Тромбоэмболия (ТЭ) сосудов разной локализации занимает одно из ведущих мест среди причин инвалидизации, смертности и сокращения средней продолжительности жизни населения, которые определяют необходимость широкого применения в медицинской практике препаратов с антикоагулянтными свойствами. В настоящее время в клинической практике с целью профилактики и лечения тромбоэмболических осложнений используют 4 класса антитромботических препаратов:
1. Прямые антикоагулянты (гепарин, низкомолекулярные гепарины).
2. Непрямые антикоагулянты (ингибиторы тромбина, антагонисты витамина К).
3. Антиагреганты (препараты, воздействующие на адгезию и агрегацию тромбоцитов: нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), ингибиторы рецепторов IIb/IIIa, тиенопиридины).
4. Тромболитические препараты (средства, активирующие фибринолитическую систему через преобразование плазминогена в плазмин).
Особое место в решении вопросов профилактики тромбозов принадлежит антикоагулянтам непрямого действия (АНД). АНД отличаются тем, что могут длительно (месяцами, годами) применяться не только в стационарах различного профиля, но и в амбулаторных условиях; кроме того, таблетированная форма выпуска многократно дешевле, чем антикоагулянты прямого действия, которые вводятся инъекционно.
Антикоагулянты непрямого действия (антагонисты витамина К) являются краеугольным камнем современной противотромботической терапии. Доказательные исследования показали высокую эффективность АНД для предупреждения и лечения венозного тромбоэмболизма, профилактики системных эмболий, ассоциированных с фибрилляцией предсердий или искусственными клапанами сердца, предотвращения инсульта и повторного инфаркта миокарда (ИМ).
Варфарин является наиболее часто применяемым антикоагулянтом данной группы лекарственных препаратов (2 млн назначений в год в США). Количество его назначений за последние 6 лет увеличилось на 45%. При этом тщательно анализируются все взаимодействия препарата с лекарствами и пищевыми продуктами; пересмотр инструкций по его применению осуществлялся с 1954 г. более 20 раз.
Терапия Варфарином в период ее проведения предупреждает возможность рецидива венозного тромбоза на 90–95%, снижает риск инсульта при неклапанном мерцании предсердий на 68%. Назначение Варфарина после пересадки механических клапанов уменьшает возникновение системных ТЭ на 75%; у больных с заболеваниями периферических артерий и у лиц с наличием значительных факторов риска Варфарин эффективен для предупреждения острого ИМ. Применение Варфарина в адекватной дозе позволяет снизить не только частоту инсульта, но и тяжесть его клинических проявлений, а также смертность. По данным Gage B.F. и соавт., Варфарин, используемый при лечении больных с фибрилляцией предсердий (ФП), может предотвратить около 40 тыс. инсультов в год и сохранить 600 млн долларов.
Тем не менее терапия, направленная на профилактику вышеуказанных тромботических осложнений, далеко не оптимальна. Несмотря на то, что для предупреждения инсульта ацетилсалициловая кислота (АСК) менее эффективна, чем Варфарин, терапия АСК продолжает занимать лидирующие позиции, а многие пациенты вообще не получают никакой терапии. Так, более половины больных, госпитализированных в стационары Франции с нарушением мозгового кровообращения по причине ФП, никогда ранее не получали ни непрямых антикоагулянтов, ни АСК. Stolberger C. и соавт., опросив 1500 больных с ФП, выписанных из стационаров Австрии, констатировали, что только 26% из них получали АНД и 31% – АСК. По данным Carlson J. и соавт., 78% пациентов с инсультом и транзиторной ишемической атакой и предшествующей ФП не получали Варфарин, этот препарат назначался только 40% больных при выписке для вторичной профилактики инсульта. Лечение АНД в мире получает 1 из 200 пациентов, в России – только 1 из 10 тыс.
В последние годы возродился интерес к лечеб­но–профилактическому назначению АНД при тромбозе глубоких вен (ТГВ) и ТЭ в медицинской практике при различных патологических состояниях сердечно–сосудистой системы, неврологических, онкологических, ортопедических заболеваниях, до и после хирургического вмешательства, при приобретенных и генетически обусловленных тромбофилиях. Этот интерес еще более возрос в связи с появлением на российском рынке одного из лучших препаратов указанной группы – Варфарина Никомед (Дания). В России 85% пациентов, нуждающихся в терапии АНД, принимают фенилин, 90% поликлиник контролируют терапию АНД, определяя только протромбиновый индекс, отсутствуют стандарты продолжительности терапии АНД.
К причинам неадекватного применения Варфарина относятся в первую очередь страх возникновения серьезных кровотечений, необходимость постоянного лабораторного мониторирования, незнание врачами особенностей подбора и регулирования дозы препарата, взаимодействия с сопутствующей медикаментозной терапией и пищевыми продуктами. В клинической практике Варфарин ограниченно назначается пациентам пожилого возраста с ФП, а ведь именно данный контингент населения и относится к группе высокого риска развития инсульта. По данным Фрамингемского исследования, риск развития ишемического кардиоэмболического инсульта у лиц пожилого возраста составляет в 50–59 лет 1,5% в год, а в 80–89 лет – до 23,5%. Практи­ческими врачами нередко переоценивается риск кровотечения при длительном применении Варфарина.
Историческая справка
Антикоагулянтные свойства кумаринов были обнаружены случайно. В начале XX в. в Северной Америке было отмечено новое заболевание крупного рогатого скота, которое проявлялось серьезными кровотечениями, развивающимися иногда спонтанно, а чаще после травм. В 1924 г. канадский ветеринар F. Schofield установил связь между кровотечениями у коров и использованием в качестве корма клевера, пораженного плесенью. В 1939 г. группа американских биохимиков из Висконсина под руководством К. Link выделила первое вещество кумаринового ряда – дикумарол, вызывавший так называемую «болезнь сладкого клевера» у коров. В 1940 г. дикумарол (3–3’метил–бис 4 гидроксикумарин) был синтезирован и первоначально применялся в качестве крысиного яда под названием WARFARIN (аббревиатура образована от названия фирмы, создавшей и продававшей его – Wisconsin Alumni Research Foundation).
