Матриксные металлопротеиназы, их ингибиторы и маркеры воспаления у пациентов с хронической сердечной недостаточностью

лет

предоставляем актуальную медицинскую информацию от ведущих специалистов, помогая врачам в ежедневной работе

Присоединяйтесь!

Личный кабинет

лет

Присоединяйтесь!

лет

Присоединяйтесь!

Матриксные металлопротеиназы, их ингибиторы и маркеры воспаления у пациентов с хронической сердечной недостаточностью

string(5) "77265"

Кардиология

835

15 декабря 2023

РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, Москва, Россия

ФГБОУ ВО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава России, Москва, Россия

Клиническая больница МЕДСИ в Отрадном, Москва, Россия

Цель исследования: оценить клинико-патогенетическое значение матриксных металлопротеиназ (ММП) 1, 2, 3, 7, 9-го типов, тканевых ингибиторов матриксных металлопротеиназ (ТИМП) 1-го и 4-го типов, интерлейкинов (ИЛ) 1 и 6 у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН), их влияние на прогноз и течение заболевания.

Материал и методы: в исследование было включено 83 пациента (67,5% мужчин, 32,5% женщин) с ХСН I–IV функционального класса (ФК). У всех пациентов методом иммуноферментного анализа определялась концентрация в сыворотке крови ММП-1, -2, -3, -7, -9, ТИМП-1, -4, ИЛ-1 и -6. Через 25 мес. после определения данных маркеров были оценены жизненный статус пациентов, частота и причины госпитализаций, основных сердечно-сосудистых событий, причины смерти.

Результаты исследования: концентрации ММП-1, -2, -3, -7, -9, ТИМП-1, -4, ИЛ-1, -6 превышали верхнюю границу нормального значения у 28,9–54,2% пациентов. Концентрации ММП-9 и ТИМП-1 были выше у мужчин, чем у женщин (р=0,03 и р=0,02 соответственно). У пациентов с ХСН с низкой фракцией выброса (ХСНнФВ) ишемической этиологии уровень ММП-9 и ТИМП-4 был выше, чем у пациентов с ХСНнФВ неишемической этиологии (р=0,03 и р=0,02 соответственно). У пациентов с IIБ и III стадиями ХСН ишемической этиологии уровень ММП-7 был выше, чем при I и IIА стадиях (р=0,01). Концентрация ММП-7 и ТИМП-4 была выше у пациентов с фибрилляцией предсердий, чем у пациентов с синусовым ритмом (р=0,03 и р=0,04 соответственно). Среди пациентов с ХСН с умеренно сниженной ФВ, у которых произошло сердечно-сосудистое событие или наступила сердечно-сосудистая смерть, уровень ММП-7 был выше, чем у пациентов без данных событий (р=0,01). Пациенты с ХСН неишемической этиологии и уровнем ИЛ-6 выше референсных значений госпитализировались в связи с сердечно-сосудистыми причинами чаще, чем с уровнем ИЛ-6 в пределах референсных значений (р=0,03). Продолжительность жизни пациентов с уровнем ТИМП-1 выше референсных значений была выше, чем при уровнях в пределах референсных значений (р=0,02). У пациентов с постинфарктным кардиосклерозом (ПИКС), умерших от сердечно-сосудистых причин, уровень ТИМП-4 был ниже, чем у пациентов с ПИКС и другими причинами летальных исходов (р=0,03).

Заключение: уровни ММП, их ингибиторов и маркеров воспаления у пациентов с ХСН часто превышают референсные значения. Наибольшее клинико-прогностическое значение при ХСН имеют повышение уровней ММП-7, ИЛ-6 и снижение ТИМП-1 и -4. Диагностическое значение и возможности использования данных маркеров в качестве терапевтических мишеней требуют дальнейшего изучения.

Ключевые слова: матриксные металлопротеиназы, тканевые ингибиторы матриксных металлопротеиназ, интерлейкин 1, интерлейкин 6, хроническая сердечная недостаточность, маркеры воспаления, сердечно-сосудистая смертность, прогноз.

Matrix metalloproteinases, their inhibitors and inflammatory markers in patients with chronic heart failure

E.V. Reznik^1,2, E.S. Krupnova¹, M.A. Bilinskaya¹, A.A. Yasnovskaya¹, I.G. Nikitin^1,3, S.N. Perekhodov^4,5

¹Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow

²G.M. Savelyeva City Clinical Hospital No. 31, Moscow

³V.M. Buyanov City Clinical Hospital, Moscow

⁴A.I. Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry, Moscow

⁵Clinical hospital MEDSI in Otradnoye, Moscow

Aim: to evaluate the clinical and pathogenetic significance of matrix metalloproteinases (MMPs) of 1, 2, 3, 7, 9 types, tissue inhibitors of metalloproteinases (TIMP) of 1, 4 types, interleukins (IL) 1 and 6 in patients with chronic heart failure (CHF), and their effect on the prognosis and disease course.

Patients and Methods: 83 patients (67.5% male, 32.5% female) with NYHA I–IV CHF were included in the study. Serum concentrations of MMP-1, -2, -3, -7, -9, TIMP-1, -4, IL-1 and -6 were determined in all patients by enzyme immunoassay. 25 months after these markers’ determination, the vital status of patients, the hospitalization frequency and causes, major cardiovascular events, and causes of fatal outcomes were evaluated.

