Существуют 3 основных цели лечения пациентов с ХСН. Прежде всего, терапия должна быть направлена на уменьшение симптоматики и улучшение качества жизни пациентов. Не менее важным, с точки зрения клинициста, является и замедление прогрессирования функ­циональных нарушений в сердечно–сосудистой системе. И, наконец, прямой задачей лечения ХСН является уменьшение смертности. Фармакотерапия ХСН включает в себя применение самых различных средств: диуретиков, вазодилататоров, внутривенных инотропных препаратов, антикоагулянтов, дезагрегантов и др. Тем не менее на сегодняшний день общепризнанным считается, что краеугольным камнем лечения ХСН является лечение ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и b–блокаторами, так как только они реально влияют на темпы прогрессирования нарушения функции сердца и на смертность от ХСН.
Это вполне объяснимо с патогенетических позиций. В основе ХСН лежит падение резерва сократимости миокарда, что делает невозможным прирост сердечного выброса при усиленных нагрузках. В процесс приспособления к существованию в условиях пониженной насосной функции сердца включаются ренин–ангио­тен­зин–альдостероновая система (РААС), которая является мишенью ингибиторов АПФ и антагонистов альдостерона, и симпатическая нервная система (СНС), являющаяся мишенью b–блокаторов. Установлено, что в первую очередь включается симпатическая активация, уровень которой возрастает в процессе прогрессирования заболевания от бессимптомной левожелудочковой дисфункции до клинически явной застойной сердечной недостаточности. Доказано, что ранняя симпатическая активация является важным предиктором заболеваемости и смертности. Норадреналин, являясь нейрогуморальным трансмиттером СНС, вызывает мас­су неблагоприятных эффектов, которые могут быть нейтрализованы именно b–блокаторами. Например, увеличение частоты сердечных сокращений, связанное с симпатической активацией, ассоциируется с неблагоприятным прогнозом при ХСН. При снижении частоты сердечных сокращений на 10–15 в минуту риск смерти падает на 35%. Известно, что снижение частоты сердечных сокращений коррелирует с большей продолжительностью жизни у млекопитающих [4]. Ограничение способности к возрастанию частоты сердечных сокращений во время нагрузки при левожелудочковой недостаточности и ХСН также является предиктором смертности. b–блокаторы способствуют увеличению вариабельности частоты сердечных сокращений путем восстановления вегетативного баланса. Нельзя не сказать о прямом антиаритмическом эффекте, который препятствует развитию внезапной смерти. Более того, b–блокаторы оказывают влияние на РААС, ингибируя высвобождения ренина путем блокады b1–рецепторов в юкстагло­ме­ру­лярном аппарате почек.
Именно поэтому, почти сразу после внедрения в клиническую практику b–блокаторов, была предпринята попытка их применения в лечении больных ХСН. Однако использование b–блокаторов в полной терапевтической дозе привело к резкому нарастанию сердечной декомпенсации. Не удивительно, что в течение по­следующих 3 десятилетий b–блокаторы были признаны противопоказанными при ХСН. Однако в последующем было показано, что b–блокаторы уменьшают ремоделирование сердца при ХСН, снижают конечный диастолический объем и улучшают время заполнения левого желудочка [5]. Эффект обратного ремоделирования был доказан в исследовании с бисопрололом [6] у 201 пациента со стабильной ХСН, у которых на фоне трехмесячного ле­чения отмечалось увеличение фракции изгнания ле­во­го желудочка с 31 до 41% (p <0,0001). Оконча­тель­но механизм улучшения сократимости миокарда на фоне применения b–блокаторов не ясен, возможно, имеет место их действие на клеточном уровне. Есть доказательства того, что активация b–рецепторов в миокарде способна вызывать дисфункцию и смерть кардиомиоцитов из–за длительного понижения внутриклеточного уровня кальция. Катехоламины также обладают прямым действием на фактор роста кардиомиоцитов, стимулируя процесс гипертрофии, и являются триггером оксидантного стрес­са в программном апоптозе [7]. Таким образом, исследования последних лет выявили множество данных, подтверждающих предположение о ранней активации симпатической нервной системы, инициирующей дальнейшие патофизиологические механизмы прогрессирования ХСН. Законо­мер­но возникла необходимость пересмотра места b–бло­ка­торов в медикаментозном лечении больных с хронической сердечной декомпенсацией.
В настоящее время b–блокаторы признаны ос­нов­ным средством для лечения ХСН у пациентов с левожелудочковой недостаточностью, независимо от наличия или отсутствия симптоматики. Особо подчеркивается, что эти препараты хорошо переносятся подавляющим большинством пациентов, даже в том случае, если у них имеются такие сопутствующие заболевания, как сахарный диабет, хроническая обструктивная болезнь легких и заболевание периферических артерий. Подтверж­де­ни­ем этого являются результаты крупных исследований, проведенных в последние годы, причем уровень доказательности этих положений очень высокий.