В 1941 г. впервые проведено изучение применения дикумарола у человека, и только с 1947 г. этот препарат стали использовать при лечении ИМ. С 1950–х гг. непрямые антикоагулянты широко применяются для лечения и профилактики тромбозов. За это время обнаружены несомненные преимущества кумаринов перед производными индандиона – они реже вызывают аллергические реакции и дают более стабильный антикоагулянтный эффект. По этой причине производные индандиона практически перестали применяться в клинической практике. В последние годы в США и многих других странах препаратом выбора для пероральной антикоагулянтной терапии стал Варфарин (Варфарин Никомед и др.). Из производных индандиона в Великобритании, например, в настоящее время выпускается лишь фениндион (Фенилин, Диндеван).
Варфарин зарегистрирован в Фармкомитете РФ в конце 2001 г. и сейчас достаточно широко представлен на отечественном фармакологическом рынке. В настоящее время Варфарин практически повсеместно заменил все другие АНД.
Классификация антикоагулянтов
непрямого действия
Все антикоагулянты непрямого действия подразделяются на три основные группы: монокумарины – Варфарин, маркумар, синкумар; дикумарины – дикумарин, тромексан; индандионы – фенилин, дипаксин, омефин. Препараты третьей группы вышли из употребления во всем мире в связи с нестабильностью их действия, токсичностью и рядом серьезных побочных эффектов.
В зависимости от быстроты начала гипокоагуляционного эффекта по продолжительности последствий АНД подразделяются на:
а) высококумулятивные с длительным периодом действия (синкумар, дикумарин);
б) препараты со средними кумулятивными свойствами (неодикумарин);
в) быстродействующие (через 10–12 ч от начала приема) с коротким (около двух суток) периодом действия.
К числу последних относится Варфарин – с ранним гипокоагуляционным эффектом (по сравнению с другими кумаринами) и быстрым устранением отрицательных проявлений при снижении дозы препарата или полной его отмене (табл. 1).
Фармакокинетика Варфарина
Варфарин почти всегда назначается внутрь, хотя существуют инъекционные формы препарата. После приема внутрь Варфарин быстро и полностью всасывается в желудочно–кишечном тракте. Максимальные концентрации препарата в плазме крови у здоровых лиц обнаруживаются через 60–90 мин. Обычно T1/2 колеблется от 36 до 44 ч, а длительность антикоагулянтного действия составляет 4–5 дней.
Препарат почти полностью находится в связанном с белками плазмы состоянии, и лишь 1–3% свободного Варфарина оказывают влияние на превращения витамина К в печени. Варфарин представляет собой рацемическую смесь, содержащую примерно равные количества двух оптически активных изомеров: R– и S–формы. Эти изомеры Варфарина различаются по активности, путям элиминации и величине T1/2. Так, S–варфарин в 4–5 раз активнее его R–изомера, что следует учитывать в клинической практике, тем более что лекарственные препараты, вступающие во взаимодействие с Варфарином, по–разному реагируют с каждым из его изомеров. На­пример, фенилбутазон и метронидазол вызывают торможение клиренса S–варфа­рина, не влияя на клиренс его R–изомера, а циметидин и омепразол избирательно тормозят клиренс S–варфарина. Амиодарон тормозит метаболический клиренс обоих изомеров Варфарина и поэтому особенно значительно потенцирует антикоагулянтный эффект препарата (по сравнению с фенилбутазоном, метронидазолом, циметидином и омепразолом).
В то время как R–варфарин экскретируется в основном почками в малоизмененном виде, его S–изомер после окисления в печени выводится с желчью. Изомеры Варфарина имеют различные T1/2: R–варфа­рин – 54 ч, S–варфарин – 32 ч.
Механизм антикоагулянтного действия Варфарина хорошо изучен, он заключается в конкурентном антагонизме непрямых антикоагулянтов с витамином K. Как известно, многие факторы свертывающей системы крови синтезируются в печени, причем в большинстве случаев их биосинтез происходит без участия жирорастворимого витамина К. От наличия витамина К зависит синтез всего четырех факторов свертывания (протромбина, факторов VII, IX и X), а также двух антикоагулянтных белков (протеинов С и S). Витамин К служит ключевым кофактором в реакции карбоксилирования этих шести факторов свертывания или антикоагуляции, в результате которой они превращаются в активные белки.
Установлено, что в печени витамин К присутствует по меньшей мере в трех различных формах. Сам по себе витамин К (хинон) не обладает биологической активностью, активным он становится лишь после восстановления в форму гидрохинона, которое происходит в микросомах печени под действием хинонредуктазы. В процессе карбоксилирования зависимых от витамина К белков витамин K–гидрохинон превращается в витамин K–эпоксид, который под действием эпоксидредуктазы вновь становится витамином К–хиноном. Таким образом, три известные формы витамина К последовательно превращаются одна в другую, образуя цикл витамина К. Варфарин нарушает функционирование цикла витамина К, подавляя активность витамина К–эпоксидредуктазы и, возможно, хинонредуктазы. При этом не происходит образования активной формы витамина К, и в итоге уменьшается синтез всех четырех зависимых от витамина К факторов свертывания.
Скорость, с которой снижаются в плазме концентрации зависимых от витамина К факторов свертывания после начала антикоагулянтной терапии, зависит от их T1/2, составляющего для протромбина (фактор II) от 80 до 120 ч, для факторов IX и Х – 20–30 ч и для фактора VII – 3–7 ч.