Results: MMP-1, -2, -3, -7, -9, TIMP-1, -4, IL-1, -6 concentrations exceeded the upper limit of the normal value in 28.9–54.2% of patients. MMP-9 and TIMP-1 concentrations were higher in male patients than in female patients (p=0.03 and p=0.02, respectively). In patients with chronic heart failure with reduced ejection fraction (cHFrEF) of ischemic etiology, MMP-9 and TIMP-4 level was higher than in patients with HFrEF of non-ischemic etiology (p=0.03 and p=0.02, respectively). In patients with stages IIB and III CHF of ischemic etiology, MMP-7 level was higher than in stages I and IIA (p=0.01). MMP-7 and TIMP-4 concentration was higher in patients with atrial fibrillation than in patients with sinus rhythm (p=0.03 and p=0.04, respectively). Among patients with chronic heart failure with mildly-reduced ejection fraction (cHFmrEF), who had a cardiovascular event/death, MMP-7 level was higher than in patients without these events (p=0.01). Patients with CHF of non-ischemic etiology and IL-6 levels above the reference values were hospitalized for cardiovascular events more common than at IL-6 levels within the reference values (p=0.03). The patient life expectancy with TIMP-1 levels above the reference values was higher than at levels within the reference values (p=0.02). In patients with postinfarction cardiosclerosis (PICS) who died from cardiovascular causes, TIMP-4 level was lower than in patients with PICS and other causes of fatal outcome (p=0.03).

Conclusion: MMP levels, their inhibitors and inflammatory markers in patients with CHF commonly exceeded the reference values. The greatest clinical and prognostic value in CHF was an increase in the MMP-7, IL-6 levels and a decrease in TIMP-1 and -4. The diagnostic significance and the possibilities of using these markers as therapeutic targets require further study.

Keywords: matrix metalloproteinases, tissue inhibitors of metalloproteinases, interleukin-1, interleukin-6, chronic heart failure, inflammatory markers, cardiovascular mortality, prognosis.

For citation: Reznik E.V., Krupnova E.S., Bilinskaya M.A., Yasnovskaya A.A., Nikitin I.G., Perekhodov S.N. Matrix metalloproteinases, their inhibitors and inflammatory markers in patients with chronic heart failure. RMJ. 2023;9:12–17.

Для цитирования: Резник Е.В., Крупнова Е.С., Билинская М.А., Ясновская А.А., Никитин И.Г., Переходов С.Н. Матриксные металлопротеиназы, их ингибиторы и маркеры воспаления у пациентов с хронической сердечной недостаточностью. РМЖ. 2023;9:12-17.

Введение

В настоящее время активно изучаются молекулярные и генетические механизмы развития различных заболеваний, проводится поиск новых диагностических биомаркеров и терапевтических мишеней. Одними из активно изучаемых соединений являются матриксные металлопротеиназы (ММП). ММП — это семейство цинксодержащих эндопептидаз, катализирующих реакции деградации компонентов внеклеточного матрикса. Известно о существовании более 20 ферментов данного семейства в организме человека [1]. В соответствии с одной из классификаций ММП подразделяют на 6 групп в зависимости от структуры и расщепляемого субстрата [1] (табл. 1).

Таблица 1. Классификация ММП

Активность ММП контролируется различными интерлейкинами (ИЛ) и факторами роста, а также семейством тканевых ингибиторов металлопротеиназ (ТИМП), которое состоит из четырех ферментов (ТИМП-1, -2, -3 и -4) [2]. ТИМП неспецифично связываются с различными ММП, блокируя доступ к субстрату.

Матриксные металлопротеиназы и ТИМП в организме человека принимают участие как в физиологических (эмбриогенез, дифференцировка и репарация тканей), так и в патологических (иммуновоспалительные, онкологические заболевания) процессах. Известно об участии ММП и ТИМП в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний, таких как атеросклероз, рестеноз коронарных артерий, ремоделирование миокарда и др. [3, 4].

У больных с ХСН широко изучаются и используются в клинической практике различные биомаркеры, такие как натрийуретические пептиды, растворимый ST2-рецептор, копептин, галектин 3, фракталкин и др. [5–7]. В здоровом миокарде основными клетками стромы являются фибробласты, которые синтезируют ММП и ТИМП. В условиях ишемии, ремоделирования миокарда, неоангиогенеза в строме миокарда появляется множество воспалительных, эндотелиальных клеток, измененных кардиомиоцитов, синтезирующих в большом количестве ММП и воспалительные цитокины [4, 8]. При ХСН в миокарде может изменяться содержание ММП-1, -2, -3, -7, -8, -9, -12, -13, -14 и ТИМП-1, -2, -4 [3, 4, 9]. Избыточный синтез различных ММП и нарушение баланса ММП/ТИМП в пораженном миокарде могут играть важную роль в прогрессировании ХСН, развитии сердечно-сосудистых осложнений [4, 9, 10]. Роль ММП, их тканевых ингибиторов, ИЛ в развитии ХСН изучена недостаточно. Предполагается, что избыточный синтез определенных ММП и относительный дефицит ТИМП, приводящие к усиленной деградации межклеточного матрикса, могут быть связаны с развитием тяжелой кардиальной дисфункции и плохим прогнозом.

Таким образом, целью исследования стала оценка клинико-патогенетического значения ММП-1, -2, -3, -7, -9, ТИМП-1, -4, ИЛ-1 и -6 у пациентов с ХСН, их влияния на прогноз и течение заболевания.

