Маркеры фиброза у пациентов с метаболическим синдромом

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,655*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

РМЖ «Медицинское обозрение» №26 от 23.12.2016 стр. 1727-1731
Рубрика: Кардиология
Развитие и прогрессирование хронической сердечной недостаточности (ХСН) ускоряют неблагоприятные факторы: ожирение, нарушения углеводного и липидного обмена. Ключевым звеном патогенеза ХСН служит ремоделирование миокарда. N-терминальный пропептид коллагена III типа (PIIINP) рассматривается в качестве перспективного кандидата на роль маркера процесса ремоделирования миокарда и развития ХСН. 
Цель: изучить взаимосвязь между PIIINP и клинической картиной ХСН, структурно-функциональным состоянием миокарда у пациентов с ХСН и метаболическим синдромом (МС).
Материал и методы: в исследование вошли 77 больных с ХСН. У всех пациентов диагноз ХСН подтверждался качественным измерением NT-pro BNP. В основную группу (ОГ) включены 39 пациентов с ХСН и МС. В контрольную группу (КГ) – 38 пациентов с ХСН без МС. Оценивались тяжесть клинических проявлений ХСН, функциональный статус пациентов. Всем больным проводились клинические и биохимические анализы крови, ЭКГ. Оценивались размеры камер сердца, толщина стенок миокарда и эпикардиального жира по данным эхокардиографии (ЭхоКГ). 
Результаты: уровень PIIINP в ОГ 3,3±1,5 мкг/л, в КГ – 2,3±1,3 мкг/л (p=0,00046). При статистическом анализе выявлены достоверные взаимосвязи между лабораторными данными и PIIINP: уровень мочевой кислоты (r=0,37; p=0,001), уровень глюкозы (r=0,29; p=0,011), СКФ (r=–0,37; p=0,002); между данными ЭхоКГ и PIIINP: толщина эпикардиального жира (r=0,33; p=0,004); толщина межжелудочковой перегородки (МЖП) (r=0,33; p=0,003); масса миокарда левого желудочка (ЛЖ) (r=0,36; p=0,002), размеры правого предсердия (ПП) (r=0,34; p=0,043), размеры левого предсердия (ЛП) (r=0,35; p=0,034); конечный систолический размер (КСР) ЛЖ (r=0,31; p=0,006); отношение Е/А (r=0,28; p=0,013); отношение Е/е (r=0,24; p=0,038).
Заключение: использование PIIINP в клинической практике позволит выявить пациентов с ХСН и МС, имеющих структурные и функциональные изменения миокарда уже на ранних этапах заболевания.

Ключевые слова: хроническая сердечная недостаточность, метаболический синдром, фиброз, N-терминальный пропептид коллагена III типа.

Для цитирования: Драпкина О.М., Зятенкова Е.В. Маркеры фиброза у пациентов с метаболическим синдромом // РМЖ. 2016. №26. С. 1727-1731
Fibrosis markers in metabolic syndrome
Drapkina О.М.1, Zyatenkova Е.V.2