После латентного периода, разного для каждого из непрямых антикоагулянтов, протромбиновое время, которое обычно используют для контроля за антикоагулянтной терапией, начинает увеличиваться. Это увеличение происходит главным образом за счет снижения концентрации фактора VII, имеющего наименьшую величину T1/2. Концентрация других зависимых от витамина К факторов свертывания в плазме крови снижается медленнее, т. к. их T1/2 продолжительнее. Через 3–7 дней снижение концентрации всех четырех зависимых от витамина К факторов свертывания достигает практически одинакового уровня, что имеет важное значение для эффективной антикоагулянтной терапии тромбозов.
Область применения Варфарина
Цель лечения Варфарином состоит в том, чтобы предотвратить возникновение тромбов и дальнейшее увеличение их размеров (генерализация патологического процесса коагуляции), а также препятствовать вторичным тромбоэмболическим осложнениям, что приводит к последствиям разной степени тяжести или внезапной смерти.
Применение Варфарина показано при необходимости длительной и непрерывной антикоагулянтной терапии или профилактики при наличии или угрозе рецидивирующих венозных тромбозов различной локализации, в особенности при высоких илеофеморальных тромбозах и тромбозах вен малого таза, которые определяют высокий риск ТЭЛА. Беспрерывное длительное применение Варфарина показано при пароксизмальных или постоянных формах мерцания предсердий (особенно атеросклеротического генеза) и в случаях наличия внутрипредсердного тромба, что является высоким фактором риска развития мозговых инсультов. Варфарин назначают с профилактической целью больным с пароксизмальной формой мерцания предсердий, у которых планируется электроимпульсная терапия.
Многолетний прием Варфарина необходим при протезировании клапанов сердца, когда вероятность тромбоэмболических осложнений очень высока, особенно в первые несколько лет после протезирования. Пожизненная антитромботическая терапия рекомендована при ряде наследственных или приобретенных тромбофилий: дефиците антитромбина III, антифосфолипидном синдроме.
Длительное применение Варфарина в сочетании с кардиоселективными β–блокаторами показано при лечении дилатационной и гипертрофической кардиопатий, т.к. параллельно с прогрессированием сердечной недостаточности имеется высокий риск развития внутрисердечных тромбов и, как следствие, ишемических инсультов различных внутренних органов – системная ТЭ.
В настоящее время длительное применение Вар­фарина – эффективный способ вторичной профилактики ИБС у больных, перенесших ИМ. По сводным данным 16 контролируемых исследований, выполненных до 1990 г., терапия Варфарином у больных, перенесших ИМ, способствует снижению смертности в среднем на 32%, частоты повторного ИМ – в среднем на 44%.
В 1990–е гг. были опубликованы результаты двух крупных контролируемых исследований, которые подтвердили высокую профилактическую эффективность непрямых антикоагулянтов. В исследовании WARIS (Warfarin Re–Infaction Study) показано, что Варфарин в дозе, необходимой для поддержания международного нормализованного отношения (МНО) в пределах 2,8–4,8, достоверно снижает общую смертность (на 24%) и риск развития повторного ИМ (на 34%). При этом за время наблюдения (в среднем 37 мес.) в группе больных, получавших Варфарин, было 13 (2%) случаев серьезных кровотечений, включая 5 случаев геморрагического инсульта; в контрольной группе серьезных кровотечений не было [Smith Р. и соавт., 1990].
В исследовании ASPECT (Anticoagulants in the Secondary Prevention of Events in Coronary Thrombosis, 1994) терапия непрямыми антикоагулянтами в среднем в течение 37 мес. привела к значительному снижению риска развития повторного ИМ (на 53%) при недостоверном снижении общей смертности (на 10%) и числа случаев смерти от повторного ИМ (на 40%). Серьезные кровотечения наблюдались у 73 (4,3%) больных, получавших антикоагулянты, и лишь у 19 (1,1%) больных, получавших плацебо. Геморрагический инсульт при лечении непрямыми антикоагулянтами развился у 17 больных (по сравнению с 2 больными в контрольной группе).
Аналогичное пролонгированное (не менее 3 мес.) применение Варфарина показано вслед за использованием гепаринов у ортопедических больных после пластики суставов конечностей, при лечении переломов костей (особенно нижних конечностей) и у обездвиженных больных с целью профилактики ТГВ и ТЭ.
В большинстве случаев доза Варфарина подбирается таким образом, чтобы поддерживать МНО в пределах 2,0–3,0. Американская коллегия торакальных терапевтов и Национальный институт сердца, крови и легких (1992) рекомендуют меньшую интенсивность терапии непрямыми антикоагулянтами во всех случаях, кроме состояния после протезирования клапанов сердца механическими протезами, – значения МНО в пределах 2,0–3,0. У больных с механическими протезами клапанов сердца значения МНО рекомендуется поддерживать в пределах 2,5–3,5. Hirsh J. и соавт. (1992) считают, что более низкие значения МНО могут быть достаточными в случаях, когда отсутствуют факторы повышенного риска развития тромбоэмболических осложнений или терапию приходится проводить у больных с кровотечениями либо с повышенным риском развития геморрагических осложнений (например, в предоперационном периоде) (табл. 2).
Методы контроля
гипокоагуляционного эффекта
и режим дозирования Варфарина
Основным методом контроля гипокоагуляционного эффекта АНД является протромбиновый тест, который, согласно рекомендациям ВОЗ, выполняется по методике, предложенной еще в 1935 г. А. Квиком (A. Quick). В последние десятилетия в методику проведения этого теста и в оценку его результатов были внесены изменения, основанные на определении протромбинового индекса (в %) с использованием случайных образцов нестандартизированного по чувствительности тромбопластина, что не позволяет правильно дозировать и контролировать лечебные эффекты АНД. Эта методика широко используется во многих лечебных учреждениях РФ, хотя это порочная практика.
В настоящее время, по рекомендациям ВОЗ, в мировой медицинской практике контроль адекватности применения АНД осуществляется по МНО протромбинового теста, с учетом «индекса чувствительности» (МИЧ) реагента – тромбопластина. Использование стан­дартизированного тромбопластина в протромбиновом тесте сводит к минимуму разброс показаний при повторных исследованиях по оценке гипокоагуляционного эффекта АНД.