Материал и методы

В исследование было включено 83 пациента (67,5% мужчин, 32,5% женщин) с ХСН I–IV функционального класса (ФК) по New York Heart Association (NYHA) ишемической и неишемической (гипертоническое сердце (ГС), дилатационная кардиомиопатия) этиологии. Пациенты включались в исследование после получения их письменного согласия. На момент включения в исследование все пациенты получали базовую фармакотерапию ХСН в соответствии с национальными рекомендациями по диагностике и лечению ХСН: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (85,7% пациентов), β-адреноблокаторы (85,7%), антагонисты минералокортикоидных рецепторов (42,9%), диуретические препараты (78,6%) при наличии застойных явлений. Ангиотензиновых рецепторов и неприлизина ингибитор (АРНИ) не получал ни один из включенных в работу пациентов. Заместительную гормональную терапию женщины в постменопаузе не применяли. Антибактериальную терапию в течение 2 нед. до включения в исследование пациенты не получали.

Критериями невключения являлись: острый коронарный синдром или хирургические вмешательства на сердце в течение 6 мес. до включения в исследование, гемодинамическая нестабильность, гемодинамически значимые пороки сердца, острое нарушение мозгового кровообращения в течение 3 мес. до исследования; первичная патология почек, почечных сосудов, мочевыводящих путей, печени, дыхательной системы, костной системы; аутоиммунные, иммуновоспалительные, онкологические заболевания; гемобластозы; трансплантация органов в анамнезе; некомпенсированный гипо- или гипертиреоз, первичный гиперпаратиреоз, надпочечниковая недостаточность, сахарный диабет 1 типа; беременность, лактация; невозможность подписать информированное согласие.

Всем больным проводили стандартное клинико-лабораторное и инструментальное обследование с оценкой фракции выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ, %, по методу Simpson), расчетом скорости клубочковой фильтрации (СКФ, мл/мин/1,73 м², по формуле CKD-EPI), определением индекса коморбидности Charlson. Методом иммуноферментного анализа (ELISA) однократно одномоментно определены концентрации в сыворотке крови ММП-1 (Abfrontier/BioConnect, Нидерланды, референсные значения (N) 1,56–18,0 нг/мл), ММП-2 (BMC Diagnostics, США, N 0,15–10,0 нг/мл), ММП-3 (AESKU GmbH, Германия, N 0,62–40,0 нг/мл), ММП-7 (R&D, США, N 0,07–5,0 нг/мл), ММП-9 (Bender Medsystems GmbH, Австрия, N 0,3–20,0 нг/мл), ТИМП-1 (Bender Medsystems GmbH, Австрия, N 0,04–12,0 нг/мл), ТИМП-4 (R&D, США, N 0,15–10,0 нг/мл), ИЛ-1 и -6 (Bender Medsystems GmbH, Австрия, N 0,16–4,8 пг/мл и N 0,08–5,0 пг/мл).

Через 25 (23–37, здесь и далее в скобках указаны 25-й и 75-й процентили) мес. после определения указанных маркеров при телефонном контакте с пациентом или его родственниками, а также анализа медицинской документации информационной медицинской системы были оценены жизненный статус пациентов, частота и причины госпитализаций, основных сердечно-сосудистых событий (main adverse coronary event — MACE), причины смерти в случае наступления летальных исходов.

При анализе полученных результатов пациенты были разделены на группы по гендерному признаку и по этиологии ХСН.

Статистическая обработка данных проводилась с помощью IBM SPSS Statistics, version 21. Поскольку полученные данные не подчинялись закону нормального распределения, статистическую обработку проводили с помощью непараметрических методов. Центральную тенденцию и дисперсию количественных признаков представляли в виде медианы и интерквартильного размаха, который указывали в скобках. При анализе качественных данных определяли абсолютную и относительную частоту для каждого значения признака. Для относительной частоты бинарных признаков указывали 95% доверительный интервал (ДИ). Оценку межгрупповых различий в двух независимых группах проводили с помощью критерия Манна — Уитни. Распределение больных в соответствии со значениями двух качественных признаков оценивали с помощью таблиц сопряженности. Для сопоставления групп по качественному признаку использовали критерий χ²(метод максимального правдоподобия). Различия считали статистически значимыми при p<0,05.

Результаты исследования

Клинико-демографическая характеристика пациентов, включенных в исследование, представлена в таблице 2.

Таблица 2. Клинико-демографическая характеристика пациентов с ХСН

Женщины были достоверно старше, имели большее количество коморбидных заболеваний. Мужчины чаще имели ХСН ишемической этиологии и более низкую ФВ ЛЖ. У женщин ХСН чаще была обусловлена артериальной гипертонией. По остальным характеристикам мужчины и женщины были сопоставимы.

В таблице 3 представлена сравнительная характеристика пациентов с различной этиологией ХСН. Пациенты с ПИКС имели более низкую ФВ ЛЖ. В остальном группы пациентов в зависимости от этиологии ХСН были сопоставимы.

Таблица 3. Клинико-демографическая характеристика пациентов с ХСН различной этиологии

У 56,4% пациентов с ПИКС и у 30,4% пациентов с ГС (р=0,03) ФВ ЛЖ была снижена (ХСНнФВ), у 25,5% пациентов с ПИКС и у 17,4% пациентов с ГС (р=0,63) — умеренно снижена (ХСНунФВ), у 18,2% пациентов с ПИКС и у 52,2% пациентов с ГС (р=0,005) — сохранена (ХСНсФВ).

