Лизиноприл известен с 80–х годов прошлого века, представляет собой иАПФ, не содержащий сульфгидрильную группу, по сути, является дериватом эналаприлата – активного метаболита эналаприла. После приема внутрь 30 % (6–60 %) препарата абсорбируется из ЖКТ. Прием пищи не влияет на абсорбцию лизиноприла. Слабо связывается с белками плазмы крови. Лизино­прил практически не биотрансформируется в организме, выводится почками в неизмененном виде, имеет очень низкую проницаемость через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры. Период полувыведения – 12 ч [1,2]. Хими­ческая структура препарата представлена на рисунке 1.
Максимум действия лизиноприла наступает через 6–8 часов после приема внутрь, препарат определяется в крови в течение 12–24 часов [3]. Из всех известных на сегодняшний день иАПФ только для лизиноприла кривая зависимости эффекта от дозы носит линейный характер [4]. Экспериментальные данные, а также результаты применения лизиноприла у здоровых людей и пациентов демонстрируют, что степень блокирования ангиотензинпревращающего фермента срав­ни­ма при использовании эквивалентых доз лизиноприла и других иАПФ [5–8].
При наличии почечной недостаточности требуется снижение дозы препарата соответственно скорости клубочковой фильтрации, при таком подходе эффективность и безопасность лизиноприла не отличается от таковых у больных с нормальной почечной функцией [9].
По механизму действия, основным гемодинамическим эффектам и спектру побочных реакций лизиноприл значимо не отличается от остальных представителей группы иАПФ, не содержащих сульфгидрильную группу [2]. Ниже приведены некоторые из имеющихся литературных данных, характеризующих спектр клинического применения лизиноприла.
Существуют экспериментальные данные, которые свидетельствуют о протективном действии лизиноприла на ремоделирование сосудов и развитие гипертрофии миокарда [10,11]. В одном небольшом исследовании, в котором 35 больных с эсенциальной гипертензией подвергались катетеризации сердца с эндомиокардиальной биопсией, было показано, что применение лизиноприла в течение 6 месяцев приводило к уменьшению фиброза миокарда, что сопровождалось положительными изменениями систолической и диастолической функций миокарда [12]. Лечение лизиноприлом сопровождалось достоверным снижением индекса массы миокарда через 3, 6 и 12 месяцев, тенденцией к улучшению диастолической функции левого желудочка сердца у больных, принимавших участие в исследовании SAMPLE [13,14]. Также абсолютно доказано протективное действие лизиноприла на ремоделирование левого желудочка после инфаркта миокрда [15]. Использование позитронной эмиссионной томографии позволило американским исследователям показать увеличение коронарного кровотока и перфузионного резерва миокарда на фоне лечения лизиноприлом больных с артериальной гипертонией (АТ) и гипертрофией левого желудочка без признаков ишемии миокарда [16]. Есть также данные, позволяющие предположить, что лизиноприл уменьшает степень индуцированных гипоксией легочной гипертензии и повышения легочного сосудистого сопротивления [17].
Изначально лизиноприл был зарегистрирован, как препарат для лечения АГ. Результаты многих крупных многоцентровых рандомизированных исследований дают основания к широкому использованию лизиноприла в качестве антигипертензивного препарата. В исследовании STOP–Hyperten­sion–2, в котором принимали участие 6614 пожилых больных с систолической артериальной гипертензией, лизиноприл продемонстрировал высокую эффективность как в отношении снижения артериального давления (АД), так и предотвращения сердечно–сосудистой смертности [18]. Несмотря на неоднозначность результатов очень крупного исследования ALLHAT (включено более 40 тыс. человек), антигипертензивный эффект лизиноприла не подлежит сомнению [19,20]. Важно, что лизиноприл не только обеспечивает существенное снижение АД, но и его суточный профиль действия удовлетворяет требованиям, предъяв­ляемым к антигипертензивным препаратам такими уважаемыми регуляторными инстанциями, как FDA, JNC–VI [14]. Причем адекватное снижение АД с помощью лизиноприла достигается практически у всех возрастных и расовых категорий больных [21]. Пилотное исследование эффективности лечения АГ у больных старше 80 лет HYVET продемонстрировало достоверное снижение количества фатальных и нефатальных инсультов на 36% в течение года на фоне лечения лизиноприлом или тиазидным диуретиком [22]. Исследование TROPHY продемонстрировало эффективность применения лизи­но­прила для лечения гипертонии у больных с ожирением [23]. Есть данные и об эффективности применения лизиноприла для лечения артериальной гипертонии после пересадки почек [24].