С учетом индекса чувствительности используемого тромбопластина МНО определяют с помощью расчетов: МНО = (ПВ больного / ПВ стандартная плазма)МИЧ, где ПВ – протромбиновое время.
Анализ ряда больших многоцентровых исследований, проведенных в последние годы, показал, что противотромботическая активность Варфарина одинакова при поддержании МНО в пределах 2,0–3,0, а при повышении этого индекса до 3,5–4,5 существенно возрастают частота и выраженность геморрагических осложнений. В этих исследованиях показано, что у онкологических больных и пациентов старческого возраста (>75 лет) гипокоагуляционный эффект Варфарина уже бывает достаточным при МНО = 1,4–1,7.
Все это привело к пересмотру прежних рекомендаций проводить более интенсивную антикоагулянтную терапию, главным недостатком которой является риск развития геморрагий и то, что большие дозы кумаринов на начальном этапе их применения вызывают выраженное снижение уровня в крови важнейших физиологических антикоагулянтов – протеинов C и S.
Полученные результаты исследований позволили Национальному институту здоровья США 24 февраля 2003 г. остановить широкомасштабное мультицентровое исследование по профилактике повторных венозных ТЭ (PREVENT). Независимая мониторинговая группа обнаружила высокое преимущество низких доз Варфарина в профилактике венозных ТЭ. Терапевти­чес­кая дозировка Варфарина составила МНО от 1,5 до 2,0.
Клинически значимые изменения коагуляционного потенциала крови после приема первой дозы Вар­фарина проявляются не ранее чем через 8–12 ч, максимальный эффект – спустя 72–96 ч, а продолжительность действия однократно принятой дозы может составлять от 2 до 5 дней. Внедрение метода контроля за терапией АНД с помощью МНО значительно снизило частоту возникновения геморрагических осложнений.
Следует отметить, что на сегодняшний день точная регистрация эпизодов и тяжести кровотечений осложняется различными системными подходами к их классификации. Взятые за основу в настоящее время шкалы кровотечений клинических исследований TIMI и GUSTO были разработаны с целью контроля за безопасностью тромболитической терапии и не всегда приемлемы для оценки длительной терапии АНД и антитромбоцитарными препаратами. Так, Serebruany V.L. и Atar D. считают, что более половины так называемых малых кровотечений в клинических исследованиях остаются незамеченными, т. к. нет метода их количественной оценки. А ведь именно малые кровотечения возникают гораздо чаще при проведении терапии Варфарином, а их рецидивирующий характер нередко указывает на скрытую патологию. Авторы предложили новую классификацию кровотечений, известную как BleedScore, суть которой заключается в том, чтобы фиксировать эпизоды кровоточивости на основе балльной системы (табл. 3).
Регистрация и подсчет баллов тяжести кровотечения у пациента на протяжении проводимой антикоагулянтной терапии могут составить представление о склонности каждого больного к кровоточивости, т.к. рецидивирующие малые или, по классификации Serebruany V.L. и Atar D., «поверхностные» кровотечения нередко бывают предикторами более серьезных геморрагий. Будущие клинические исследования покажут преимущества и недостатки данной градации кровоточивости.
Fihn S.D. с соавт. для оценки факторов риска длительной антикоагулянтной терапии использовали три категории кровотечения: малые (не требующие лечения и дополнительного обследования), большие (требующие переливания не менее 2 доз крови, дополнительного обследования), жизнеугрожающие (ведущие к хирургическому/ангиографическому вмешательству, необратимым осложнениям, остановке сердца).
Другие исследователи разделяют кровотечения на малые и большие, при этом в категорию больших осложнений включаются фатальные или угрожающие жизни кровотечения, например, внутричерепные или ретроперитонеальные, или кровотечения с установленным снижением гемоглобина, требующие трансфузии определенного числа доз крови или госпитализации.
Ежегодная частота больших кровотечений (в том числе и у онкологических больных) на фоне лечения Варфарином составляет от 0,2 до 5,2%. В их структуре частота фатальных кровотечений колеблется от 0,07 до 0,7%. Малые кровотечения возникают гораздо чаще. Среди всех пациентов, принимающих Варфарин, около 15% имели хотя бы один эпизод небольшого кровотечения в год.
Для практикующего врача чрезвычайно важным является знание факторов, способствующих возникновению кровотечений. Частота геморрагий в первую очередь зависит от интенсивности гипокоагуляции, которую отражают показатели МНО. Результаты исследований, основанных на принципах доказательной медицины, свидетельствуют, что оптимальный диапазон значений МНО на фоне терапии Варфарином должен быть в пределах от 2,0 до 3,0. Поддержание МНО в терапевтическом диапазоне является важнейшим фактором предупреждения кровотечений. Так, результаты исследования SPIRIT продемонстрировали, что при каждом увеличении значений МНО на 0,5 единицы выше данного терапевтического диапазона риск геморрагического инсульта возрастает в 1,37 раза.
Данные Saour J.N. и соавт. убедительно доказали, что снижение средних показателей МНО у лиц с протезированными клапанами с 9,0 до 2,65 позволило предупредить более чем 50% больших кровотечений. Потенциально опасным для возникновения кровотечения считается уровень МНО более 4,0.
По нашим данным, 57,7% из всех зарегистрированных эпизодов кровотечений отмечались на фоне предшествующего бессимптомного повышения уровня МНО>4. При применении Варфарина ежегодная частота геморрагических осложнений является наиболее высокой в первый год лечения (в особенности в первые 6 мес. терапии). При этом на более поздних сроках лечения геморрагические эпизоды в основном отмечаются у тех больных, у которых они имели место и раньше, т.е. в структуре пациентов с геморрагическими осложнениями по мере увеличения продолжительности приема Варфарина преобладают пациенты с рецидивами кровотечений. Следует отметить, что не все кровотечения во время лечения Варфарином являются прямым следствием антикоагулянтной терапии. Среди лиц с геморрагиями на фоне нормальных значений МНО установить очевидную причину кровотечения удалось только у 36,4% больных.