Первый ФК ХСН по NYHA был у 1,7% пациентов с ПИКС и диагностирован у больных с ГС. II ФК наблюдался у 14,2% пациентов с ПИКС и у 12% пациентов с ГС (р=0,94), III ФК — у 80,4% пациентов с ПИКС и у 84% пациентов с ГС (р=0,93), IV ФК — у 3,6% пациентов с ПИКС и у 4% пациентов с ГС (р=0,58).

В нашем исследовании у больных с ХСН в 28,9–54,2% случаев имело место повышение уровней ММП-1, -2, -3, -7, -9, ТИМП-1, -4 и ИЛ-1 и -6. Снижение значений данных маркеров ниже референсных значений выявлено не было.

Концентрации ММП-1, -2, -3, -7, -9, ИЛ-1, 6, ТИМП-1, -4 в сыворотке крови у больных с ХСН и частота встречаемости превышений значений исследованных показателей выше референсных значений представлены на рисунке.

Рисунок. Концентрации ММП-1, -2, -3, -7, -9, ИЛ-1, -6, ТИМП-1, -4 у больных с ХСН

Отмечалась положительная корреляционная взаимосвязь между повышением уровней ММП-1 и ММП-2 (r=0,6, р<0,001), ММП-3 (r=0,4, р<0,001), ИЛ-1 (r=0,7, р<0,001) и ИЛ-6 (r=0,7, р<0,001) и отрицательная взаимосвязь между повышением уровня ММП-1 и концентрациями ТИМП-1 (r=-0,6, р<0,001), ТИМП-4 (r=-0,8, р<0,001), ММП-7 (r=-0,5, р<0,001), ММП-9 (r=-0,5, р<0,001).

Пациенты с уровнями ММП-1 и ММП-2 выше референсных значений были старше, чем пациенты с ММП-1 в пределах референса (71 (63–78) год и 64 (59–70,5) года соответственно, р=0,02, и 71 (66–78) год и 64 (60–73) года соответственно, р=0,01).

Мужчины 75 лет и старше имели более низкую концентрацию ТИМП-4, чем мужчины 60–74 лет (1,9 (1,0–2,1) и 6,5 (2,1–16,7) нг/мл соответственно, р=0,04). У пациентов с ПИКС в возрасте 75 лет и старше концентрации ТИМП-1 и ТИМП-4 были ниже, чем в возрасте 60–74 лет (8,5 (0,62–16,1) и 19,1 (2,5–25,8) нг/мл соответственно, р=0,03, и 2,0 (0,9–10,0) и 9,5 (2,3–16,0) нг/мл соответственно, р=0,01).

Концентрации ММП-9 и ТИМП-1 были выше у мужчин, чем у женщин (27,0 (8,8–32,1) и 16,1 (3,8–26,6) нг/мл соответственно, р=0,03, и 18,6 (5,4–24,1) и 6,8 (0,4–16,1) нг/мл соответственно, р=0,02).

У мужчин при IIБ и III стадиях ХСН уровень ММП-7 был выше, чем при I и IIА стадиях ХСН (6,1 (3,9–8,3) и 2,6 (1,0–5,3) нг/мл соответственно, р=0,007).

У женщин с ХСНсФВ уровень ММП-3 был выше, чем у женщин с ХСНнФВ и ХСНунФВ (39,0 (24,7–49,2) и 19,5 (4,0–25,1) нг/мл соответственно, р=0,01).

Среди пациентов с ХСНнФВ уровень ММП-9 и ТИМП-4 был выше у пациентов с ПИКС, чем у пациентов с ГС (25,3 (8,9–30,4) и 9,7 (1,8–18,9) нг/мл соответственно, р=0,03, и 8,0 (2,1–14,6) и 1,4 (1,0–5,8) нг/мл соответственно, р=0,02).

У пациентов с ПИКС при IIБ и III стадиях ХСН уровень ММП-2 был ниже, чем при I и IIА стадиях ХСН (1,8 (0,3–13,0) и 12,4 (2,9–24,1) нг/мл соответственно, р=0,01). Уровень ММП-7, напротив, был выше при IIБ и III стадиях ХСН, чем при I и IIА стадиях ХСН (5,8 (2,6–9,4) и 2,8 (0,9–4,8) нг/мл соответственно, р=0,01).

Концентрация ММП-7 была выше у пациентов с фибрилляцией предсердий (ФП), чем у пациентов с синусовым ритмом (5,8 (3,0–8,3) и 3,1 (1,1–5,9) нг/мл соответственно, р=0,03). У пациентов с ПИКС и ФП выявлялась более высокая концентрация ТИМП-4, чем при синусовом ритме (10,1 (2,3–15,6) и 2,3 (0,9–12,4) нг/мл соответственно, р=0,04).

Скорость клубочковой фильтрации в общей группе составила 55 (40–68) мл/мин/1,73 м². СКФ ≥30 мл/мин/1,73 м² встречалась у 84,4% пациентов, <30 мл/мин/1,73 м² — у 15,6% пациентов. Концентрация ТИМП-1 у пациентов с СКФ <30 мл/мин/1,73 м² была ниже, чем у пациентов с СКФ ≥30 мл/мин/1,73 м² (2,5 (1,0–6,8) и 16,7 (2,1–24,1) нг/мл, р=0,03).