Особенно важными и интересными кажутся данные исследования, проведенного в Норфолке (Велико­британия), которые показали эффективность и главное – безопасность применения лизиноприла в остром периоде нарушения мозгового кровообращения. В течение 36 часов после развития инсульта 116 из 179 больных начинали получать лечение лизиноприлом или лабеталолом, остальные 63 больных получали плацебо. В группах лечения не было отмечено ни ухудшения неврологического статуса, ни крупных побочных эффектов, в то время как уровень АД снизился в среднем на 21 мм рт.ст. в течение первых суток лечения. Смертность через 3 месяца в группах лечения была в 2 раза ниже, чем в контрольной группе (9,7% против 20,3%, ОР 0,40, 95% ДИ 0,2–1,0; p=0,05) [25].
Важнейшим показанием к применению иАПФ является сердечная недостаточность. Как и для многих других препаратов этой группы, доказательства эффективности лизиноприла при сердечной недостаточности были получены в ходе крупных многоцентровых испытаний. В исследование ATLAS (Assessment of Treatment with Lisinopril and Survival) вошли 3164 больных с систолической сердечной недостаточностью различного генеза, которые были рандомизированы на 2 группы: получавших низкие дозы лизиноприла (2,5–5 мг/сут) и высокие дозы препарата (32,5–35 мг/сут). В результате наблюдения в течение 39–58 месяцев оказалось, что общая смертность в группе «высоких доз» была ниже на 8% (p=0,128), смерть и госпитализация по любой причине – на 12% (p=0,002), частота госпитализаций в связи с сердечной недостаточностью – на 24% (p=0,002). Применение высоких доз лизиноприла также оказалось выгодно с экономической точки зрения [26].
Результаты такого крупного исследования, как GISSI–3 (более 19000 больных) убедительно демонстрируют целесообразность применения лизиноприла в остром периоде инфаркта миокарда [27].
Диабетическая нефропатия и развитие почечной недостаточности – одно из наиболее грозных осложнений сахарного диабета. Ингибиторы АПФ, активно вмешиваясь в функционирование ренин–ангиотензиновой системы, способствуют замедлению развития микроангиопатии (в частности, нефропатии), тормозят прогрессирование заболевания не только в развернутой фазе болезни, но и на самых ранних стадиях. Результа­том применения низких доз лизиноприла в течение 48 недель у больных с сахарным диабетом и начальной стадией нефропатии стало исчезновение протеинурии у части пациентов [28]. В исследовании EUCLID 530 больных инсулинпотребным сахарным диабетом без признаков артериальной гипертонии, требующей медикаментозной коррекции, были рандомизированы для приема лизиноприла или плацебо в течение 2 лет. По истечении периода лечения оказалось, что в группе получавших активный препарат степень альбуминурии была существенно меньше; более значимый эффект был получен для тех больных, у которых исходно отмечалась микроальбуминурия. Важно, что прием лизиноприла не сопровождался неблагоприятными метаболическими сдвигами, не приводил к декомпенсации сахарного диабета [29].
Есть также данные, свидетельствующие, что применение лизиноприла повышает чувствительность к инсулину у пожилых гипертоников [30]. Применение лизиноприла в течение 12 недель у больных с АГ, сахарным диабетом 2 типа и признаками нефропатии (микроальбуминурии), участвовавших в исследовании CALM, привело не только к эффективному снижению АД, но и к значимому регрессу признаков поражения почек [31].
В современной кардиологии есть тенденция к использованию фиксированных комбинаций антигипертензивных препаратов. Такой подход, с одной стороны, позволяет использовать меньшие дозы препаратов для достижения требуемого эффекта за счет взаимного потенцирования действия, что, в свою очередь, ведет к снижению количества и выраженности побочных эффектов, характерных для каждого из препаратов. Кроме того, комбинация лекарств с различными механизмами действия нивелирует некоторые неблагоприятные эффекты друг друга. Применение двух препаратов в одном лекарстве (предпочтительно для приема один раз в сутки) призвано повысить приверженность к лечению. Наверное, самой устойчивой и рациональной следует признать комбинацию иАПФ с тиазид­ным диуретиком. Сочетание лизиноприла с гидрохлоротиазидом в одном лекарстве используется очень давно, доказанно отсутствие клинически значимых лекарственных взаимодействий между компонентами препарата [32]. Более высокая эффективность применения фиксированной комбинации препаратов по сравнению с монотерапией каждым из компонентов показана в ряде исследований, включавших больных с АГ [33–35]. Добавление к 20 мг лизиноприла 12,5 мг гидрохлоротиазида оказалось достоверно более эффективно, чем увеличение дозы лизиноприла в 2 раза, для достижения целевого уровня АД у больных, не ответивших на монотерапию 20 мг лизиноприла (среди получавших комбинацию у 82% достигнут желаемый эффект против 45% в группе монотерапии) [36]. Соглас­но результатам многоцентрового исследования, опубликованным в 1994 году, наилучшим соотношением эффективность/безопасность обладает комбинация лизиноприл 10 мг + гидрохлоротиазид 12,5 и 25 мг [37].