Независимо от средних значений МНО потенциально опасным является широкий разброс его значений от измерения к измерению. Отдельно следует отметить, что у трети пациентов с кровоточивостью на фоне нормальных значений МНО и у 20% пациентов с геморрагиями при аномальном возрастании МНО причины, вызвавшие такие осложнения, связывались с допускавшимися этими больными нарушениями режима предписанной терапии. Очевидно, что резервом для повышения безопасности антикоагулянтной терапии является предупреждение подобных случаев. Последнее зависит исключительно от степени ответственности самих пациентов при выполнении соответствующих предписаний, позволяющих минимизировать негативные эффекты антикоагулянтной терапии.
Следует отметить, что смертность по причине геморрагических осложнений, связанных с приемом Варфа­рина, за последние 10–15 лет значительно снизилась, что связано с улучшением качества гипокоагуляции на основе контроля МНО. По мнению Fitzmaurice D.A. и соавт., «Варфарин оказывается полезным и безопасным, если проводить тщательный терапевтический мониторинг антикоагулянтного лечения подобно тому, как мониторируется уровень глюкозы у пациентов с диабетом».
Помимо интенсивности и стабильности гипокоагуляции, риск геморрагических осложнений зависит от так называемых немодифицируемых факторов риска: возраста, пола больных, генетически детерминированной чувствительности к Варфарину.
Учет фактора возраста особенно важен для проведения безопасной терапии Варфарином у больных с ФП. Мета–анализ более 25 исследований, включавших наблюдение за более чем 13 800 пациентами, убедительно доказал, что при условии строгого удержания МНО в рекомендованных пределах (от 2 до 3), тщательного амбулаторного мониторинга длительная терапия Варфарином более эффективна, чем применение АСК для первичной и вторичной профилактики инсульта у пациентов с ФП, и снижает риск возникновения этого грозного осложнения на 68%.
По мнению большинства исследователей, риск кровотечений возрастает у пациентов старше 75 лет, особенно при превышении терапевтического диапазона гипокоагуляции. Результаты исследования David Garcia продемонстрировали, что средняя эффективная и безопасная доза Варфарина тесно коррелирует с возрастом и полом пациентов. Так, недельная доза препарата уменьшается с возрастом на 0,4 мг в год. Независимо от возраста средняя недельная доза Варфарина у женщин меньше таковой у мужчин на 4,5 мг. Для мужчин в возрасте до 60 лет средняя суточная доза Варфарина составляет 5,4 мг, для женщин старше 80 лет – 3,1 мг.
Выявлен генный полиморфизм, который определяет различную индивидуальную чувствительность пациентов к Варфарину. Повышенную чувствительность к препарату следует предполагать в тех случаях, когда при приеме 2 мг Варфарина регистрируются супратерапевтические (т.е. более 3–х) показатели МНО. Идентифицирован полиморфизм гена CYP2C9 и выявлены аллельные варианты – CYP2C9*2 (Arg144Cys) и CYP2C9*3 (Ile359Leu), которые снижают каталитическую активность фермента по сравнению с обычной – CYP2C9*1 (Arg144/Ile359). Необ­ходимая ежедневная доза Варфарина у носителей аллелей CYP2C9*2 и CYP2C9*3 бывает существенно ниже, а терапевтический эффект достигается значительно быстрее по сравнению с пациентами, не несущими данных аллельных вариантов.
В российской популяции полиморфизм гена CYP2C9 выявлен у 32% больных, получавших Варфарин. Для проведения эффективной и безопасной терапии Вар­фарином у больных с генотипом CYP2C9*1/*1 начальная доза препарата должна составлять 5,0 мг/сут., с генотипом CYP2C9*1/*2 – 3,75 мг/сут., с генотипом CYP2C9*1/*3 – 2,5 мг/сут. Исследование полиморфизма гена CYP2C9 может дать информацию о чувствительности пациента к Варфарину. При этом возможно выявление кандидатов как для низкой дозы Варфарина, так и для более высокой. Это позволит уже с самого начала лечения определить тактику лабораторного контроля.
На антикоагулянтный эффект Варфарина оказывают влияние и так называемые модифицируемые факторы риска кровотечения: особенности питания, сопутствующие болезни, медикаментозная и гомеопатическая терапия, функциональное состояние печени, почек, сердца (табл. 4).
Некоторые пищевые продукты, такие как клюквенный и грейпфрутовый соки, могут потенцировать антикоагулянтное действие Варфарина за счет взаимодействия с системой цитохрома Р450. На фоне совместного длительного приема Варфарина и некоторых растений, таких как корень имбиря, папайя, чеснок, женьшень, гинкго, ананас, куркума, красный стручковый перец и некоторые другие, возможно появление кровоточивости за счет их влияния на различные механизмы гемокоагуляции. Прямое кумариноподобное действие оказывают конский каштан (Aesculus hippocastanum), ясменник душистый (Asperula odorata), подмаренник душистый (Galium odoratum), донник белый (Melilotus albus), клевер луговой (Trifolium pratense).
Напротив, продукты и растения, богатые витамином К, могут вызывать определенную резистентность к проводимой терапии Варфарином. Значительные количества витамина К содержатся в листьях свеклы (Beta vulgaris), листовой и кочанной капусте (Brassica oleracea v. Acephala, Brassica oleracea v. capita), капусте брюссельской (Brassica oleracea gemmifera), брокколи (Brassica oleracea v. gemmifera) и китайской (Brassica campestris v. pekinensis), в салате латук (Lactuca sativa), в траве пастушьей сумки (Capsella bursa–pastoris), люцерне (Medicago sativa), листьях петрушки (Petroselinum crispum), подорожника (Plantago major), шпината (Spinacea oleracea), водяном перце (Polygonum hydropiper), жгучей крапиве (Urtica), кукурузных рыльцах (Zea mays). Тормозит гипокоагулянтную активность Варфарина и коэнзим Q10.
