Классификация

В табл. 1 представлены основные признаки, на которых основываются различные классификации антагонистов кальция. Наиболее известная классификация этих препаратов строится на различиях в их химической структуре (в соответствии с этой классификацией выделяют дигидропиридины, фенилалкиламины, бензотиазепины). Кроме того, антагонисты кальция разделяют по продолжительности действия, а также по их влиянию на частоту сердечных сокращений (ЧСС). Последнее свойство, как оказалось, имеет прямое отношение к влиянию этих препаратов на прогноз жизни больных ИБС: замедляющие ритм антагонисты кальция могут, подобно b-адреноблокаторам (хотя и не в такой степени), уменьшать вероятность возникновения осложнений ИБС и увеличивать продолжительность жизни.

Фармакологические свойства

Несмотря на единый механизм действия антагонистов кальция на клеточном уровне, фармакологические свойства различных препаратов этой группы достаточно сильно отличаются [1] (табл.2). Наиболее существенные различия наблюдаются между дигидропиридиновыми антагонистами кальция (нифедипин), с одной стороны, и производными фенилалкиламина (верапамил) и производными бензотиазепина (дилтиазем), с другой стороны, т.е. между замедляющими пульс антагонистами кальция и не влияющими на него антагонистами кальция.

Производные дигидропиридина наиболее избирательно действуют на гладкую мускулатуру сосудов и в значительно меньшей степени – на клетки миокарда и приводящей системы сердца.

Верапамил и дилтиазем, напротив, в значительно меньшей степени действуют на гладкую мускулатуру сосудов, но обладают выраженным действием на клетки миокарда и клетки приводящей системы сердца.

Поэтому основным свойством дигидропиридинов является способность вызывать вазодилатацию. Верапамил и дилтиазем в большей степени угнетают функцию синусового узла, тормозят атриовентрикулярную проводимость и уменьшают сократимость миокарда [1].

Лекарственные формы

Важно отметить, что, кроме различия в химической структуре, свойства антагонистов кальция в значительной мере зависят от того, в какой лекарственной форме назначаются эти препараты [1, 2]. Доказано, что эффект нифедипина зависит не столько от концентрации препарата в крови, сколько от того, как быстро изменяется эта концентрация [2]. Лекарственные формы нифедипина короткого действия создают значительные колебания концентрации препарата в крови и за счет этого могут давать ряд нежелательных эффектов (в первую очередь избыточное снижение АД, появление тахикардии и как следствие этого усугубление ишемии миокарда), которые имеют прямое отношение к отрицательному влиянию этих препаратов на прогноз жизни больных. Быстрое выведение препарата из организма, наблюдаемое при использовании этих лекарственных форм, может привести к появлению так называемого синдрома отмены (см. ниже).

Следует подчеркнуть, что такое действие характерно в основном для нифедипина, выпускаемого в виде так называемых быстрораспадающихся капсул, которые в нашей стране применяются редко. Лекарственные формы нифедипина, выпускаемого в виде таблеток, создают значительно менее выраженные колебания концентрации препарата в крови и обладают большей продолжительностью действия, чем капсулы нифедипина, поэтому они реже дают описанные нежелательные действия [3, 4].

В последнее время был создан ряд лекарственных форм антагонистов кальция пролонгированного действия, позволяющих добиться более длительного и стабильного эффекта. О некоторых этих лекарственных формах см. в табл. 1. Продление эффекта достигается двумя способами: использованием препарата иной химической структуры, обладающего более длительным периодом полувыведения (например, амлодипин) либо применением специальных технологий при изготовлении таблеток, обеспечивающих постепенное высвобождение препарата из них (например, нифедипин-GITS, COER-верапамил).

Эффективные дозы и особенности индивидуальной чувствительности

Практически для всех антагонистов кальция характерна значительная индивидуальная вариабельность эффекта. Отчасти это связано с особенностями всасывания и биотрансформации препаратов у разных больных, но в большой степени – с особенностями чувствительности к этим препаратам на уровне рецепторов. Различия в индивидуальной чувствительности к антагонистам кальция должны, безусловно, учитываться практическими врачами.