Эффективность и безопасность применения комбинированного препарата изучалась у 631 пожилого пациента с мягкой и умеренной артериальной гипертонией или изолированной систолической гипертензией. Степень снижения АД определялась в конце 6 недель лечения с помощью суточного мониторирования. В среднем систолическое АД снизилось на 25 мм рт.ст., а диастолическое – на 15 мм рт.ст.; достоверное снижение АД регистрировалось на протяжении всех суток [38]. В течение 12 недель наблюдалось достоверное снижение индекса массы миокарда левого желудочка у более 53% больных, принимавших фиксированную комбинацию препаратов [39].
Анализ применения этой комбинации у 930 больных с мягкой и умеренной АГ показал, что препарат достаточно хорошо переносится, имеет достаточно благоприятный профиль побочных эффектов, приверженность к лечению на протяжении 50 недель сохранялась на высоком уровне (0,1% больных прекратили лечение из–за нежелательных реакций) [40]. Интересные данные, полученные в результате фармакокинетического исследования, позволяют предположить, что в отличие от лизиноприла фиксированная комбинация лизиноприла с гидрохлоротиазидом не требует коррекции в зависимости от возраста и наличия почечной недостаточности [41].
Актуальность применения лизиноприла и его комбинации с гидрохлоротиазидом у огромного числа пациентов с заболеваниями сердечно–сосудистой системы сохраняется и по сей день. Сейчас на фармацевтическом рынке в числе прочих доступны препараты фармацевтической компании BOSNALIJEK Литэн (5, 10, 20 мг) и Литэн Н (лизиноприл 10 или 20 мг + гидрохлоротиазид 12,5 мг). Согласно инструкции по применению, фармакокинетика Литэна и Литэна H не отличается от оригинального препарата. Антигипертензивное действие Литэна Н начинается через 1 час. Макси­маль­ный эффект достигается через 6 часов и сохраняется в течение 24 часов. Продолжительность эффекта зависит также от величины дозы. При артериальной гипертензии эффект отмечается в первые дни после начала лечения, стабильное действие развивается через 1–2 месяца. При резкой отмене препарата выраженного повышения АД не наблюдается. Препарат очень удобен в применении, обладает оптимальной дозировкой (таблетки 10 мг + 12,5 мг и 20 мг + 12,5 мг), позволяя дозировать его на прием 1 раз в сутки, начиная с малых доз, что значительно увеличивает приверженность пациентов к терапии.

Литература
1. Armayor GM Lopez LM Lisinopril: a new angiotensin–converting enzyme inhibitor Drug Intelligence & Clinical Pharmacy: Vol. 22, No. 5, pp. 365–372.
2. Thind GS Angiotensin converting enzyme inhibitors: comparative structure, pharmacokinetics, and pharmacodynamics Cardiovasc Drugs Ther, February 1, 1990; 4(1): 199–206.
3. Simpson K , Jarvis B. Lisinopril: a review of its use in congestive heart failure Drugs, May 1, 2000; 59(5): 1149–67.
4. Song JC, White CM Clinical pharmacokinetics and selective pharmacodynamics of new angiotensin converting enzyme inhibitors: an update. Clin Pharmacokinet, January 1, 2002; 41(3): 207–24.
5. Keuneke C., Yacullo R., Metzger R., Hellmann T., Peter J. s, Ganten D. The role of tissue renin–angiotensin systems in hypertension and effects of chronic converting–enzyme inhibition Eur. Heart J., Jan 1990; 11: 11 – 16
6. Bellissan E t, Nguyen PC, Giudicelli JF. Pharmacokinetic–pharmacodynamic model relating lisinopril plasma concentrations to regional hemodynamic effects in healthy volunteers. J Cardiovasc Pharmacol, September 1, 1996; 28(3): 470–8.