1 National Research Center of Preventive Medicine, Moscow
2 I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

Obesity and disorders of lipid and carbohydrate metabolism promote the development and progression of chronic heart failure (CHF). The key factor of CHF pathogenesis and progression is cardiac remodeling. N-terminal propeptide of collagen type III (PIIINP) is a prospective marker of cardiac remodeling and CHF development.
Aim. To study the association between PIIINP and clinical manifestations of CHF, anatomy and functions of myocardium in patients with CHF and metabolic syndrome.
Patients and methods. 77 patients with CHF were enrolled in the study. CHF diagnosis was verified by NT-pro BNP measurements. Study group included 39 patients with CHF and metabolic syndrome. Control group included 38 patients with CHF only (without metabolic syndrome). The severity of CHF symptoms and functional status were assessed. Common blood tests, blood biochemistry, and ECG were performed in a total of 77 patients. Cardiac chamber sizes, myocardial wall and epicardial fat thickness were evaluated by echo cardiography.
Results. PIIINP levels in the study and control groups were 3.3 ± 1.5 µg/L and 2.3 ± 1.3 µg/L, respectively (p = 0.00046). Statistical analysis revealed significant correlations between PIIINP and lab tests, i.e., uric acid (r = 0.37, p = 0.001), glucose (r = 0.29, p = 0.011), and GFR (r = -0.37, p = 0.002); and PIIINP and echo cardiography parameters, i.e., epicardial fat thickness (r = 0.33, p = 0.004), ventricular septum thickness (r = 0.33, p = 0.003), left ventricular myocardial mass (r = 0.36, p = 0.002), right atrium size (r = 0.34, p = 0.043), left atrium size (r = 0.35, p = 0.034), left ventricle end-systolic size (r = 0.31, p = 0.006), E/A ratio (r = 0.28, p = 0.013), and Е/е ratio (r = 0.24, p = 0.038).
Conclusions. PIIINP might identify patients with early CHF and metabolic syndrome accompanied by structural and functional cardiac changes.

Key words: chronic heart failure, metabolic syndrome, fibrosis, N-terminal propeptide of collagen type III, torasemide.

For citation: Drapkina О.М., Zyatenkova Е.V. Fibrosis markers in metabolic syndrome // RMJ. 2016. № 26. P. 1727–1731.

