, и при различных патологических состояниях ССС потребляет до 50% и более всей энергии, содержащейся в АТФ, синтезируемого в клетках, что определяет ее сильную зависимость от уровня внутриклеточной концентрации коэнзима Q10 [3,4,11].
Клинический опыт применения убихинона у детей с хроническими тахиаритмиями, синдромами слабости синусового узла и удлиненного интервала QT, а также кардиомиопатиями показал, что у большинства детей имеет место выраженная положительная динамика в виде нормализации или значительное улучшение процессов реполяризации по ST сегменту ЭКГ [10].
Результаты клинических исследований, обобщенные в обзорах, указывают, что содержание убихинона в плазме снижено при гиперлипидемиях, после терапии статинами, а его добавка к традиционной терапии уменьшает окисляемость плазмы [9]. Одновременно постулирована целесообразность использования комплекса антиоксидантов, содержащегося в естественных продуктах, в профилактике ССЗ. Одним из представителей антиоксидантов является Кудесан (продукт из масла красных плодов пальмового дерева), а не отдельные компоненты антиоксидантов, представленных в таблетированных препаратах [5,7,11,13]
В настоящее время в России создан и внедрен в клиническую практику водорастворимый антиоксидант Кудесан, который способствует более быстрому и эффективному всасыванию антиоксидантных компонентов в желудочно–кишечном тракте при лечении больных с ССЗ (рис. 4) [12]. Кудесан – комплексный антиоксидант, в 1 мл которого содержится 30 мг коэнзима Q10 и 4,5 мг витамина Е.
В наших наблюдениях за больными ОИМ (127 пациентов), которым проводилась тромболитическая терапия (до 6 часов от начала болевого синдрома), 42 пациентам к тромболитической терапии был добавлен Кудесан в дозе 50 мл в сутки в течение 2–3 дней, что суммарно соответствовало приему 1500 мг коэнзима Q10 и 225 мг витамина Е в сутки. В исследуемой группе синдром «реперфузии» (нарушения ритма сердечной деятельности – желудочковые экстрaсистолы, появление загрудинных болей, прогрессирование СН, снижение сегмента ST и удлинение QT интервала на ЭКГ), потребовавший дополнительного лечения, был зарегистрирован только в 16,6%, в то время как в контрольной группе (стандартная терапия ОИМ на фоне тромболизиса) – в 23,3% наблюдений (рис. 5).
Одновременно под нашим наблюдением находилось 38 больных с ХСН (атеросклеротический и постинфарктный кардиосклероз) с признаками дилатации левых отделов сердца, которым к стандартной терапии сердечной недостаточности был добавлен Кудесан 5 мл в сутки (150 мг – убихинон, 22,5 мг – витамин Е). В качестве контрольной группы было отобрано 26 пациентов с аналогичной патологией, у которых в программу лечения сердечной недостаточности Кудесан не был включен. Возраст пациентов в исследуемой и контрольной группе статистически не отличался и соответственно составил – 58,7±4,1 лет и 60,2±3,7 лет (р>0,05). На первом этапе лечение ХСН осуществляли на фоне приема иАПФ, b–блокаторов, сердечных гликозидов с применением калий–сберегающих диуретиков. Всем больным до и после лечения проводилось ЭхоКГ исследование с целью оценки насосной деятельности сердца (фракция сердечного выброса – ФВ%), конечно–диастолического (КДОЛЖ) и конечно–систолического объемов левого желудочка (КСОЛЖ).
Степень ХСН оценивали по классификации Российского Научного общества сердечной недостаточности (2001 г.), функциональный класс СН оценивали по классификации NYHA и нагрузочному тесту – количество метров 6–ти минутной ходьбы без одышки [2]. Результаты обследования до и после лечения представлены в таблице 1.
Как видно из таблицы, показатели центральной гемодинамики, толерантность к физической нагрузке до лечения в исследуемой и контрольной группах статистически не отличались друг от друга и соответствовали III–IV ФК СН. До лечения все больные исследуемой и контрольной группы имели IIБ ст СН: в исследуемой группе в 71,05% был III ФК СН, в 28,95% – IV ФК СН; в контрольной группе III ФК СН был зарегистрирован в 76,9%, IV ФК СН – 23,1%. Средние величины фракции выброса и толерантность к физической нагрузке в целом по группам статистически не отличались друг от друга и соответственно составили: в исследуемой группе – 44,6±3,8%, 242,3±38,1 метров; в контрольной – 45,2±4,1%, 261,1±42,3 метров (р>05).