Для решения вопроса о влиянии b–блокаторов на долгосрочный прогноз при ХСН в последние 10 лет было проведено несколько международных многоцентровых плацебо–контролируемых исследований. CIBIS II с бисопрололом [8] было первым исследованием показавшем значительное снижение смертности от всех причин при применении b–блокаторов, аналогичные вы­во­ды были сделаны в процессе последующих исследований – MERIT–HF (Metoprolol CR/XL Randomized Intervention Trial) с метопрололом и COPERNICUS (Carvedilol Prospegtive Randomized Cumulative Survival Trial) [9] c карведилолом. Все три исследования обнаружили снижение смертности при ХСН, вне зависимости от непосредственной причины, на 34–35% при добавлении b–блокаторов к стандартной терапии диуретиками, ингибиторами АПФ и сердечными гликозидами. Сле­ду­ет отметить, что достоверные данные о положительном действии b–блокаторов при долгосрочном лечении ХСН получены лишь при применении бисопролола, карведилола и метопролола, соответственно только эти препараты могут обсуждаться при подходе к лечению ХСН. Тем не менее недавно в крупном исследование SENIORS (Study of the Effects of Nebivolol Intervention on Outcomes and Rehospitalisation in Seniors with Heart Failure) было продемонстрировано, что положительное влия­ние на заболеваемость и смертность пожилых боль­ных (старше 70 лет) ХСН оказывает и еще один препарат этого класса – небиволол.
В результате данных исследований, Европейское общество кардиологов рекомендует назначение b–бло­ка­торов всем пациентам со стабильной ХСН легкого, среднего или тяжелого течения (II–IV ФК по NYHA) в качестве стандартного лечения вместе c ингибиторами АПФ и диуретиками при отсутствии противопоказаний. Однако на практике многие врачи не следуют данным рекомендациям – только около трети больных ХСН получают b–блокаторы, тогда как ингибиторы АПФ назначаются двум третям больных [10,11]. Кроме того, b–блокаторы используются в меньших дозах, чем те, которые признаны целевыми в клинических исследованиях. В частности, b–блокаторы часто не назначаются пожилым, особенно с сопутствующей патологией, хотя данная группа больных, обладает высокими рисками и особенно нуждается в подобном лечении. В практической деятельности не всегда легко титровать до целевых доз одновременно и ингибитор АПФ, и b–блокатор. Традиционно первым назначаемым препаратом, как правило, оказывается ингибитор АПФ [12].
Публикация результатов исследования CIBIS III (Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study III) в сентябре 2005 явилась поворотным пунктом в практическом лечении ХСН. До этого момента врач не имел доказательной базы для медикаментозной стратегии: с чего начинать лечение – с иАПФ или b–блокатора. Ранее общепринятым было назначение ингибиторов АПФ и диуретиков с последующими попытками применить b–блокатор [13].
В связи с этим одной из причин, инициирующей исследование CIBIS III, была необходимость изучить эффективность и безопасность лечения b–блокаторами ХСН в качестве стартовой терапии. Впервые было доказано, что начало лечения больных со стабильной легкой или средней степени выраженности ХСН с b–блокатора с последующим применением ингибитора АПФ (эналаприла) – также эффективно и безопасно, как и с ингибитора АПФ. Обе стратегии клинически сопоставимы. Более того, b–блокаторы, назначаемые в первую очередь, могут снижать риск смерти, особенно в первые годы лечения. Исследование CIBIS III опровергло устойчивое представление, что терапию ХСН непременно следует начинать с ингибитора АПФ с последующим при­соединением b–блокаторов. Отныне клиницист свободен в выборе стартовой терапии ХСН между b–бло­ка­то­ром и иАПФ, согласуясь лишь с собственным клиническим представлением в каждом конкретном случае.
Ключевой аргумент для обоснования необходимости ранней b–блокады базируется на факте, что основной причиной летальности в начальной стадии ХСН является внезапная смерть. Преимущество профилактики внезапной смерти b–блокаторами по сравнению с иАПФ общеизвестно. Более того, при развитии ХСН сим­патическая активация опережает ренин–ангиотен­зи­новую, поэтому необходимость b–блокады более ак­ту­альна, чем ингибирование РААС. К тому же b–блокада снижает риск угнетения функции почек у больных, получающих ингибиторы АПФ.