Статья посвящена маркерам фиброза у пациентов с метаболическим синдромом

    Научно-техническая революция дала человечеству не только блага цивилизации, но и болезни XXI века, такие как ожирение, сердечно-сосудистые заболевания, онкология. В нынешнем веке человечество охватила эпидемия ожирения и его драматических последствий – сахарного диабета 2-го типа и сердечно-сосудистых заболеваний. Ожирение неразрывно связано с развитием метаболического синдрома (МС), патогенетической сущностью которого выступает инсулинорезистентность (ИР). Термин «метаболический синдром» отражает набор факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний: абдоминального ожирения, гипергликемии, дислипидемии, гипертонической болезни (ГБ), нарушения системы гемостаза и хронического субклинического воспаления [1]. 
    Интерес к проблеме МС определяется большим числом пациентов с одновременным наличием абдоминального ожирения, сахарного диабета и сердечно-сосудистых заболеваний. По данным Международной диабетической федерации, четверть взрослого населения мира имеет МС, а в отдельных странах, таких как США, у 30–35% населения наблюдаются проявления МС. Согласно эпидемиологическим прогнозам, к 2025 г. прирост числа пациентов с МС составит примерно 50% [2]. 
    МС является обратимым состоянием. При соответствующем лечении можно добиться исчезновения или уменьшения выраженности основных его проявлений.
    В настоящее время считается, что к наиболее важным факторам, приводящим к МС, относятся висцеральное ожирение и ИР. Тип отложения жировой ткани в организме определяет риск развития метаболических нарушений. Наиболее опасным считается висцеральное ожирение, именно топографические и метаболические особенности висцеральной ткани определяют развитие синдрома ИР [3]. Висцеральная жировая ткань располагается не только в сальнике, брыжейке, околопочечной, забрюшинной областях, ретробульбарном пространстве, но и вокруг суставов, в прослойках между мышцами, окружает сердце [4]. Измерение толщины эпикардиального жира (ЭЖ) является одним из методов оценки висцерального жира. В обзорах, посвященных проблеме ожирения, толщина ЭЖ тесно коррелирует с толщиной висцерального жира [5], окружностью талии [6] и является независимым фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний [4]. 
    Представления о МС сегодня не ограничиваются патологией сердечно-сосудистой системы. У пациентов с МС, помимо сердечно-сосудистых заболеваний и сахарного диабета, наиболее часто выявляются заболевания печени, желчевыводящих путей, репродуктивной системы, нарушения сна, отмечается повышенный онкологический риск [1, 2]. 
    Метаболические изменения, возникающие при МС, приводят к структурным и функциональным изменениям миокарда, сосудов, возникновению и прогрессированию ГБ, а также высокому риску развития ишемической болезни сердца (ИБС) и ХСН [2]. Ключевым звеном патогенеза и фактором прогрессирования ХСН служит ремоделирование миокарда. К ремоделированию миокарда приводит длительное воздействие на сердце различных физиологических и патогенных факторов. 
    При ХСН в миокарде возникают изменения как в кардиомиоцитах, так и во внеклеточном матриксе. Основные белки внеклеточного матрикса представлены коллагеном I типа (более 50%) и коллагеном III типа (45%). Коллаген I и III типов синтезируется из проколлагеновых предшественников, содержащих С-терминальный пропептид проколлагена I типа (PICP) и PIIINP [7]. Организация коллагена I и III типов обеспечивает структурную целостность кардиомиоцитов, направление миофибрилл в них. В результате ремоделирования сердца происходит изменение синтеза и деградации коллагена, преобладание синтеза коллагена III типа над коллагеном I типа, потеря связей между кардиомиоцитами, порядка перекрестных связей коллагена, что вызывает повреждение структуры и изменение функции миокарда. 
    Процесс преобладания синтеза коллагена над его распадом называется фиброзом. Данный процесс подвержен влиянию многочисленных гуморальных факторов, среди которых ведущая роль принадлежит ренин-ангиотензин-альдостероновой системе. Для определения фракции фиброза в миокарде используются различные диагностические методы. На протяжении последних 30 лет ведется активная работа по созданию и изучению неинвазивных методов диагностики [8]. 
    Одним из методов диагностики, вызывающих большой интерес ученых и клиницистов, служит оценка уровня сывороточных маркеров обмена коллагена. К ним относятся маркеры синтеза (PICP, PIIINP) и деградации коллагена (С-терминальный телопептид коллагена I типа), маркеры активности фибробластов (трансформирующий фактор роста β1) и маркеры угнетения деградации коллагена (тканевые ингибиторы матриксных металлопротеиназ) [3].
    Для достижения успеха в снижении смертности от ХСН необходима ранняя диагностика и лечение этого заболевания. В связи с этим ведется активный поиск новых биологических маркеров, которые помогут детализировать диагноз и улучшить прогноз ХСН. Продукты метаболизма коллагена могут рассматриваться в качестве перспективных кандидатов на роль маркеров процессов ремоделирования миокарда и развития ХСН. PIIINP – это белок, образующийся в процессе синтеза коллагена III типа. В целом ряде работ повышенный уровень PIIINP признается предиктором сердечной смертности или повторной госпитализации в связи с декомпенсацией ХСН [9].
    Мы в своей работе изучали уровень PIIINP для оценки вклада фиброза миокарда в развитие ХСН у пациентов с МС. 

    Материал и методы

    В исследование вошли 77 больных с ХСН. У всех пациентов диагноз ХСН подтверждался качественным измерением NT-proBNP (>125 пг/мл) с помощью экспресс-теста (Getein Biotechnology, Китай). 
    В основную группу (ОГ) включено 39 пациентов с ХСН и МС. В контрольную группу (КГ) – 38 пациентов с ХСН, без МС. 
    Оценивались тяжесть клинических проявлений ХСН с помощью шкалы оценки клинического состояния (ШОКС) при ХСН, функциональный статус пациента с помощью теста 6-минутной ходьбы. 
    Всем больным проводились клинические и биохимические анализы крови, ЭКГ, ЭхоКГ. Оценивались размеры камер сердца, толщина стенок миокарда и ЭЖ по данным ЭхоКГ на аппарате «Siemens Sequoia 512» с использованием секторного датчика «3V2Cs». 
    У пациентов проводилось измерение маркера синтеза коллагена – PIIINP – для оценки процесса фиброза и вклада данного процесса в развитие ХСН с помощью твердофазного иммунноферментного анализа набором фирмы USCN USCN Life Science (Китай).