Индивидуальные различия в эффективности антагонистов кальция прежде всего проявляются в значительном разбросе величины их эффективных доз. Так, эффективные разовые дозы верапамила колеблются от 40 до 280 мг, дилтиазема – от 30 до 120 мг, нифедипина – от 10 до 50 мг [5]. Существенно может колебаться и продолжительность действия разовой дозы препарата. Важно, что у некоторых больных даже максимально переносимые дозы антагонистов кальция не дают желаемого эффекта. В таких случаях говорят о наличии истинной рефрактерности к препарату. Так, например, показано, что даже максимально переносимые дозы нифедипина примерно у 15% больных стабильной стенокардией напряжения не дают антиангинального эффекта [5].

Все сказанное настоятельно диктует необходимость индивидуального подхода при терапии антагонистами кальция. Врачу всегда следует стремиться объективизировать эффект препарата и попытаться найти оптимальную дозу препарата у каждого больного.

Сочетанное применение антагонистов кальция и других препаратов, используемых в кардиологии

Возможность и целесообразность сочетания антагонистов кальция и других препаратов должны рассматриваться отдельно для дигидропиридиновых антагонистов кальция и замедляющих ритм антагонистов кальция. Все дигидропиридоновые антагонисты кальция хорошо сочетаются с b-адреноблокаторами, при этом может наблюдаться даже усиление эффекта каждого из препаратов [6]. Напротив, сочетание замедляющих ритм антагонистов кальция и b-адреноблокаторов, как правило, нежелательно, поскольку может привести к потенцированию отрицательного инотропного действия каждого из препаратов, составляющих такую комбинацию.

Замедляющие ритм антагонисты кальция хорошо сочетаются с нитратами. Важно, что и верапамил и дилтиазем препятствуют появлению тахикардии, нередко вызываемой нитратами. Сочетание же дигидропиридиновых антагонистов кальция с нитратами часто приводит к потенцированию побочных действий. Это связано с тем, что и нитраты, и дигидропиридиновые антагонисты кальция обладают достаточно выраженным вазодилатирующим действием, их совместное назначение может вызвать избыточное сосудорасширяющее действие, следствием чего может стать появление тахикардии, головной боли, значительного снижения АД, иногда – коллаптоидного состояния.

Все антагонисты кальция хорошо сочетаются с диуретиками и ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента. Клиницист должен помнить о возможности фармакокинетического взаимодействия некоторых антагонистов кальция с сердечными гликозидами. Так, верапамил существенно влияет на фармакокинетику дигоксина, вызывая увеличение коцентрации последнего в крови и повышая вероятность возникновения его побочных эффектов [7]. Поэтому если с верапамилом одновременно назначается дигоксин, то доза последнего должна быть обязательно уменьшена. Если в комбинации с дигоксином назначаются либо дилтиазем, либо нифедипин, то, по-видимому, достаточно ограничиться тщательным наблюдением за больным и не уменьшать сразу дозу дигоксина. Дилтиазем фармакокинетически взаимодействует с теофиллином, увеличивая его период полувыведения, однако такое взаимодействие выявлено лишь у курящих.

Антагонисты кальция при стабильной стенокардии напряжения

Все антагонисты кальция обладают отчетливым антиангинальным действием, поэтому они способны значительно уменьшать количество и продолжительность эпизодов ишемии миокарда и приступов стенокардии. Очень важно, что это действие антагонистов кальция не уступает, а иногда и превосходит аналогичное действие двух других групп антиангинальных препаратов – нитратов и b-адреноблокаторов.

В статье упоминалось о значительной вариабельности антиангинального эффекта антагонистов кальция у разных больных. Как оказалось, такая же вариабельность характерна и для других антиангинальных препаратов. Исследования по сравнению эффективности различных антиангинальных препаратов у одних и тех же больных показали, что у определенного числа больных эффективность антагонистов кальция превосходит эффективность нитратов и b-адреноблокаторов, иными словами, у этих больных антагонисты кальция являются препаратами выбора.

Очевидно, что при постоянной терапии антагонистами кальция удобнее назначать препараты пролонгированного действия (их принимают 1 или 2 раза в день). Как упоминалось, лекарственные формы антагонистов кальция пролонгированного действия реже дают нежелательные и побочные эффекты. Однако эти лекарственные формы обладают высокой стоимостью и, к сожалению, недоступны для многих больных.