CIBIS III был первым исследованием по сравнению эффекта стартовой терапии ХСН b–блокаторами и ингибиторами АПФ на такие «конечные точки», как смерть и госпитализации в связи с нарастанием застойной СН. Исследование показало полную «конкурентоспособность» обоих видов терапии в отношении всех позиций. Более того, стартовая терапия бисопрололом выявила положительную тенденцию на начальных этапах лечения (снижение смертности на 31% в течение первого года). Это подтверждает, что в дебюте развития ХСН назначение b–блокаторов до начала комбинированной терапии имеет несомненное преимущество у большинства больных по сравнению с другим медикаментозным лечением.
При ХСН чувствительность к b–блокаторам выше, чем у компенсированных больных, и возрастает параллельно усугублению клинической симптоматики. Небла­го­приятные эффекты, такие как брадикардия, гипотензия, головокружение, слабость и одышка, наблюдаются при назначении больным с недостаточностью кровообращения более низких доз препаратов, чем, например, при лечении артериальной гипертензии.
В соответствии с международными рекомендациями, основанными на перечисленных клинических исследованиях, для достижения лучших результатов необходимо стремиться к достижению целевых доз b–бло­ка­то­ров. Следует признать, что данная задача подчас оказывается невыполнимой, особенно у пожилых пациентов. Но, как уже было сказано выше, около 60–70% больным, которые должны были бы получать b–блокаторы, соответственного лечения не проводится. Следовательно, нужно исходить из принципа, что лучше назначать b–блокаторы в пониженных дозах, чем вообще не назначать. Достоверное снижение смертности отмечалось при применении бисопролола и метопролола в любых дозировках. Однако важно придерживаться тенденции к получению максимальной b1–адреноблокады путем назначения максимальной индивидуально переносимой дозы. Рекомендуется назначать терапию с низких доз, а титрацию проводить постепенно, обычно с интервалами около 2 недель. Эффекта, как правило, удается достичь через 8–12 недель лечения.
Принципами этапного лечения b–блокаторами ХСН являются:
• назначение b–блокаторов всем больным ХСН при отсутствии специфических противопоказаний;
• медленная титрация с повышением дозы, которая заканчивается при достижении целевых или максимально переносимых значений;
• понижение дозы предпочтительнее, чем полная отмена (анализ данных исследования CIBIS II показал, что прекращение лечения b–блокаторами сопряжено с возрастанием смертности).
Иногда трудности возникают при попытке достичь целевых доз препаратов обоих классов – b–блокаторов и ингибиторов АПФ. В таких случаях важно помнить, что врач правомочен начать лечение с любого вида терапии и, очевидно, что препарат, примененный первым, следует давать в большей дозе.
При лечении b–блокаторами соблюдается принцип медленного, индивидуального подбора дозы (табл. 1). Больной должен быть предупрежден, что не следует ожидать быстрого регресса симптоматики, вероятно и некоторое временное ухудшение, которое ни в коем случае не означает, что препарат необходимо отменить. В случае если у пациентов во время титрации усиливаются симптомы сердечной недостаточности или появляются другие нежелательные явления, предлагается использовать диуретики или другие препараты. При исчезновении на этом фоне побочных явлений целесообразно продолжить титрацию до целевых или максимально переносимых доз. Некоторым пациентам требуется более длительный период титрации, а также временное уменьшение дозы b–блокаторов.
Исследование CIBIS III не ставило задачу выделения групп больных, у которых стартовая терапия бисопрололом была бы предпочтительной. Можно предположить, что с b–блокаторов следует начинать у пациентов, обладающих повышенным риском внезапной смерти. Это больные с тахикардией, пароксизмальными аритмиями в анамнезе, больные с начальными проявлениями ХСН (так как они обладают повышенным риском внезапной смерти). Несомненно, с b–блокаторов нужно начинать лечение у всех больных, перенесших инфаркт миокарда. Наконец, b–блокаторы преимущественно назначаются пациентам с пониженной функцией почек. Стартовая терапия b–блокаторами оправдана в случаях, когда вряд ли можно ожидать хорошей переносимости высоких доз и b–блокаторов, и ингибиторов АПФ.
Наличие целого ряда сопутствующих заболеваний нельзя рассматривать как противопоказание к применению b–блокаторов. Так, больным с хроническими заболеваниями легких b1–блокаторы не противопоказаны, если речь не идет о бронхиальной астме. Можно сослаться на ряд работ по изучению действия бисопролола на показатели функции внешнего дыхания у больных хроническими обструктивными болезнями легких в сочетании с ИБС. Была отмечена сопоставимость данных, полученных на фоне лечения 20 мг бисопролола и приемом плацебо, а также некоторое улучшение бронхиальной проходимости при назначении 10 мг бисопролола, что было объяснено благоприятным действием бисопролола на функцию левого желудочка [15]. Можно использовать b–блокаторы и у пациентов с ХСН в сочетании с сахарным диабетом, при этом, однако, следует со­блюдать осторожность, особенно у пациентов с по­вто­ряющимися эпизодами гипогликемии.