    Результаты 

    Клиническая характеристика больных
    Все пациенты имели клинические признаки и симптомы ХСН. Из 77 больных – 25 (32%) мужчин. В ОГ – 17 (43%) мужчин, в КГ – 18 (47%). Средний возраст больных – 63,9±10,3 года. Средний возраст в ОГ – 63±11 лет, в КГ – 64,8±9,5 года. 
    Длительность анамнеза ХСН у всех пациентов варьировала от 2 до 19 лет (средняя продолжительность анамнеза ХСН 8,3±6,3 года). У пациентов ОГ средняя продолжительность анамнеза ХСН 9,6±7,0 года, КГ – 7,0±5,2 года (p=0,07). Различий в длительности анамнеза ХСН между группами не выявлено. 
    Средний балл по ШОКС среди всех больных составил 5 баллов (50% ДИ: 4–7). В ОГ средний балл по ШОКС составил 6 баллов (50% ДИ: 4–7). В КГ средний балл по ШОКС – 5 баллов (50% ДИ: 4–7).

    Лабораторные исследования 
    При оценке лабораторных данных выявлены статистически значимые различия уровней аланинаминотрансферазы (АЛТ) и гамма-глутамилтранспептидазы в ОГ и КГ. Показатели не превышают нормальных значений, но в ОГ у пациентов с ХСН и МС данные показатели выше, что отражает вовлечение печени в патологический процесс. Также в этой группе отмечался более высокий уровень мочевой кислоты (p=0,00003), который увеличивался по мере увеличения стадии ГБ. Уровень гликозилированного гемоглобина был достоверно (p=0,0014) выше в ОГ (5,8±1,8%) и коррелировал с уровнем глутамилтранспептидазы (r=0,69; p=0,04), что скорее всего отражает процесс повреждения печени по мере увеличения уровня гликозилированного гемоглобина у пациентов с ХСН и МС. 

    N-терминальный пропептид коллагена III типа (PIIINP)
    Значения уровня PIIINP в ОГ составили 3,3±1,5 мкг/л, в КГ – 2,3±1,3 мкг/л (p=0,00046). Данные различия статистически значимы. 
    Для оценки клинической информативности уровня PIIINP проанализированы взаимосвязи между клиническими, лабораторными и инструментальными характеристиками у всех пациентов исследуемых групп.
    Данные по основной группе:
    1) уровень PIIINP достоверно выше у пациентов с III стадией ГБ (p=0,007, критерий Крускала – Уоллиса);
    2) у пациентов с абдоминальным ожирением уровень PIIINP достоверно выше (p=0,0009, U-критерий Манна – Уитни) и составляет 3,3±1,5 мкг/л;
    3) наличие стеатоза печени, нарушений углеводного, липидного обмена достоверно влияет на уровень PIIINP. 
    Как видно из таблицы 1, у пациентов с ХСН и МС при наличии стеатоза печени уровень PIIINP составил 3,3±1,5 мкг/л, при сахарном диабете 2-го типа – 3,6±1,6 мкг/л, при атерогенной дислипидемии – 3,1±1,5 мкг/л;

Таблица 1. Показатели, влияющие на уровень PIIINP у пациентов с ХСН и МС

    4) при статистическом анализе выявлены достоверные взаимосвязи между лабораторными данными и PIIINP: уровень мочевой кислоты (r=0,37; p=0,001); уровень глюкозы (r=0,29; p=0,011); скорость клубочковой фильтрации (СКФ) (r=–0,37; p=0,002);
    5) при статистическом анализе выявлены достоверные взаимосвязи между данными ЭхоКГ и PIIINP: толщина ЭЖ (r=0,29; p=0,004) (рис. 1); толщина МЖП (r=0,33; p=0,003); масса миокарда ЛЖ (r=0,36; p=0,002); размеры ПП (r=0,34; p=0,043), ЛП (r=0,35; p=0,034); КСР ЛЖ (r=0,31; p=0,006); отношение Е/А (r=0,28; p=0,013); отношение Е/е (r=0,24; p=0,038).