Уровень ИЛ-6 выше референсных значений встречался чаще у пациентов с сахарным диабетом, чем у пациентов без сахарного диабета (57,4 и 31,0% пациентов соответственно, р=0,02, χ²).

Взаимосвязей ММП-1, -2, -3, -7, -9, ТИМП-1, -4, ИЛ-1, -6 с показателями липидного профиля, курением выявлено не было.

За время наблюдения умерли 49,4% пациентов, из них сердечно-сосудистые причины смерти имели место у 41,5% пациентов. Смертность была выше среди пациентов с ПИКС, чем с ГС (58 и 32% пациентов соответственно, р=0,03). Среди пациентов с ХСНунФВ, у которых произошло сердечно-сосудистое событие или наступила сердечно-сосудистая смерть, уровень ММП-7 был выше, чем у пациентов без данных событий (7,7 (6,9–9,7) и 3,8 (1,2–6,1) нг/мл соответственно, р=0,01). Пациенты с ГС и уровнем ИЛ-6 выше референсных значений госпитализировались по сердечно-сосудистым причинам чаще, чем с уровнем ИЛ-6 в пределах референса (3 (3–4) и 2 (0–3) соответственно, р=0,03). Продолжительность жизни у пациентов с уровнем ТИМП-1 выше референсных значений была больше, чем у больных с ТИМП-1 в пределах референса (6,5 (3–13,5) и 2,0 (0,5–8,0) мес. соответственно, р=0,02). У пациентов с ПИКС, умерших от сердечно-сосудистых причин, уровень ТИМП-4 был ниже, чем у пациентов с ПИКС, умерших по какой-либо другой причине (2,3 (0,9–10,9) и 13,1 (10,6–18,5) нг/мл соответственно, р=0,03).

У мужчин наблюдалась положительная корреляционная взаимосвязь между повышением концентрации ММП-7 и NT-proBNP (r=0,62, р<0,05). Возможно, повышение уровня ММП-7 связано с прогрессированием ХСН. Также повышение уровня ММП-7 было связано с повышенным риском сердечно-сосудистых событий.

Повышение уровня ИЛ-6 было взаимосвязано с увеличением риска госпитализаций по сердечно-сосудистым причинам. ТИМП-1 и ТИМП-4, вероятно, ограничивают разрушающее действие ММП на миокард. Повышение уровня ТИМП-1 было связано с увеличением продолжительности жизни, а снижение уровня ТИМП-4 — с повышением риска сердечно-сосудистой смерти у пациентов с ПИКС.

Обсуждение

В исследования PARADIGM-HF [11] и PARAGON-HF [12] были включены пациенты с ХСН со сниженной и сохраненной ФВ ЛЖ соответственно. В обоих исследованиях, помимо прочего, оценивалось комплексное содержание биомаркеров, отражающих гомеостаз экстрацеллюлярного матрикса, и взаимосвязь между их концентрацией и смертью от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) или первой госпитализацией по поводу декомпенсации ХСН. Среди 2067 пациентов с ХСНнФВ концентрация ТИМП-1 превышала референсные медианные значения у 99% пациентов, тогда как концентрации ММП-2 и -9 были ниже референсных медианных значений у 97 и 66% пациентов соответственно. В нашем исследовании среди пациентов с ХСНнФВ концентрация ТИМП-1 выше референсных значений была выявлена у 53% пациентов, ММП-2 — у 40% пациентов, ММП-9 — у 51,1% пациентов. Возможно, такие различия в концентрации данных маркеров связаны с особенностями российской популяции пациентов. Также в исследованиях PARADIGM-HF и PARAGON-HF среди пациентов с ХСНнФВ было установлено, что чем выше исходное значение ТИМП-1, тем выше показатели смертности от ССЗ и госпитализаций по поводу декомпенсации ХСН (р=0,003). Связи между данными исходами и содержанием ММП-2 и -9 у пациентов с ХСНнФВ выявлено не было. Среди 1135 пациентов с ХСНсФВ концентрация ТИМП-1 превышала референсные медианные значения у 99% пациентов, повышение концентрации ТИМП-1 было связано с более высокими показателями смертности от ССЗ и госпитализаций по поводу декомпенсации ХСН (р<0,001). Также было установлено, что уровень ТИМП-1 выше у мужчин, чем у женщин (131,3 (109,3–161,1) и 126,2 (106–153,1) соответственно, р=0,011) [12]. В нашей работе также было выявлено, что концентрация ТИМП-1 выше у мужчин, чем у женщин, так же как и уровень ММП-9.

В работе C. Thomas et al. [13] сравнивались уровни ММП-1, -2, -3, -9, ТИМП-1, -2 в нормальном миокарде и при дилатационной кардиомиопатии (ДКМП). В условиях ДКМП достоверно были повышены уровни ММП-3 (р<0,05), ММП-9 (р<0,05), ТИМП-1 и -2 (р<0,05), тогда как уровень ММП-1 снижался (р<0,05). В исследование D. Tziakas et al. [14] было включено 52 пациента с компенсированной терминальной стадией ХСН, в том числе 26 пациентов с ХСН ишемического генеза и 26 пациентов с идиопатической ДКМП. Было установлено, что уровни ММП-2 в сыворотке крови (р<0,001) и ММП-3 (р<0,001) были выше у пациентов с ДКМП, чем у пациентов с ХСН ишемического генеза, тогда как уровень ТИМП-1 в сыворотке крови был ниже у пациентов с ДКМП (р=0,011), чем у пациентов с ХСН ишемического генеза. Следовательно, циркулирующие уровни ММП-2, -3 и ТИМП-1 связаны с патогенезом ХСН [13, 14]. Согласно результатам нашего исследования при ХСНнФВ концентрации ММП-9 и ТИМП-4 выше в условиях ишемической этиологии ХСН, чем при ГС.