Специальные исследования показали, однако, что если обычные таблетки (именно таблетки, а не капсулы) антагонистов кальция назначать с равными промежутками времени (4 раза в день), в том числе обязательно на ночь, то эффективность их не ниже, чем при назначении антагонистов кальция пролонгированного действия. Ока залось также, что при таком режиме приема антагонистов кальция риск появления нежелательных эффектов невысок, поскольку такой режим приема создает достаточно равномерную концентрацию препарата в крови [8].

Антагонисты кальция при вазоспастической стенокардии

В отношении целесообразности использования антагонистов кальция при вариантной стенокардии наблюдается поразительное единодушие мнений: практически все исследователи считают их препаратами выбора при этом заболевании. Все препараты из группы антагонистов кальция обладают примерно равной эффективностью в отношении предупреждения приступов вазоспастической стенокардии. Интересно, однако, что по результатам недавно проведенного опроса 100 кардиологов Европы большинство предпочитают назначать при этой патологии препараты из группы дигидропиридинов [9].

Антагонисты кальция при нестабильной стенокардии

Первоначально считалось, что все антагонисты кальция должны обладать благоприятным действием при нестабильной стенокардии. Однако клинические исследования не всегда давали желаемый результат в отношении эффективности и безопасности использования этих препаратов. В некоторых исследованиях было продемонстрировано даже увеличение вероятности развития острого инфаркта миокарда у больных с нестабильной стенокардией, получавших препараты нифедипина короткого действия. У больных с нестабильной стенокардией достаточно высок риск появления проишемического действия дигидропиридиновых антагонистов кальция, который, возможно, и является одной из причин отрицательного влияния этих препаратов на прогноз жизни больных. Вместе с тем при назначении нифедипина в комбинации с b-адреноблокаторами отрицательного влияния нифедипина на прогноз нестабильной стенокардии выявлено не было.

В отношении эффективности замедляющих ритм антагонистов кальция ситуация иная. И верапамил, и дилтиазем обладают отчетливым антиангинальным эффектом при нестабильной стенокардии. Сравнение эф фективности дилтиазема (360 мг в день) и пропранолола (240 мг в день) при нестабильной стенокардии выявило равную эффективность этих препаратов [10]. В одном исследовании было показано, что внутривенное введение дилтиазема при нестабильной стенокардии давало более выраженный антиангинальный эффект, чем внутривенное введение нитроглицерина, при этом у больных, получавших дилтиазем, реже развивался инфаркт миокарда в сравнении с больными, получавшими нитроглицерин [11].

Антагонисты кальция при остром инфаркте миокрада

Теоретически антагонисты кальция должны оказывать благоприятное действие при остром инфаркте миокарда. Это связано с их способностью уменьшать работу сердца, вызывать периферическую вазодилатацию и снижать за счет этого потребность миокарда в кислороде. По данным клинических исследований, не все антагонисты кальция ока зывали положительное действие при остром инфаркте миокарда. Более того, использование короткодействующих лекарственных форм нифедипина в остром периоде инфаркта миокарда в тех случаях, когда они назначались без b-адреноблокаторов, по данным ряда исследований, оказывало отрицательное влияние и ухудшало прогноз заболевания [12].

Применение верапамила в остром периоде инфаркта миокарда, по данным большинства исследований, также не влияло на размеры инфаркта. Однако отдаленный прогноз заболевания при регулярном лечении верапамилом существенно улучшается, в частности уменьшается вероятность развития повторного инфаркта миокарда [13]. Аналогичным влиянием на вероятность возникновения повторного инфаркта миокарда обладает дилтиазем. Поэтому верапамил и дилтиазем целесообразно назначать больным, перенесшим острый инфаркт миокарда, особенно в тех случаях, когда имеются противопоказания к назначению b-адреноблокаторов (при наличии обструктивных заболеваний легких, заболеваний периферических сосудов, язвенной болезни желудка, инсулинзависимом сахарном диабете). При этом следует помнить, что и верапамил, и дилтиазем нежелательно назначать больным с выраженными нарушениями функции левого желудочка.

Что касается производных дигидропиридина, то назначение их короткодействующих лекарственных форм (во всяком случае без сопутствующего применения b-адреноблокаторов) у больных острым инфарктом миокарда можно считать противопоказанным. По поводу безопасности и эффективности использования лекарственных форм дигидропиридинов пролонгированного действия при остром инфаркте миокарда данных в настоящее время нет.