Рис. 1. Прямая корреляционная связь между уровнем PIIINP и индексом стеатоза (FLI) (а) и между уровнем PIIINP и толщиной ЭЖ (б) у больных с ХСН и МС (n=39)

     Данные по контрольной группе:
    1) уровень PIIINP также достоверно выше у пациентов с III стадией ГБ (p=0,044, критерий Крускала – Уоллиса);
    2) наличие ИБС влияет на различия в уровне PIIINP (p=0,032, U-критерий Манна – Уитни);
    3) у пациентов без абдоминального ожирения уровень PIIINP 2,2±0,9 мкг/л (p=0,0009, U-критерий Манна – Уитни).
    При статистическом анализе выявлены достоверные взаимосвязи между лабораторными данными и PIIINP: уровень мочевой кислоты (r=0,34; p=0,048); СКФ (r=–0,49; p=0,001); 
    4) при статистическом анализе выявлены достоверные взаимосвязи между данными ЭхоКГ и PIIINP: пик Е (r=0,4; p=0,015); размеры ЛП (r=0,4; p=0,012), ПЖ (r=0,44; p=0,009); КСР ЛЖ (r=0,44; p=0,005); конечно-диастолический объем ЛЖ (r=0,35; p=0,029); конечно-систолический объем ЛЖ (r=0,49; p=0,002); ФВ (r=-0,69; p=0,001); отношение Е/А (r=0,54; p=0,001).
    Таким образом, уровень PIIINP в обеих группах коррелирует с показателем нарушения работы почек, показателями фиброза и стеатоза печени. Также уровень PIIINP в обеих группах коррелирует со многими показателями ЭхоКГ.