7. Bendtsen F, Henriksen JH. Comparative pharmacokinetics and pharmacodynamics of lisinopril and enalapril, alone and in combination with propranolol. J Hum Hypertens, June 1, 1989; 3 Suppl 1: 139–45
8. Ajayi AA, Campbell BC, Kelman AW, Howie C, Meredith PA, Reid JL Pharmacodynamics and population pharmacokinetics of enalapril andlisinopril. Int J Clin Pharmacol Res, January 1, 1985; 5(6): 419–27.
9. Neubeck M, Fliser D, Pritsch M et al Pharmacokinetics and pharmacodynamics of lisinopril in advanced renal failure. Consequence of dose adjustment. Eur J Clin Pharmacol, January 1, 1994; 46(6): 537–43
10. Brilla CG, Janicki JS, Weber KT. Cardioreparative effects of lisinopril in rats with genetic hypertensionand left ventricular hypertrophy. Circulation, May 1991; 83: 1771 – 1779.
11. Brilla CG, Matsubara L, Weber KT. Advanced Hypertensive Heart Disease in Spontaneously Hypertensive Rats: Lisinopril–Mediated Regression of Myocardial Fibrosis. Hypertension, Aug 1996; 28: 269 – 275.
12. Brilla CG, Funck RC, Rupp H. Lisinopril–Mediated Regression of Myocardial Fibrosis in Patients With Hypertensive Heart Disease Circulation, Sep 2000; 102: 1388 – 1393.
13. Modena M.G.,. Mattioli A.V, Parato V.M., Mattioli G. Effectiveness of the antihypertensive action of lisinopril on left ventricular mass and diastolic filling Eur. Heart J., Nov 1992; 13: 1540 – 1544.
14. Omboni S.; Fogari R; Palatini P et al. Reproducibility and Clinical Value of the Trough–to–Peak Ratio of the Antihypertensive Effect Evidence From the Sample Study; Alessandro Rappelli; Giuseppe Mancia; ; for the SAMPLE Study Group. Hypertension. 1998;32:424–429.
15. Nicolosi GL Echocardiography to understand remodeling and to assess prognosis after acute myocardial infarction. Int J Cardiol, May 29, 1998; 65 Suppl 1: S75–8.
16. Akinboboye O O, Chou R.u–L, Bergmann SR Augmentation of myocardial blood flow in hypertensive heart disease by angiotensin antagonists: A comparison of lisinopril and losartan J. Am. Coll. Cardiol., Aug 2002; 40: 703 – 709.
17. Cargill R and Lipworth BJ. Lisinopril Attenuates Acute Hypoxic Pulmonary Vasoconstriction in Humans. Chest, Feb 1996; 109: 424 – 429.
18. Ekbom T, Linjer E, Hedner T et al. Cardiovascular events in elderly patients with isolated systolic hypertension. A subgroup analysis of treatment strategies in STOP–Hypertension–2. Blood Press, January 1, 2004; 13(3): 137–41.
19. Black HR., Davis B, Barzilay J et al, Metabolic and Clinical Outcomes in Nondiabetic Individuals With the Metabolic Syndrome Assigned to Chlorthalidone, Amlodipine, or Lisinopril as Initial Treatment for Hypertension: A report from the Antihypertensive and Lipid–Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) Diabetes Care, Feb 2008; 31: 353 – 360
20. Mcinnes GT. Size is not everything`: the Antihypertensive and Lipid–Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial (ALLHAT): The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major outcomes in high–risk hypertensive patients randomised to angiotensin–converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker versus diuretic. The Antihypertensive and Lipid–Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) The British Journal of Diabetes & Vascular Disease, Jul 2003; 3: 263 – 267.
21. Cummings DM, Amadio P Jr, Taylor EJ, Jr et al The antihypertensive response to lisinopril: the effect of age in a predominantly black population J. Clin. Pharmacol., Jan 1989; 29: 25 – 32.
22. Bulpitt CJ, Beckett NS, Cooke J. Results of the pilot study for the Hypertension in the Very Elderly Trial. J Hypertens, Dec 2003; 21(12): 2409–17.
23. Reisin E, Weir M.R, Falkner B. Et al Lisinopril Versus Hydrochlorothiazide in Obese Hypertensive Patients : A Multicenter Placebo–Controlled Trial Hypertension, Jul 1997; 30: 140 – 145.