Побочные и нежелательные действия

Побочные эффекты различных антагонистов кальция достаточно сильно отличаются. Лишь возникновение отеков на ногах характерно практически для всех этих препаратов, наиболее часто это побочное действие наблюдается при применении производных дигидропиридина.

Для нифедипина и других дигидропиридинов наиболее характерны побочные действия, связанные с периферической вазодилатацией: сердцебиение, головная боль, головокружение, ощущение жара. Для замедляющих пульс антагонистов кальция наиболее типичные побочные действия, связанные с их влиянием на проводящую систему сердца. В частности, одно из типичных побочных действий верапамила – появление атриовентрикулярной блокады. Верапамил достаточно часто вызывает также запоры, особенно у больных пожилого возраста.

Ранее упоминалось о том, что иногда антагонисты кальция могут давать парадоксальный эффект, провоцируя появление ишемии миокарда. Такое действие характерно лишь для дигидропиридиновых антагонистов кальция, в первую очередь для лекарственных форм короткого действия (капсулы нифедипина).

К нежелательным действиям антагонистов кальция относится также синдром отмены. Под синдромом отмены понимают не просто прекращение действия лекарства после прекращения его приема, но и ухудшение состояния больного ниже уровня, зарегистрированного до начала терапии. Очевидно, что безопасность лечения тем или иным препаратом в определенной степени зависит от того, свойственен ли ему синдром отмены. Показано, что резкое прекращение приема нифедипина может вызвать значительное ухудшение самочувствия больных ИБС: резкое снижение переносимости физической нагрузки, иногда – появление приступов стенокардии покоя [14]. Поэтому при необходимости прекратить прием нифедипина врач должен сделать это постепенно, уменьшая дозу препарата в течение 3–5 дней.

Для замедляющих ритм антагонистов кальция синдром отмены нехарактерен, поэтому лечение этими препаратами можно прекращать сразу, не прибегая к постепенному снижению их дозы.

В последнее время стало очевидным, что синдром отмены антагонистов кальция может развиваться не только после прекращения лечения препаратом, но и на фоне его приема, в тех случаях, когда интервал между приемом очередных доз препарата слишком велик или препарат слишком быстро выводится из организма (что чаще всего имеет место при использовании лекарственных форм короткого действия). Есть основания считать, что именно синдромом кратковременной отмены на фоне использования короткодействующих лекарственных форм нифедипина объясняются те осложнения, которые были зафиксированы в ряде исследований при назначении этого препарата у больных с острым инфарктом миокарда и нестабильной стенокардией.

Отдельно следует сказать и о возможности развития привыкания (толерантности) к антагонистам кальция. Под привыканием понимают ослабление эффекта препарата при его регулярном применении. Хорошо известно о возможности развития привыкания к нитратам. Длительное время считалось, что эффект антагонистов кальция остается стабильным на протяжении лечения. Однако, как показали специальные исследования, при регулярном назначении нифедипина его действие может существенно ослабевать, а у некоторых больных даже исчезать [15]. Действие верапамила, напротив, на протяжении длительного лечения не ухудшается. Развитие привыкания к дилтиазему возможно, однако оно выражено в значительно меньшей степени, чем привыкание к нифедипину.

Заключение

Длительный опыт применения антагонистов кальция убеждает в их высокой эффективности и достаточной безопасности. Принципиально важно, что в ряде случаев эти препараты являются препаратми выбора – т.е. превосходят по эффективности препараты других групп. Именно этим фактором объясняется сохраняющаяся высокая популярность антагонистов кальция среди врачей.

Антагонисты кальция – неоднородная группа препаратов. Поэтому, назначая антагонисты кальция, врач должен стремиться выбрать препарат, в наибольшей степени соответствующий особенностям течения заболевания. Не следует забывать и об особенностях действия различных лекарственных форм одного и того же препарата. Практическому врачу следует помнить также и том, что далеко не всегда новые лекарственные формы (которые всегда являются более дорогими) обладают принципиальными преимуществами перед уже существующими и хорошо проверенными лекарственными формами.

Как и любые другие препараты, антагонисты кальция не лишены побочных и нежелательных эффектов. Однако в большинстве случаев эти эффекты вполне предсказуемы и их можно избежать.