Для того, чтобы избежать значительных колебаний поступления витамина К с пищей, пациентам не следует исключать из рациона привычные продукты, а рекомендуется употреблять их, по возможности, в одном и том же количестве. Сторонникам активной гомеопатической терапии необходимо проконсультироваться с вра­чом–го­мео­патом о последействиях сочетания Варфарина с траволечением. Алкоголь способен усиливать противотромботическое действие Варфарина, снижая в печени синтез факторов свертывания. При отсутствии сопутствующих заболеваний печени потребление небольшого количества алкоголя не оказывает существенного влияния на активность Варфарина (табл. 4).
Варфарин назначается 1 раз в сутки, желательно в одно и то же время. Перед началом терапии определяют MHO. В дальнейшем лабораторный контроль проводят регулярно каждые 4–8 нед. Продолжительность лечения зависит от клинического состояния больного. Лечение можно отменять сразу.
Для пациентов, которые ранее не принимали Варфарин, начальная доза составляет 5 мг/сут. (2 таблетки в день) в течение первых 4–х дней. На 5–й день лечения определяется MHO и, в соответствии с этим показателем, назначается поддерживающая доза препарата. Обычно эта доза составляет 2,5–7,5 мг/сут. (1–3 таблетки в сутки).
Для пациентов, которые ранее принимали Варфарин, рекомендуемая стартовая доза составляет двойную дозу известной поддерживающей дозы препарата и назначается в течение первых 2–х дней. Затем лечение продолжают с помощью известной поддерживающей дозы. На 5–й день лечения проводят контроль MHO и коррекцию дозы в соответствии с этим показателем. Рекомендуется поддерживать показатель MHO от 2 до 3 в случае профилактики и лечения венозного тромбоза, эмболии легочной артерии, ФП, дилатационной кардиомиопатии, осложненных заболеваний клапанов сердца, протезирования клапанов сердца биопротезами. Более высокие показатели MHO – от 2,5 до 3,5 – рекомендуются при протезировании клапанов сердца механическими протезами и осложненном остром ИМ (табл. 5).
Особые указания при назначении Варфарина
Варфарин противопоказан при беременности. Пре­парат легко проникает через плаценту и может вызывать геморрагические нарушения у плода, а также аномалии развития костей. Варфарин выделяется с грудным молоком в неактивной форме. У грудных детей, матери которых в период грудного вскармливания получали Варфарин, не обнаружено изменений протромбинового времени. Действие Варфарина у недоношенных новорожденных не изучено.
Данные о применении Варфарина у детей ограничены. Начальная доза обычно составляет 0,2 мг/кг в сутки при нормальной функции печени и 0,1 мг/кг в сутки – при ее нарушении. Поддерживающая доза подбирается в соответствии с показателями MHO. Рекомендуемые уровни MHO такие же, как и у взрослых.
Пожилые пациенты при применении Варфарина должны находиться под тщательным наблюдением, т.к. они имеют более высокий риск развития геморрагических осложнений.
У пациентов с печеночной недостаточностью увеличивается чувствительность к Варфарину, поскольку печень продуцирует факторы свертывания крови, а также метаболизирует Варфарин. У этой группы пациентов необходимо тщательное мониторирование показателей MHO.
Пациенты с почечной недостаточностью не нуждаются в каких–либо специальных рекомендациях по подбору дозы Варфарина. Пациенты, находящиеся на перитонеальном диализе, не нуждаются в дополнительном увеличении дозы Варфарина.
С особой осторожностью и после тщательного анализа соотношения риска и пользы следует применять Варфарин в следующих случаях: инфекционное заболевание (в том числе спру) или дисбактериоз (вследствие терапии антибиотиками); травма, которая может вызвать внутреннее кровотечение; хирургическое вмешательство или травма с обширной кровоточащей поверхностью; применение постоянных катетеров; тяжелая и умеренная артериальная гипертензия; известный или ожидаемый дефицит протеина C; истинная полицитемия, васкулиты, тяжелый диабет; умеренные и тяжелые аллергические реакции, анафилактические реакции.
У пациентов с застойной сердечной недостаточностью требуются более частый лабораторный мониторинг и коррекция доз Варфарина. Не рекомендуется одновременное применение Варфарина с урокиназой и стрептокиназой.
При проведении хирургических вмешательств антикоагулянтная терапия проводится, как указано в таблице 6.
Побочное действие Варфарина
• Со стороны свертывающей системы крови: кровотечения, гематомы, анемия; редко – некрозы кожи и других тканей вследствие локальных тромбозов.
• Дерматологические реакции: дерматит, буллезная сыпь, алопеция.
• Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, боли в животе, гепатит, холестаз, желтуха, повышение активности печеночных ферментов.
• Со стороны сердечно–сосудистой системы: пурпурное окрашивание пальцев стопы, васкулиты, ощущение холода, озноб, парестезии.
• Со стороны ЦНС: усталость, летаргия, астения, головная боль, головокружение, нарушения вкуса.
• Со стороны дыхательной системы: редко – трахеальная или трахео–бронхиальная кальцификация при длительной терапии (клиническое значение не установлено).
• Аллергические реакции: кожная сыпь, отек, лихорадка, крапивница, кожный зуд.
Передозировка Варфарина
Показатель эффективности лечения находится на границе развития кровотечений, поэтому пациент может иметь незначительные кровотечения, например, микрогематурию, кровоточивость десен и т.д. В легких случаях достаточно снизить дозу препарата или прекратить лечение на короткий срок. При незначительных кровотечениях достаточно прекратить прием препарата до достижения целевого уровня MHO. В случае развития тяжелого кровотечения показано введение витамина К (внутривенно) и активированного угля, концентрата факторов свертывания или свежезамороженной плазмы. Если пероральные антикоагулянты показаны к назначению в дальнейшем, необходимо избегать больших доз витамина К, т.к. резистентность к Варфарину развивается в течение 2 нед. (табл. 7).