    Обсуждение 

    Появление возможности оценки биомаркеров синтеза и деградации коллагена позволило значительно продвинуться в понимании патогенеза ХСН. Большое внимание специалистов привлекает PIIINP, который представляет из себя белок, образующийся в процессе синтеза коллагена III типа. В ряде исследований у пациентов с диастолической ХСН и метаболическими нарушениями отмечен более высокий уровень данного маркера. При оценке PIIINP в нашей работе было выявлено, что его уровень существенно выше в группе пациентов с ХСН и МС (3,3±1,5 мкг/л; p=0,00046). Наличие таких компонентов МС, как нарушение углеводного, липидного обмена, стеатоз печени, достоверно ассоциировано с более высоким уровнем PIIINP у пациентов с ХСН и МС. 
    В работах F. Zannad (2010) and M. Cicoira (2004) было показано, что повышение уровня PIIINP ассоциировалось с более тяжелым течением ХСН и повышенным риском смерти у таких пациентов [10, 11]. Следовательно, более высокий уровень данного маркера у пациентов с ХСН и МС свидетельствует о более тяжелом течении ХСН.
    В нашем исследовании в основной группе уровень PIIINP достоверно коррелировал с размерами камер сердца (ЛП, ПП, КСР ЛЖ), толщиной МЖП и массой миокарда ЛЖ. Как известно, PIIINP отражает синтез коллагена, процессы фиброза и ремоделирования сердца. У пациентов с МС данные процессы протекают более активно, чем у пациентов без МС [12]. Результаты нашей работы также подтверждают данную теорию. 
    У обследованных нами больных с ХСН и МС выявлена взаимосвязь между уровнем PIIINP и толщиной ЭЖ (r=0,33; p=0,004). Увеличение толщины ЭЖ ассоциировано с увеличением массы миокарда ЛЖ, толщины и размеров камер сердца у пациентов с МС. Также увеличение толщины ЭЖ приводит к повышенной аритмогенности миокарда. В основе данных процессов лежит усиление процессов фиброгенеза миокарда [13]. Полученная нами корреляция между уровнем PIIINP и толщиной ЭЖ подтверждает данную теорию. Также в нашем исследовании в обеих группах выявлена корреляционная связь между уровнем PIIINP и отношением Е/А, что позволяет использовать PIIINP как ранний маркер диастолической дисфункции у пациентов с ХСН вне зависимости от наличия МС. 
    В нашей работе выявлены корреляционные связи между СКФ, уровнем мочевой кислоты и PIIINP в обеих группах. Как уже обсуждалось выше, повышение уровня PIIINP ассоциировано с более тяжелым течением ХСН и повышенным риском смерти у пациентов с ХСН. Таким образом, можно прийти к заключению, что ухудшение функционального состояния почек является фактором рискатяжелого течения ХСН и повышенного риска смерти у пациентов с ХСН вне зависимости от МС. Аналогичные данные получены в работах отечественных и иностранных ученых [13].
     Патогенез ХСН тесно связан с процессами фиброза миокарда и сосудов. Необходимый компонент терапии ХСН – это применение препаратов, влияющих на данный процесс. Одним из таких препаратов является торасемид (например, Диувер), обладающий антиальдостероновой активностью. Известно, что альдостерон способствует развитию фиброза миокарда, истощению запасов калия, нарушению баланса вегетативной нервной системы в сторону активации симпатической нервной системы. Повышение концентрации альдостерона в крови приводит к повышению сердечно-сосудистого риска у пациентов с острой и хронической сердечной недостаточностью, в т. ч. перенесших инфаркт миокарда. При этом блокирование эффектов альдостерона снижает общую и сердечно-сосудистую смертность у этих пациентов. Антиальдостероновый эффект торасемида был доказан в ряде экспериментальных и клинических исследований, что выдвигает торасемид в первый ряд выбора при лечении пациентов с ХСН и МС [14]. 
    Устранением эффектов альдостерона во многом объясняется продемонстрированное в экспериментальных и клинических исследованиях торможение миокардиального фиброза при применении торасемида. Так, B. Lopez et al. [15], выполнив морфологическое исследование ткани миокарда МЖП, полученной при биопсии у пациентов с ХСН II–IV функциональных классов (NYHA), выявили достоверное уменьшение экспрессии проколлагена I типа и коллагена I типа в группе, принимавшей торасемид; у пациентов, принимавших по назначению фуросемид, указанные изменения отсутствовали. В последующем авторами было установлено, что прием торасемида сопровождается угнетением карбокситерминальной протеиназы проколлагена I типа – фермента, непосредственно участвующего в метаболическом каскаде, обусловливающем внеклеточное накопление коллагена I типа в миокарде, активируемое в т. ч. избытком альдостерона [16]. 
    На одной из экспериментальных моделей ХСН P.T. Veeraveedu et al. [17] показали уменьшение площади индуцируемого избытком альдостерона миокардиального фиброза, экспрессии профиброгенного моноцитарного хемоаттрактантного протеина 1-го типа (МСР-1), коллагена III типа и альдостеронсинтазы в миокарде ЛЖ под действием торасемида, но не фуросемида. Устранение тканевых эффектов альдостерона, очевидно, во многом позволяет объяснить положительное влияние торасемида на долгосрочный прогноз больных ХСН и его способность уменьшать выраженность миокардиального ремоделирования. 
    В настоящее время в нашей стране представлено несколько препаратов торасемида. При этом доказательную базу и успешный опыт применения имеют не все дженерики. Помогает ориентироваться в выборе препарата с доказанными клиническими свойствами введенное в 2015 г. понятие «референтный лекарственный препарат». «Референтный лекарственный препарат» – термин, применяемый вместо терминов «оригинальный лекарственный препарат» или «препарат сравнения». Он обозначает лекарственный препарат, который впервые зарегистрирован в Российской Федерации, качество которого доказано на основании результатов клинических исследований и который используется для оценки биоэквивалентности или терапевтической эквивалентности для других препаратов, регистрирующихся на рынке РФ. Среди препаратов торасемида референтным лекарственным препаратом является Диувер [18, 19]. На данный момент исследований по терапевтической эквивалентности других торасемидов  Диуверу не проводилось.