В нашей работе выявлена более высокая концентрация ММП-3 у женщин с ХСНсФВ, чем у женщин с ХСНпрФВ и ХСНнФВ. Статистически значимых отличий концентраций ММП-1, -2, -3, -7, -9, ТИМП-1, -4, ИЛ-1 и -6 в зависимости от ФК ХСН по ΝΥΗΑ выявлено не было. В работе А.Т. Теплякова и соавт. [15], в которой представлен анализ 52 пациентов с ХСН, была выявлена отрицательная корреляционная взаимосвязь концентрации ТИМП-1 с ФВ ЛЖ (r=-0,40; р=0,07) и положительная взаимосвязь с ФК ХСН (r=0,33; р=0,30). Также в данном исследовании было продемонстрировано возрастание степени риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий и прогрессирование ХСН при уровне ТИМП-1 выше 228,5 нг/мл. В исследовании Е.Н. Егоровой и соавт. [16] у 230 пациентов с ПИКС оценивали маркеры системного воспаления и содержание ММП-9 и ТИМП-4. Отмечалось, что при увеличении тяжести ХСН нарастали концентрации ММП-9 и снижалось содержание ТИМП-4. По сравнению с I стадией ХСН содержание в крови MMP-9 на IIA и ΙΙБ стадиях ХСН было выше на 11 и 38% соответственно, а содержание TIMP-4 — ниже на 13 и 36% соответственно (р<0,05). Согласно результатам нашего исследования снижение уровня ТИМП-4 было связано с ухудшением прогноза у пациентов с ХСН, что согласуется с данными исследования Е.Н. Егоровой и соавт. и указывает на то, что ТИМП-4 играет важную защитную роль в миокарде, препятствуя прогрессированию кардиальной дисфункции.

В исследовании Г.П. Арутюнова и соавт. [17], в которое были включены 523 пациента с гипертонической болезнью, ишемической болезнью сердца и ХСН, была выявлена корреляция между уровнем ИЛ-6 и уровнем NT-proBNP (r=0,96, p<0,05). В работе T. Tsutamoto et al. [18] были обследованы 80 пациентов с ХСН ΙΙ–ΙV ФК постинфарктного генеза либо ДКМП. Уровень ИЛ-6 в плазме крови был значительно выше у пациентов с тяжелой ХСН, чем у пациентов с легкой ХСН (р<0,01). Уровень ИЛ-6 был выше у женщин, чем у мужчин (p<0,001). Была выявлена отрицательная корреляционная связь между концентрацией ИЛ-6 и ФВ ЛЖ (r=-0,3, p=0,003). Также высокий уровень ИЛ-6 в плазме был значимым независимым предиктором смертности (р=0,0001). Подобные результаты наблюдались в нашем исследовании: повышенный уровень ИЛ-6 был связан с увеличением количества повторных госпитализаций по сердечно-сосудистым причинам.

В ходе нашего исследования было выявлено, что концентрация ММП-7 была выше у пациентов с ФП, чем у пациентов с синусовым ритмом. Взаимосвязь уровня ММП-7 с возникновением аритмий была также выявлена в работе M.L. Lindsey et al. [9], в ходе которой проводилось исследование влияния ММП-7 на выживаемость мышей после индуцированного ИМ. Отсутствие ММП-7, которое было достигнуто с помощью скрещивания мышей с делецией гена ММП-7, привело к улучшению выживаемости после ИМ за счет отсутствия аритмий. Субстратом данного явления было прямое и специфическое взаимодействие между ММП-7 и коннексином 43, который является основным мембранным белком щелевых контактов в миокарде и играет критическую роль в синхронизации сердечных сокращений. Таким образом, исследователи продемонстрировали, что ММП-7 регулирует аритмогенез после ИМ путем взаимодействия с коннексином 43 в щелевых контактах миокарда. Также изучению влияния ММП на возникновение аритмий посвящена работа J.P. Zachariah et al. [19], в которую были включены 45 пациентов с доказанной гипертрофической кардиомиопатией (ГКМП), 14 из которых имели в анамнезе желудочковые аритмии. В ходе исследования было выявлено, что у пациентов с желудочковыми аритмиями в анамнезе уровень ММП-3 был значительно выше, чем у пациентов без аритмий (р=0,01). Таким образом, MMП-3 может быть маркером ускоренной перестройки экстрацеллюлярного матрикса миокарда у пациентов с ГКМП, который является субстратом для фатальных аритмий. Достоверных различий в концентрациях ММП-1, -2, -9 и ТИМП-1, -2, -4 между данными группами пациентов выявлено не было.