После проведения лечения необходимо длительное наблюдение за пациентом, учитывая то, что период полувыведения Варфарина составляет 20–60 ч.
Противопоказания для назначения Варфарина. К их числу относятся заболевания и состояния с высоким риском развития кровотечений, патологические изменения крови. Недавние черепно–мозговые и офтальмологические операции, хирургические вмешательства по поводу травмы с обширным операционным полем. Тенден­ция к кровотечению при язвенных поражениях ЖКТ, заболеваниях мочеполовой, дыхательной систем; цереброваскулярные геморрагии; аневризмы; перикардит, экссудативный перикардит, бактериальный эндокардит. Тяжелые заболевания печени или почек, тяжелая артериальная гипертензия, острый ДВС–синдром. Угро­жающий аборт, беременность. Неадекватные лабораторные условия наблюдения за больным, отсутствие наблюдения за больными старческого возраста, алкоголизм, психозы, неорганизованность пациента. Спи­нальная пункция и другие диагностические процедуры с потенциальной угрозой неконтролируемого кровотечения. Обширная региональная анестезия, проведение блокады. Зло­качественная артериальная гипертензия.
Заключение
В настоящее время среди всех АНД Варфарин является наиболее часто назначаемым препаратом во всем мире в связи со стабильностью действия, нетоксичностью, ранним гипокоагуляционным эффектом и быстрым устранением отрицательных проявлений при снижении дозы или полной его отмене.
Варфарин – эффективное и безопасное средство для профилактики и лечения ТЭ, а риск развития кровотечения при длительном применении препарата порой переоценен практикующими врачами.
Использование Варфарина оправдано у больных с высоким риском развития системных ТЭ: постоянной формой мерцания предсердий, застойной сердечной недостаточностью, дилатационной и гипертрофической кардиомиопатией, протезированием клапанов сердца, наличием подвижного пристеночного тромба в левом желудочке, а также для профилактики ТГВ и ТЭЛА.
Определение протромбинового теста и/или протромбинового индекса для оценки гипокоагуляционного эффекта АНД является порочной практикой. В настоящее время в соответствии с рекомендациями ВОЗ контроль адекватности применения АНД осуществляется по международному нормализованному отношению протромбинового теста (МНО), с учетом «индекса чувствительности» (МИЧ) реагента – тромбопластина.
Варфарин – полезный и безопасный препарат при условии тщательного мониторинга антикоагулянтного лечения (МНО).

Литература
1. Баркаган З.С., Мамот А.П., Тараненко И.А. и др. Основы пролонгированной профилактики и терапии тромбоэмболий антикоагулянтами непрямого действия (показания, подбор доз, лабораторный мониторинг). – М., 2004.
2. Баркаган З.С., Мамот А.П. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза. – М.: Ньюдиамед, 2001.
3. Кириченко Л.Л. Лечение непрямыми антикоагулянтами. // Кардиология. – 1988. – № 28(10). – С. 109–113.
4. Козлова Т.В. Эффективность и безопасность длительной антикоагулянтной терапии Варфарином у больных с венозными тромбозами. // Научно–практическая ревматология. – 2005. – № 4. – С. 53–58.
5. Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечно–сосудистых лекарственных средств. – М.: БИНОМ, 2002. – С. 668–702.
6. Панченко Е.П. Антитромботическая терапия острых коронарных синдромов без подъема сегмента ST. // Consilium Medicum. – 2001. – Т. 3. – № 10. – С. 472.
7. Пётч Б., Мадленер К., Сушко Е. Гемостазиология. Рациональная диагностика и терапия. // Киев : Здоров’я, 2006. – С. 212–220.
8. Тараненко И.А., Мамаев А.Н., Момот А.П. Влияние Фенилина и кумаринов на динамику депрессии витамин К–зависимых факторов свертывания и антикоагулянтов. // В сб.: V Сибирская научно–практическая конференция по актуальным вопросам кардиологии. – Красноярск, 2000. – С. 408–411.
9. Тараненко И.А., Момот А.П., Мамаев А.Н., Баркаган З.С. Сравнительный анализ угнетения выработки витамин К–зависимых факторов свертывания и нарушений в системе протеина С при лечении оральными антикоагулянтами кардиологических больных. // В сб.: Острый коронарный синдром: проблемы патогенеза, профилактики, диагностики классификации, терапии. – Томск, 2001. – С. 211–213.
10. Шилов А.М., Мельник М.В., Сиротина И.Л. Применение варфарина в терапевтической практике. Методические рекомендации. – М., 2003.
11. Agnes Y.Y. Treatment of venous thromboembolism in cancer patient. Thrombosis Research. 2001, V. 102, № 6, 195–208.
12. Anand S.S., Yusuf S. Oral anticoagulants in patients with coronary artery disease: a meta analysis. // JAMA, 1999;282:2058–2067.
13. Andreotti F., Testa L., Biondi–Zoccai G.G.L. et al. Aspirin plus warfarin compared to aspirin alone after acute coronary syndromes: an updated and comprehensive meta–analysis of 25 307 patients. // European Heart Journal. 2006;27:519–526.
14. Ansell J., Hirsh J., Dalen J. and al. Managing oral anticoagulant therapy. // Chest. 2001;119: 228–283.
15. Azar J., Lung B., Boissel J.P. and al. AREVA: Multicenter randomized comparison of low–dose versus standard dose anticoagulation in patients with mechanical prosthetic heart valves. //Circulation. 1996;94:2107–2112.
16. Cairns J.A., Hirsh J., Lewis H.D. Jr. et al. Antithrombotic agents in coronary artery disease. // Chest. 1992;102 Suppl:456–81.
17. Hirsh J., Dalen J., Anderson D.R. and al. Oral anticoagulants: Mechanism of action, clinical effectiveness, and optimal therapeutic range. // Chest. 2001;119:8–21.