    Заключение

     Изложенные выше результаты исследований подтверждают важность определения уровня PIIINP в оценке тяжести течения ХСН. Использование данного маркера в клинической практике позволит выявить пациентов с ХСН и МС, имеющих структурные и функциональные изменения миокарда, уже на ранних этапах заболевания и своевременно начать лечение препаратами, которые уменьшают выраженность миокардиального ремоделирования и положительно влияют на прогноз больных ХСН. 

Литература
1. Драпкина О.М., Ивашкин В.Т., Корнеева О.Н. Клинические варианты метаболического синдрома. МИА. М., 2011. 220 с. [Drapkina O.M., Ivashkin V.T., Korneeva O.N. Klinicheskie varianty metabolicheskogo sindroma. MIA. M., 2011. 220 s. (in Russian)].
2. Рудой А.С., Черныш О.В. Метаболический синдром: современный взгляд на проблему // Военная медицина. 2016. № 1(38). С. 107–114 [Rudoj A.S., Chernysh O.V. Metabolicheskij sindrom: sovremennyj vzgljad na problemu // Voennaja medicina. 2016. № 1(38). S. 107–114 (in Russian)].
3. Драпкина О.М., Зятенкова Е.В. Оценка ремоделирования сердечно-сосудистой системы и толщины эпикардиального жира у пациентов с хронической сердечной недостаточностью и метаболическим синдромом // Терапевтический архив. 2016. № 2(88). С. 64–70 [Drapkina O.M. Zjatenkova E.V. Ocenka remodelirovanija serdechno-sosudistoj sistemy i tolshhiny jepikardial'nogo zhira u pacientov s hronicheskoj serdechnoj nedostatochnost'ju i metabolicheskim sindromom // Terapevticheskij arhiv. 2016. № 2(88). S. 64–70 (in Russian)].
4. Iacobellis G. Epicardial adipose tissue: anatomic, biomolecular and clinical relationships with the heart // Nat Clin Pract Cardiovasc Med. 2005. Vol. 2. P. 536–543.
5. Silaghi A.C., Poantă L., Valea A., Pais R., Silaghi H. Is epicardial adipose tissue, assessed by echocardiography, a reliable method for visceral adipose tissue prediction? // Med Ultrason. 2011. Vol. 13. P. 15–20.
6. Iacobellis G., Ribaudo M.C. et al. Echocardiographic epicardial adipose tissue is related to anthropometric and clinical parameters of metabolic syndrome: a new indicator of cardiovascular risk // J Clin Endocrinol Metab. 2003. Vol. 88. P. 5163–5168.
7. Драпкина О.М., Гегенава Б.Б. Фиброз миокарда у больных с сахарным диабетом // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2013. № 9(1). С. 58–61 [Drapkina O.M., Gegenava B.B. Fibroz miokarda u bol'nyh s saharnym diabetom // Racional'naja farmakoterapija v kardiologii. 2013. № 9(1). S. 58–61 (in Russian)].
8. Драпкина О.М. Черкунова Е.В. Оценка нарушений сократительной функции предсердий и фиброза как предикторов развития хронической сердечной недостаточности // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2014. № 10(2). С. 231–237 [Drapkina O.M. Cherkunova E.V. Ocenka narushenij sokratitel'noj funkcii predserdij i fibroza kak prediktorov razvitija hronicheskoj serdechnoj nedostatochnosti // Racional'naja farmakoterapija v kardiologii. 2014. № 10(2). S. 231–237 (in Russian)].
9. Драпкина О.М., Дуболазова Ю.В. Применение биологических маркеров в диагностике диастолической сердечной недостаточности // Сердечная недостаточность. 2011. № 12(6). С. 364–372 [Drapkina O. M., Dubolazova Ju. V. Primenenie biologicheskih markerov v diagnostike diastolicheskoj serdechnoj nedostatochnosti // Serdechnaja nedostatochnost'. 2011. № 12(6). S. 364–372 (in Russian)].