Согласно результатам нашей работы концентрация ТИМП-1 у пациентов с СКФ <30 мл/мин/1,73 м² была ниже, чем у пациентов с СКФ ≥30 мл/мин/1,73 м². Наши результаты соотносятся с результатами исследования T.-Y. Xu et al. [20], в которое были включены 387 пациентов с гипертонической болезнью. Для расчета СКФ применяли формулу MDRD. Группу пациентов (n=52) со сниженной функцией почек составили пациенты с СКФ <60 мл/мин/1,73 м², в референсную группу вошли 335 пациентов с СКФ ≥60 мл/мин/1,73 м². У пациентов со сниженной СКФ наблюдалось более высокое содержание ТИМП-1, чем у пациентов с нормальной СКФ (р<0,001). Также была выявлена отрицательная корреляционная связь между ТИМП-1 и СКФ (r=-0,23, p<0,001). Достоверных различий в концентрации ММП-2 и ММП-9 среди двух групп пациентов выявлено не было. В исследование M. Kobusiak-Prokopowicz et al. [21] был включен 101 пациент с ХСН, среди них 38 пациентов с ХБП. В группе пациентов с ХСН и ХБП наблюдались более высокие уровни ММП-2 и ТИМП-2 (р<0,05), у всех пациентов — положительная корреляция между ММП-2 и ТИМП-2 (r=0,39, р<0,0001). При сравнении пациентов с сохраненной и сниженной ФВ ЛЖ достоверных различий содержания ММП-2 и ТИМП-2 выявлено не было.

Заключение

Таким образом, в настоящее время проведено большое количество исследований, посвященных изучению ММП, их тканевых ингибиторов, маркеров воспаления у пациентов с ХСН, но роль изучаемых биомаркеров при ХСН до конца не ясна. Особенностью нашей работы является одномоментное определение 10 указанных биомаркеров в российской выборке пациентов с ХСН. Показано важное клинико-патогенетическое значение повышения уровней ММП-7, ИЛ-6 и снижения концентрации ТИМП-1 и -4, их взаимосвязь с тяжестью течения ХСН и с ухудшением прогноза. Это может способствовать выявлению пациентов с неблагоприятным прогнозом течения ХСН с целью их более тщательного наблюдения, своевременной коррекции терапии и разработки новых таргетных препаратов.

Недостатками нашей работы можно считать относительно малое количество включенных пациентов, что усложняет статистический анализ и интерпретацию результатов. Уровень биомаркеров определялся однократно, что снижает возможность экстраполяции данных на широкую прослойку больных с ХСН.

Благодарность

Авторы выражают благодарность Каловой М,Р., аспиранту кафедры госпитальной терапии № 2 лечебного факультета РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, Комиссаровой М.С., ассистенту кафедры пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, Лазареву В.А., ассистенту кафедры госпитальной терапии № 2 лечебного факультета РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России за помощь в наборе пациентов.