24. Midtvedt K, Hartmann A, Holdaas H, Fauchald P Efficacy of nifedipine or lisinopril in the treatment of hypertension after renal transplantation: a double–blind randomised comparative trial. Clin Transplant, December 1, 2001; 15(6): 426–31.
25. Potter JF, Robinson TG, Ford GA. et al Controlling hypertension and hypotension immediately post–stroke (CHHIPS): a randomised, placebo–controlled, double–blind pilot trial. Lancet Neurol, January 1, 2009; 8(1): 48–56.
26. Sculpher M.J., Poole L., Cleland J. Et al Low doses vs. high doses of the angiotensin converting–enzyme inhibitor lisinopril in chronic heart failure: a cost–effectiveness analysis based on the Assessment of Treatment with Lisinopril and Survival (ATLAS) study. Eur J Heart Fail, Dec 2000; 2: 447 – 454.
27. Goa KL, Balfour JA, Zuanetti G Lisinopril. A review of its pharmacology and clinical efficacy in the early management of acute myocardial infarction. Drugs, October 1, 1996; 52(4): 564–88.
28. O’Donnell MJ, Rowe BR, Lawson N et al. Placebo–controlled trial of lisinopril in normotensive diabetic patients with incipient nephropathy. J Hum Hypertens, August 1, 1993; 7(4): 327–32.
29. Randomised placebo–controlled trial of lisinopril in normotensive patients with insulin–dependent diabetes and normoalbuminuria or microalbuminuria. The EUCLID Study Group. Lancet, June 21, 1997; 349(9068): 1787–92.
30. Paolisso G, Balbi V, Gambardella A et al, Lisinopril administration improves insulin action in aged patients withhypertension.. J Hum Hypertens, July 1, 1995; 9(7): 541–6.
31. Mogensen CE, Neldam S, Tikkanen I et al Randomised controlled trial of dual blockade of renin–angiotensin system in patients with hypertension, microalbuminuria, and non–insulin dependent diabetes: the candesartan and lisinoprilmicroalbuminuria (CALM) study BMJ, Dec 2000; 321: 1440–1444.
32. Swaisland AJ. The pharmacokinetics of co administered lisinopril andhydrochlorothiazide. J Hum Hypertens, December 1, 1991; 5 Suppl 2: 69–71.
33. Miller E . Introduction to lisinopril–hydrochlorothiazide combination. J Hum Hypertens, December 1, 1991; 5 Suppl 2: 49–51.
34. Mehta J, Lopez LM, Thorman AD Lisinopril versus lisinopril plus hydrochlorothiazide in essential hypertension. Am J Cardiol, April 1, 1988; 61(10): 803–6.
35. Kochar MS, Bolek G, Kalbfleisch JH, Olzinski P. A 52–week comparison of lisinopril, hydrochlorothiazide, and their combination in hypertension. J. Clin. Pharmacol., May 1987; 27: 373 – 377
36. Leduc JJ, Madonna O, Gressin V. Evaluation of lisinopril and lisinopril–hydrochlorothiazide combination in mild to moderate arterial hypertension. Therapie, January 1, 1994; 49(1): 17–22.
37. Chrysant SG and The Lisinopril–Hydrochlorothiazide Group. Antihypertensive Effectiveness of Low–Dose Lisinopril–Hydrochlorothiazide Combination: A Large Multicenter Study. Arch Intern Med, Apr 1994; 154: 737 – 743.
38. Mancia G . The antihypertensive effects of the lisinopril–hydrochlorothiazidecombination (Zestoretic) in elderly hypertensive patients. The results of a multicenter study. The Italian Zestoretic Study Group]. Minerva Cardioangiol, October 1, 1994; 42(10): 483–91.
39. Gerc V, Begovic B, Vehabovic M et al. Effects of fixed combination of lisinopril plus hydrochlorothiazide on regression of left ventricular hypertrophy in patients with essential hypertension: an opened, multi–centre, prospective clinical trial. Bosn J Basic Med Sci, August 1, 2008; 8(3): 214–9.
40. Murray NH Review of international safety data for lisinopril–hydrochlorothiazidecombination treatment. J Hum Hypertens, December 1, 1991; 5 Suppl 2: 63–7; discussion 68.
41. Laher MS, Mulkerrins E, Hosie J et al. The effects of age and renal impairment on the pharmacokinetics of co–administered lisinopril and hydrochlorothiazide. J Hum Hypertens, December 1, 1991; 5 Suppl 2: 77–84.