10. Zannad F., Alla F., Dousset B. et al. Limitation of excessive extracellular matrix turnover may contribute to survival benefit of spironolactone therapy in patients with congestive heart failure: insights from the randomized aldactone evaluation study (RALES) // Circulation. 2000. Vol. 102. P. 2700–2706.
11. Cicoira M., Rossi A., Bonapace S. et al. Independent and additional prognostic value of aminoterminal propeptide of type III procollagen circulating levels in patients with chronic heart failure // J. Card. Fail. 2004. Vol. 10. P. 403–411.
12. Quilliot D., Alla F., Bohme P. et al. Myocardial collagen turnover in normotensive obese patients: relation to insulin resistance // Int J Obes Relat Metab Disord. 2005. Vol. 29. P. 1321–1328.
13. Драпкина О.М., Зятенкова Е.В. Оценка уровня N-терминального пропептида коллагена III типа у пациентов с хронической сердечной недостаточностью и метаболическим синдромом // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2015. № 6(14). С. 42–47 [Drapkina O.M., Zjatenkova E.V. Ocenka urovnya N-terminal'nogo propeptida kollagena III tipa u pacientov s hronicheskoj serdechnoj nedostatochnost'yu i metabolicheskim sindromom // Kardiovaskuljarnaja terapija i profilaktika. 2015. № 6(14). S. 42–47 (in Russian)].
14. Фомин В.В. Антиальдостероновое действие торасемида: случайность или необходимость? // РМЖ. 2012. № 14. С. 693 [Fomin V.V. Antial'dosteronovoe dejstvie torasemida: sluchajnost' ili neobhodimost'? // RMZh. 2012. № 14. S. 693 (in Russian)].
15. Lоpez B., Querejeta R., Gonzalez A. et al. Effects of loop diuretics on myocardial fibrosis and collagen type I turnover in chronic heart failure // J. Am. Coll. Cardiol. 2004. Vol. 43(11). P. 2028–2035.
16. Lоpez B., Gonzalez A., Beaumont J. et al. Identification of a potential cardiac antifibrotic mechanism of torasemide in patients with chronic heart failure // J. Am. Coll. Cardiol. 2007. Vol. 50(9). P. 859–867.
17. Veeraveedu P.T., Watanabe K., Ma M. et al. Comparative effects of torasemide and furosemide in rats with heart failure // Biochem. Pharmacol. 2007. Vol. 23. P. 143–148.
18. Интернет-ресурс: http://grls.rosminzdrav.ru/CiPermitionReg.aspx?DateBeg=&DateEnd=&DateInc=&NumInc=&RegNm=&Statement=&Protocol=%D0%94%D0%B8%D1%83%D0%B2%D0%B5%D1%80&Torg=&LFDos=&Qualifier=&Producer=&Recearcher=&OrgDocOut=2&Status=1&NotInReg=0&All=0&PageSize=8&order=date_perm&orderType=desc&pagenum=1 [Internet-resurs (in Russian)].
19. Интернет-ресурс: https://rg.ru/2014/12/26/lekarstva-dok.html [Internet-resurs (in Russian)].


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Farmak
Egis
Зарегистрируйтесь сейчас и получите доступ к полезным сервисам:
  • Загрузка полнотекстовых версий журналов (PDF)
  • Медицинские калькуляторы
  • Список избранных статей по Вашей специальности
  • Видеоконференции и многое другое

С нами уже 50 000 врачей из различных областей.
Присоединяйтесь!
Если Вы врач, ответьте на вопрос:
Дисфагия это:
Нажимая зарегистрироваться я даю согласие на обработку моих персональных данных
Зарегистрироваться
Если Вы уже зарегистрированы на сайте, введите свои данные:
Войти
Забыли пароль?
Забыли пароль?