1. Шадрина А.С., Плиева Я.З, Кушлинский Д.Н. и др. Классификация, регуляция активности, генетический полиморфизм матриксных металлопротеиназ в норме и при патологии. Альманах клинической медицины. 2017;45(4):266–279. [Shadrina A.S., Plieva Y.Z., Kushlinskiy D.N. et al. Classification, regulation of activity, and genetic polymorphism of matrix metalloproteinases in health and disease. Almanac of Clinical Medicine. 2017;45(4):266–279 (in Russ.)]. DOI: 10.18786/2072-0505-2017-45-4-266-279.
2. Cieplak P., Strongin A.Y. Matrix metalloproteinases — From the cleavage data to the prediction tools and beyond. Biochim Biophys Acta Mol Cell Res. 2017;1864(11):1952–1963. DOI: 10.1016/j.bbamcr.2017.03.010.
3. Григоркевич О.С., Мокров Г.В., Косова Л.Ю. Матриксные металлопротеиназы и их ингибиторы. Фармакокинетика и фармакодинамика. 2019;2:3–16. [Grigorkevich O.S., Mokrov G.V., Kosova L.Yu. Matrix metalloproteinases and their inhibitors. Pharmacokinetics and Pharmacodynamics. 2019;(2):3–16 (in Russ.)]. DOI: 10.24411/2587-7836-2019-10040.
4. Прудников А.Р., Щупакова А.Н. Матриксные металлопротеиназы: роль в развитии постинфарктного ремоделирования миокарда. Региональное кровообращение и микроциркуляция. 2018;17(1):13–24. [Prudnikov A.R., Schupakova A.N. Matrix metalloproteinases: role in the development of myocardial postinfarction remodeling. Regional blood circulation and microcirculation. 2018;17(1):13–24 (in Russ.)]. DOI: 10.24884/1682-6655-2018-17-1-13-24.
5. Алиева А.М., Байкова И.Е., Кисляков В.А. и др. Галектин-3: диагностическая и прогностическая ценность определения у пациентов с хронической сердечной недостаточностью. Терапевтический архив. 2019;91(9):145–149. [Aliyeva A.M., Baykova I.E., Kislyakov V.A. et al. Galactin-3: diagnostic and prognostic value in patients with chronic heart failure. Therapeutic Archive. 2019;91(9):145–149 (in Russ.)]. DOI: 10.26442/00403660.2019.09.000226.
6. Алиева А.М., Алмазова И.И., Пинчук Т.В. и др. Фракталкин и сердечно-сосудистые заболевания. Consilium Medicum. 2020;22(5):83–86. [Alieva A.M., Almazova I.I., Pinchuk T.V. et al. Fractalkin and cardiovascular disease. Consilium Medicum. 2020;22(5):83–86 (in Russ.)]. DOI: 10.26442/20751753.2020.5.200186.
7. Алиева А.М., Резник Е.В., Гасанова Э.Т. и др. Клиническое значение определения биомаркеров крови у больных с хронической сердечной недостаточностью. Архив внутренней медицины. 2018;8(5):333–345. [Alieva A.M., Reznik E.V., Gasanova E.T. et al. The clinical significance of determining blood biomarkers in patients with chronic heart failure. The Russian Archives of Internal Medicine. 2018;8(5):333–345 (in Russ.)]. DOI: 10.20514/2226-6704-2018-8-5-333-345.
8. Jugdutt B.I. Ventricular remodeling after infarction and the extracellular collagen matrix: when is enough enough? Circulation. 2003;108(11):1395–1403. DOI: 10.1161/01.CIR.0000085658.98621.49.
9. Lindsey M.L., Zamilpa R. Temporal and spatial expression of matrix metalloproteinases and tissue inhibitors of metalloproteinases following myocardial infarction. Cardiovasc Ther. 2012;30:31–41. DOI: 10.1111/j.1755-5922.2010. 00207.x.
10. Spinale F.G. Myocardial matrix remodeling and the matrix metalloproteinases: influence on cardiac form and function. Physiologycal Reviews. 2007;87:1285–1342. DOI: doi.org/10.1152/physrev.00012.2007.
11. Zile M.R., O’Meara E., Claggett B. et al. Effects of Sacubitril/Valsartan on Biomarkers of Extracellular Matrix Regulation in Patients With HFrEF. J Am Coll Cardiol. 2018;73(7):795–806. DOI: 10.1016/j.jacc.2018.11.042.
12. Cunningham J.W., Claggett B.L., O’Meara E. et al. Effect of Sacubitril/Valsartan on Biomarkers of Extracellular Matrix Regulation in Patients With HFpEF. J Am Coll Cardiol. 202;76(5):503–514. DOI: 10.1016/j.jacc.2020.05.072.
13. Thomas C.V., Coker M.L., Zellner J.L. et al. Increased matrix metalloproteinase activity and selective upregulation in LV myocardium from patients with endstage dilated cardiomyopathy. Circulation. 1998;97(17):1708–1715. DOI: 10.1016/S1071-9164(98)90056-2.
14. Tziakas D.N., Chalikias G.K., Papaioakeim M. et al. Comparison of levels of matrix metalloproteinase-2 and -3 in patients with ischemic cardiomyopathy versus nonischemic cardiomyopathy. Am J Cardiol. 2005;96:1449–1451. DOI: 10.1016/j.amjcard.2005.06.096.
15. Тепляков А.Т., Андриянова А.В., Пушникова Е.Ю. и др. Тканевой ингибитор матриксных металлопротеиназ-1 (ТИМП-1) как независимый маркер ишемического ремоделирования миокарда при хронической недостаточности. Сибирский медицинский журнал. 2014;29(2):28–34. [Teplyakov A.T., Andriyanova A.V., Pushnikova E.Y. et al. Tissue inhibitor of metalloproteinase-1 (TIMP-1) as an independent marker of ischemic myocardial remodeling in heart failure. The Siberian Journal of Clinical and Experimental Medicine. 2014;29(2):28–34 (in Russ.)].
16. Егорова Е.Н., Мазур В.В., Калинкин М.Н., Мазур Е.С. Роль эндотоксина и системного воспаления в патогенезе хронической сердечной недостаточности. Российский кардиологический журнал. 2012;3:25–27. [Egorova E.N., Mazur V.V., Kalinkin M.N., Mazur E.S. Role of endotoxin and systemic inflammation in chronic heart failure pathogenesis. Russian Journal of Cardiology. 2012;(3):25–27 (in Russ.)].
17. Арутюнов Г.П., Драгунов Д.О., Соколова А.В. и др. Факторы, ассоциированные с уровнем интерлейкинов 18, -8 и -6 у пациентов с гипертонической болезнью высокого и очень высокого сердечно-сосудистого риска. Кардиология. 2017;57(S3):69–75. [Arutyunov G.P., Dragunov D.O., Sokolova A.V. et al. Factors associated with levels of interleukins -18, -8, and -6 in hypertensive patients at high and very high cardiovascular risk. Kardiologiia. 2017;57(3S):69–75 (in Russ.)]. DOI: 10.18087/cardio.2410.
18. Tsutamoto T., Hisanaga T., Wada A. et al. Interleukin-6 spillover in the peripheral circulation increases with the severity of heart failure, and the high plasma level of interleukin-6 is an important prognostic predictor in patients with congestive heart failure. J Am Coll Cardiol. 1998;31(2):391–398. DOI: 10.1016/s0735-1097(97)00494-4.
19. Zachariah J.P., Colan S.D., Lang P. et al. Circulating Matrix Metalloproteinases in Adolescents with Hypertrophic Cardiomyopathy and Ventricular Arrhythmia. Circ Heart Fail. 2012;5(4):462–466. DOI: 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.111.966200.
20. Xu T.Y., Zhang Y., Li Y. et al. The association of serum inflammatory biomarkers with chronic kidney disease in hypertensive patients. Ren Fail. 2014;36(5):666–672. DOI: 10.3109/0886022X.2014.890002.
21. Kobusiak-Prokopowicz M., Krzysztofik J., Kaaz K. et al. MMP-2 and TIMP-2 in Patients with Heart Failure and Chronic Kidney Disease. Open Med (Wars). 2018;13:237–246. DOI: 10.1515/med-2018-0037.