Таким образом, за прошедшее десятилетие кардинально изменилось отношение к b–адреноблокаторам в лечении ХСН. В настоящее время b–блокаторам отводится одно из первых мест в лекарственном списке при сердечной декомпенсации вне зависимости от ее генеза, наравне с ингибиторами АПФ. Препа­ра­та­ми этой группы с доказанным положительным эф­фек­том явля­ют­ся бисопролол, метопролол и карведилол. b–бло­каторы снижают смертность при ХСН вне зависимости от причин, уменьшают число госпи­тали­за­ций. b–бло­ка­то­ры должны назначаться сразу после диагностирования при хронической сердечной недостаточности, как препараты, надежно снижающие риск внезапной смерти, наиболее высокий в первый год забо­ле­ва­ния. Ре­гу­лярное применение b–блокаторов положительно влияет на ремоделированное сердце и сосуды, со­здавая усло­вия для понижения функционального класса ХСН. Лечение b–блокаторами должно проводиться индивидуально, с постепенным возрастанием до­зировок до ре­комендованных целевых значений.

Литература
1. McMurray J, Stewart S. The burden of heart failure/ Eur Hear J 2003;5(Suppl. 1):13–113.
2. Bonneux L, Barendregt JJ, Meeter K, Bonsel GJ, van der Maas PJ. Estimating clinical morbidity due to ischemic heart disease and congestive heart falure: the future rise of heart failure. Am J Public health 1994;84:20–28.
3. Stewart S, Macintyre K, Hole DJ, Capewell S, McMurray JJ. More “malignant” than cancer. Five–year survival following a first admission for heart failure. Eur J Heart Fail 2001;3:315–322.
4. Levine HJ. Rest heart rate and life expectancy. J am coll cardiol 1997;30:1104–1106.
Swedberg K, Cleland J, Dargie H et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure: executive summary (update 2005): the Task Force for the Diagnosis and Treatment of Chronic Heart Failure of the European Society of Cardiology. Eur. Heart J 2005;26:1115–1140.
5. Nuttall SL, Langford NJ, Kendall MJ. Beta–blokers in heart failure.2. Mode of action. J Clin Pharm Ther 2001;26:1–4.
12.Komajda M, Follath F, Swedberg K et al.The EuroHeart Failure Survey program – a survey on the quality of care among patients with heart failure in Europe. Part 2: treatment. Eur heart J 2003;24:464–474.
6. de Groote P, Delour P, Lamblin N et al. Effects of bisoprolol in patients with stable congestive heart failure. Annales de Cardiologies et d`Angiologie 2004;53:679–691.
7. Sen LY, O`Neill M, Marsh JD, Smith TW. Inotropic and calcium kinetic effects of calcium
Channel agonist and antagonist in isolated cardiac myocytes from cardiomyopathic hamsters. Circ Res 1990;67:599–608.
8. Рылова А.К., Розанов А.В. Терапия бета–блокаторами в специальных группах пациентов, страдающих ХСН (обзор результатов анализа в подгруппах исследований CIBIS II, COMET, Copernicus и MERIT HF) Сердце, 2003,т.2,с.193–196.
9. Packer M, Coats AJ, Fowler MB, et al. Effect of carvedilol on survival in severe chronic heart failure. N Engl J med 2001; 344:1651–1658/
10. Komajda M, Follath F, Swedberg K et al.The EuroHeart Failure Survey program – a survey on the quality of care among patients with heart failure in Europe. Part 2: treatment. Eur heart J 2003;24:464–474.
11. Cleland JG, Cohen–Solal A, Agular JC et al. Management heart failure in primary care (the IMPROVEMENT of Heart Failure Programme)): an international survey. Lancet 2002;360:1631–1639.
12. Willenheimer R, van Veldhuisen DJ, Silke B et al. Effect of survival and hospitalization of initiating treatment for chronic heart failure with bisoprolol followed by enalapril, as compared with the opposite sequence. Results of the Randomized Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study (CIBIS III). Circulation 2005; 12:2426–2435.
13. Willenheimer R, van Veldhuisen DJ, Silke B et al. Effect of survival and hospitalization of initiating treatment for chronic heart failure with bisoprolol followed by enalapril, as compared with the opposite sequence. Results of the Randomized Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study (CIBIS III). Circulation 2005; 12:2426–2435.
14. Remme WJ, Swedberg K Task force for the Diagnosis and Treatment of Chronic Heart Failure, European Society of Cardiology. Eur Heart J 2001;22:1527–1560.
15. Терещенко С.Р., Павликова Е.П., Сивков В.И., Моисеев В.С. Применение селективного бета–адреноблокатора бисопролола у больных острым инфарктом миокарда и сопутствующим обструктивным бронхитом. Кардиология. 2000; 9:42–4.