После проведенного лечения (через 3 недели) отмечено статистически достоверное более выраженное улучшение насосной деятельности сердца в исследуемой группе больных ХСН по сравнению с контрольной группой пациентов. Так, в исследуемой группе, где к стандартной терапии ХСН был добавлен Кудесан (5 мл в сутки – 150 мг коэнзима Q10 и 22,5 мг витамина Е), ФВ в целом по группе увеличилась на 16,8% (от 44,6±3,8% – до 52,1±3,2%, p<0,01), толерантность к физической нагрузке возросла на 62,7% (от 242,3±38,1 – до 394,3±35,2 метров за 6 минут, р<0,001). В контрольной группе имело место статистически недостоверное увеличение аналогичных показателей: ФВ увеличилась только на 9,7%, толерантность к физической нагрузке возросла на 23,9% (р>0,05). КДОЛЖ в целом в исследуемой группе статистически достоверно уменьшился на 8,8% (от 102,8±3,7 мл – до 93,8±3,9 мл, р<0,05), в то же время в контрольной группе КДОЛЖ статистически недостоверно уменьшился только на 3,5% (от 104,0±4,1 мл – до 100,4±3,8 мл, р>0,05). КСОЛЖ в исследуемой группе также уменьшился после проведенного лечения на 19,3% (от 57,0±2,4 мл – до 46,1±2,3 мл, р<0,01), в контрольной группе аналогичный показатель уменьшился статистически достоверно только на 9,5% (от 57,1±2,9 мл до 51,7±2,4 мл, р<0,05).
После лечения подобная положительная динамика показателей, определяющих эффективность насосной деятельности сердца, позволила в исследуемой группе более эффективно купировать клинические признаки СН и улучшить функциональный класс: в исследуемой группе больных ХСН в 55,3% наблюдений был достигнут I ФК СН и в 44,7% – II ФК СН, в то время как в контрольной группе I ФК СН был зарегистрирован в 46,2%, II ФК СН – в 53, 8% случаев (рис. 6).
Таким образом, добавление к стандартной терапии ОИМ водорастворимого Кудесана (50 мл в сутки) и терапии ХСН (5 мл в сутки) оказывает значительный положительный терапевтический эффект, проявляющийся уменьшением количества случаев развития синдрома «реперфузии» во время тромболитической терапии ОИМ на 6,7% и достижением более благоприятного ФК ХСН при лечении ХСН.
Аналогичные результаты по применению водорастворимого коэнзима Q10 при лечении ОИМ и ХСН представлены в клинических исследованиях других авторов [1,4,6,12,13].
Одной из проблем современной тактики лечения ОИМ (тромболитическая терапия) является повреждение миокарда при восстановлении кровотока в инфарктозависимой коронарной артерии (синдром «реперфузии») [1,6,8]. При ОИМ выявлен один из возможных механизмов положительного действия коэнзима Q10 – предотвращение развития синдрома удлиненного Q–T интервала на ЭКГ (компонент синдрома «реперфузии»), который сопряжен с более высокой частой внезапной сердечной смерти. В контрольной группе больных ОИМ – 29 пациентов (6 часов от начала болевого синдрома) – при стандартной терапии в 40% отмечено удлинение QT интервала > 440 мс, в аналогичной группе больных ОИМ при добавлении коэнзима Q10 в дозе 100 мг в сутки удлинения интервала QT не наблюдалось. Одновременно отмечено, что использование коэнзима Q10 у больных с острым коронарным синдромом существенно снижает уровень ХС ЛПНП и повышает уровень ХС ЛПВП [1,12,13].
Защитная роль коэнзима Q10 в условиях ишемии и реперфузии убедительно доказана в эксперименте на крысах с использованием жиро– и водорастворимых форм препарата. Митохондрии, изолированные из сердец крыс, получавших убихинон, отличались лучшей сохранностью структуры и уровнем окислительного фосфорилирования. Скорость сукцинат–зависимой генерации супероксидных радикалов в митохондриях из сердец крыс, получавших гидрофильную форму коэнзима Q10 (35±8 нмоль О2/мин на 1 г белка), была в два раза ниже, чем в контрольной группе (74±12 нмоль О2/мин на 1 г белка) [3,4,5,6].
С учетом основного предназначения коэнзима Q10 – обеспечение достаточного энергообразования АТФ для нормального функционирования кардиомиоцита – можно предположить, что его применение полезно при лечении ХСН различной этиологии, в том числе при дилатационной кардиомиопатии.
Было установлено, что при ХСН имеется достоверная корреляционная связь с низким уровнем коэнзима Q10 и выраженностью СН. В мета–анализе, включающем 13 двойных слепых рандомизированных исследований с применением коэнзима Q10, только в 3 (10% из 1000 леченных больных) получены нейтральные результаты. Во всех остальных получены достоверные доказательства: а – улучшения функционального класса больных, б – повышения толерантности к физической нагрузке, в – снижения частоты повторных госпитализаций [1,13].