18. Hyers T.M., Agnelli J., Hull R.D. and al. Antithrombotic thtrapy for venous thromboembolic diseas. // Chest. 2001;119:176–193.
19. Smith P.D., Arnesen H., Holme L. The effect of warfarin on mortality and reinfarction after myocardial infarction. // N. Engl. J. Med. 1990;323:147–152.
20. 20th Congress of the international Union of Angiology. New York. 2002.
21. Cannegieter S.C., Rosendaal F.R., Wintzen A.R. et al. Optimal oral anticoagulant therapy in patients with mechanical heart valves. // N Engl J Med. 1995;333:11–17.
22. Demirkan K., Stephens M.A., Newman K.P. et al. Response to Warfarin and Other Oral Anticoagulants: Effects of Disease States. // South Med J. 2000;93(5):448–455.
23. Fihn S.D., McDonell M., Martin D. et al. Risk factors for complications of chronic anticoagulation. a multi–center study; Warfarin Optimized Outpatient Follow–up Study Group. // Ann Intern Med. 1993;118:511–520.
24. Fitzmaurice D.A., Blan A.D., Lip G.Y.H. Bleeding risk of antithrombotic therapy. // BMJ, 2002;325:828–831.
25. Gage B.F., Cardinalli A.B., Owens D.K. The effect of stroke and stroke prophylaxis with aspirin or warfarin on quality of life. // Arch Intern Med. 1996;156:1829–1836.
26. Garcia D., Regan S., Crowther M. et al. Warfarin Maintenance Dosing Patterns in Clinical Practice. Implications for Safer Anticoagulation in the Elderly Population. // Chest. 2005;127:2049–2056.
27. Gorter J.W. for the Stroke Prevention In Reversible Ischemia Trial (SPIRIT) and European Atrial Fibrillation Trial (EAFT) study groups. «Major bleeding during anticoagulation after cerebral ischemia: patterns and risk factors». Neurology // 1999;53:1319–27.
28. Hart R.G., Benavente O., McBride R. et al. Antithrombotic therapy to prevent stroke in patients with atrial fibrillation: a meta–analysis. // Ann Intern Med.,1999;131:492–501.
29. Hylek E.M., Go A.S., Chang Y. et al. Impact of intensity of oral anticoagulation on stroke severity and stroke mortality in patients with non–valvular atrial fibrillation. // N Engl J Med. 2003;349:1019–1026.
30. Hylek E.M., Singer D.E. Risk factors for intracranial hemorrhage in outpatients taking warfarin. // Ann Intern Med. 1994;120:897–902.
31. Krauth D., Holden A., Knapic N. et al. Safety and efficacy of long–term oral anticoagulation in cancer patients. // Cancer. 1987;59:983–985.
32. Levine M., Raskob G., Landefeld C.S., Kearon C. Hemorrhagic complications of anticoagulant treatment. // Chest. 1998;114:511–523.
33. Levine M.N., Raskob G., Landefeld S. et al. Hemorrhagic complications of anticoagulant treatment. // Chest. 2001;119:108–121.
34. Mhairi Copland, Walker I.D., Campbell R. Oral Anticoagulation and Hemorrhagic Complications in an Elderly Population With Atrial Fibrillation. // Arch Inter Med. 2001;161: 24.
35. Rao A.K., Pratt C., Berke A. et al. Thrombolysis In Myocardial Infarction (TIMI) trial–phase I: hemorrhagic manifestations and changes in plasma fibrinogen and the fibrinolytic system in patients treated with recombinant tissue plasminogen activator and streptokinase. // J Am Coll Cardiol. 1988;11:1–11.
36. Sallah S., Thomas D.P., Roberts H.R. Warfarin and heparin induced skin necrosis and the purple toe syndrome: Infrequent complications of anticoagulant treatment. // Thromb Haemost 1997;78:785–790.
37. Saour J.N., Sieck J.O., Mamo L.A.R et al. Trial of different intensities of anticoagulation in patients with prosthetic heart valves. // N Engl J Med. 1990;322:428–432.
38. Serebruany V.L., Atar D. Assessment of bleeding events in clinical trials–proposal of a new classification. //Am J Cardiol. 2007;99:288–290.
39. Sindet–Pedersen S., Ramstrom G., Bernvil S. et al. Hemostatic effect of tranexamic mouthwash in anticoagulant–treated patients undergoing oral surgery. // N Engl J Med. 1989; 324:840–843.
40. Souto J.C., Oliver A., Zua Zu–Jausoro I. et al. Oral surgery in anticoagulated patients without reducing the dose of oral anticoagulant: a prospective randomized study. // J Oral Maxillofac Surg. 1996;54:27–32.
41. The GUSTO Investigators. An international randomized trial comparing four thrombolytic strategies for acute myocardial infarction. // N Engl J Med. 1993;329:673–682.
42. The Medical Research Council’s General Practice Research Framework. Thrombosis prevention trial: randomised trial of low–intensity oral anticoagulation with warfarin and low–dose aspirin in the primary prevention is ischaemic heart disease in men at increased risk. // Lancet. 1998;351:233–41.
43. van Walraven C., Hart R.G., Singer D.E. et al. Oral anticoagulants vs. aspirin in nonvalvular atrial fibrillation–an individual patient meta–analysis. // JAMA. 2002;288:2441–2448.
44. Wahl M.J. Dental surgery in anticoagulated patients. // Arch Intern Med. 1998;158:1610–1616.
45. Warfarin food interactions. Pharmacist’s Letter/Prescriber’s Letter. 2005;21(5):210507.
46. Wolf P.A., Abbott R.D., Kannel W.B. Atrial fibrillation: a major contributor to stroke in the elderly: the Framingham Heart Study. // Arch Intern Med. 1987;147:1561–1564.
47. Zauber N.P., Stark M.W. Successful warfarin anticoagulation despite protein C deficiency and a history of warfarin necrosis. // Ann Intern Med., 1986;104:659–60.