В другое рандомизированное двойное слепое исследование было включено 319 больных с ХСН III–IV ФК (на фоне обычного лечения назначался коэнзим Q10 в дозе 2 мг/кг в течение года) и 322 пациента с ХСН без добавления коэнзима Q10. Через один год в изучаемой группе больных ХСН повторная госпитализация потребовалась в 73 случаях, в контрольной – 118 больным (р<0,001), кардиальная астма имела место у 97 пациентов против 198 больных контрольной группы (р<0,001), отек легкого развился у 20 против 50 больных контрольной группы (р<0,001) [1,11,13]. Полученные результаты позволили авторам прийти к заключению – дополнение коэнзима Q10 при лечении больных с ХСН тяжелых классов существенно улучшает течение болезни, со снижением потребности в повторных госпитализациях и профилактикой клинических осложнений.
Наибольшие сложности имеют место при лечении СН у больных с дилатационной кардиомиопатией. При лечении в течение 3 месяцев 137 больных с кардиомиопатией (стандартная терапия + коэнзим Q10 150 мг в сутки), имеющих исходную ФВ 25±10,3%, содержание коэнзима Q10 в плазме крови возросло на 170,6% с одновременным увеличением ФВ до 41,6±14,3% (р<0,001). При этом у пациентов с низкой ФВ выживаемость за 36 месяцев составила 75% [1,12].
В ряде работ показана высокая эффективность коэнзима Q10 в дозе 200 мг в сутки при лечении диастолической дисфункции у больных с АГ: отмечен регресс гипертрофии левого желудочка в 53% наблюдений со снижением АД в 85% наблюдений [11].
Таким образом, суммируя наши результаты и данные литературы, применение водорастворимого Кудесана (коэнзима Q10 – убихинон и витамин Е) – естественного комплексного антиоксиданта в комплексной терапии ССЗ, способствует более эффективному восстановлению насосной деятельности сердца, лежащей в основе развития СН различной этиологии.
Оптимальной дозировкой коэнзима Q10 при лечении хронических форм ССЗ является 2 мг на 1 кг веса больного, при остром коронарном синдроме (в частности, при ОИМ) для предупреждения развития синдрома «реперфузии» возможны более высокие дозы препарата – до 1500 мг в сутки. Ожидаемые эффекты лечения проявляются через 1 месяц от начала приема препарата, максимум терапевтического эффекта ожидается при сроке лечения до 6 месяцев. Кроме того, водорастворимый Кудесан (фармацевтичемкая компания АКВИОН) является безопасным препаратом: не описано ни одного тяжелого побочного эффекта или внезапной сердечной смерти, связанных с применением коэнзима Q10.
Литература
1. Аронов Д.М. Применение коэнзима Q10 в кардиологической практике. РМЖ. 2004, Т 12,№15, 905 – 909;
2. Беленков Ю.Н. Классификация хронической сердечной недостаточности. Сердечная недостаточность. 2001, Т. 2, № 6, 249 – 250;
3. Капелько В.И. Активные формы кислорода, антиоксиданты и профилактика заболеваний сердца. РМЖ. 2003, Т.11, № 21, 1185 – 1188;
4. Капелько В.И. Рууге Э.К. Исследование действия коэнзима Q10 (Убихинона) при ишемии и реперфузии сердца. Применение антиоксидантного препарата кудесан (коэнзим Q10 с витамином Е) в кардиологии. Москва. 2002;
5. Коровина Н.А., Рууге Э.К. Использование коэнзим Q10 в профилактике и лечении. Применение антиоксидантного препарата кудесан (коэнзим Q10 с витамином Е) в кардиологии. Москва. 2002;
6. Лакомкин В.Л., Коркина О.В. и соавт. Защитное действие убихинона (коэнзим Q10) при ишемии и реперфузии сердца. Кардиология. 2002, 12, 51 – 55;
7. Ланкин В.З., Тихазе А.К., Беленков Ю.Н. Свободнорадикальные процессы при заболевании сердечно–сосудистой системы. Кардиология. 2000, 40 (7), 48 – 61;
8. Ланкин В.З., Тихазе А.К., Беленков Ю.Н. Антиоксиданты в комплексной терапии атеросклероза: pro et contra. Кардиология 2004, 2, 72 – 81;
9. Ланкин В.З., Тихазе А.К., Беленков Ю.Н. Антиоксиданты в комплексной терапии атеросклероза: pro et contra. Пособие для врачей. Москва. 2006;
10. Школьникова М.А. Отчет Ассоциации детских кардиологов России по применению кудесана. Применение антиоксидантного препарата кудесан (коэнзим Q10 с витамином Е) в кардиологии. Москва. 2002;
11. Bayrh V.A., Abukhalaf I.K., Ganafa A.A. Effect of palm oil on blood pressure, endothelial function and oxidative stress. PIPOC. 2003. International Palm Oil Congress. Food Technology and Nutrition Conference. 24 – 28 August. 2003, 280 – 283;
12. Chopra P.K., Goldman R. Int. J. Vit. Nutr.Res. 1998, 68(2), 109 – 113;
13. Langsjoen P.H., Langsjoen A.M. Overview of the CoQ10 in cardiovascular disease. BioFactors. 1999, 9, 273 – 284.
