string(5) "21654"

Введение
Кардиоселективный b–адреноблокатор бисопролол в настоящее время является одним из наиболее широко используемых лекарственных средств этого класса. Особенности фармакокинетики бисопролола позволяют с успехом использовать его в терапии широкого спектра сердечно–сосудистых заболеваний у разных пациентов (в т.ч. у лиц с сопутствующими болезнями органов дыхания, сахарным диабетом, почечной и печеночной недостаточностью). Настоящий литературный обзор призван осветить основные фармакологические свойства бисопролола и обобщить накопленный опыт применения этого препарата в лечении артериальной гипертонии (АГ), ишемической болезни сердца (ИБС), нарушений сердечного ритма и хронической сердечной недостаточности (ХСН).
Клиническая фармакология
бисопролола
Особенности фармакокинетики и фармакодинамики бисопролола делают его весьма удобным для практического применения. Бисопролол практически полностью всасывается из желудочно–кишечного тракта [1]. Биодоступность препарата у разных пациентов примерно одинакова [2] и не зависит от приема пищи [1].
Бисопролол характеризуется отсутствием активных метаболитов и простой линейной фармакокинетикой [3]. Период полувыведения бисопролола составляет примерно 10–12 часов [1], благодаря чему его можно назначать один раз в сутки. Бисопролол на 50% метаболизируется в печени (с участием цитохромов CYP2D6 и CYP3A4 [4]), а другая половина препарата выводится почками в неизмененном виде [5]. Благодаря такому двойному механизму элиминации время полужизни препарата в плазме крови даже при тяжелой почечной1 и печеночной недостаточности увеличивается не более чем вдвое [7,8].
Бисопролол не вступает в клинически значимые лекарственные взаимодействия ни с индукторами (рифампицин), ни с ингибиторами (циметидин) ферментов микросомального окисления печени [9]. Известно также, что бисопролол не оказывает воздействия на фармакокинетику других лекарственных средств [10] (и, в частности, не изменяет активность варфарина [11]).
Воздействие бисопролола на сердечно–сосудистую систему (снижение ЧСС, замедление АВ–проводимости, снижение АД и др.) в целом не отличается от эффекта иных b–адреноблокаторов [12,13]. Рассмат­риваемый препарат обладает умеренным негативным инотропным действием [14] и лишь в редких случаях вызывает клинически значимые нарушения гемодинамики. Кроме того, бисопролол не обладает внутренней симпатомиметической активностью [15] и не удлиняет интервал QT [12].
От иных b–адреноблокаторов бисопролол отличается высокой кардиоселективностью2. Как показали проведенные исследования, бисопролол обладает в 14–19 раз более высоким сродством к β₁–, чем к β₂–адренергическим рецепторам [18,19]. Благодаря этому бисопролол в терапевтических дозировках (2,5–10,0 мг/сут)3 не провоцирует бронхоспазм и не нарушает дыхательную функцию у лиц с хронической обструктивной болезнью легких [22–24]. Кроме того, рассматриваемый препарат не ухудшает функцию почек и внутрипочечную гемодинамику [25], не влияет на углеводный обмен [23,26,27] и не повышает содержание холестерина и липопротеидов в плазме крови [28,29]. Наконец, бисопролол не ухудшает качество жизни [30].
Бисопролол в лечении
артериальной гипертонии4
В целом ряде небольших контролируемых исследований было установлено, что бисопролол эффективно снижает артериальное давление при гипертонической болезни [32–34]. Препарат оказывает существенное гипотензивное действие как у пожилых пациентов, так и у лиц молодого и среднего возраста [35]. Бисопролол хорошо переносится пациентами [36,37], а возможность принимать препарат один раз в сутки повышает приверженность лечению [38]. Кроме того, длительное фармакологическое действие бисопролола позволяет эффективно предотвращать подъемы АД в ранние утренние часы [39]. Следует также отметить, что, в отличие от некоторых других b–адреноблокаторов, бисопролол не нарушает сексуальную функцию [40].
Многочисленные сравнительные контролируемые клинические испытания показали, что бисопролол по своему гипотензивному действию не уступает другим широко используемым b–адреноблокаторам, таким как атенолол [41–44], метопролол [45,46] и небиволол [47]), а в некоторых случаях даже оказывает более выраженное воздействие на артериальное давление. Установлено также, что бисопролол в виде монотерапии по эффективности сопоставим с гипотензивными препаратами других фармакологических групп, такими как тиазидные диуретики (гидрохлоротиазид, хлорталидон, бендрофлуазид) [48–50]), ингибиторы АПФ (каптоприл, эналаприл, периндоприл [51–53], блокаторы рецепторов к ангиотензину II (лозартан) [54,55], а также антагонисты кальция (верапамил [56], нифедипин в стандартной лекарственной форме (короткого действия) [57] и в виде таблетированных препаратов с замедленным высвобождением [58,59]), амлодипин [55]).
При артериальной гипертонии бисопролол может применяться не только в виде монотерапии, но и в сочетании с другими гипотензивными препаратами.
Применение бисопролола
при различных формах ИБС
Одним из наиболее частых показаний к применению бисопролола является профилактика ангинозных приступов у пациентов со стабильной стенокардией напряжения. Антиангинальное действие препарата получило подтверждение в нескольких плацебо–контролируемых клинических исследованиях [67–69]. Многоцентровое клиническое испытание TIBBS (Total Ischemic Burden Bisoprolol Study) показало, что бисопролол эффективно устраняет эпизоды преходящей ишемии миокарда у больных стабильной стенокардией и увеличивает вариабельность сердечного ритма [70,71]. Было также установлено, что по антиангинальной эффективности бисопролол сравним с атенололом [72–74], бетаксололом [75], верапамилом [76] и амлодипином [77]. По данным других исследователей, бисопролол эффективнее предотвращает возникновение ангинозных приступов и в большей степени увеличивает толерантность к нагрузкам, чем изосорбида динитрат (используемый в виде монотерапии) [78] и нифедипин [79,80]. У больных стабильной стенокардией бисопролол может использоваться в сочетании с другими антиангинальными средствами (в частности, с нитратами и антагонистами кальция [79]).
Бисопролол улучшает прогноз при коронарной болезни. В исследовании TIBBS было установлено, что частота сердечно–сосудистых событий на фоне терапии бисопрололом достоверно ниже, чем при приеме нифедипина и плацебо [80]. Установлено также, что бисопролол значимо снижает риск инфаркта миокарда и смертности от сердечно–сосудистых заболеваний у пациентов, перенесших оперативные вмешательства на магистральных артериях [81]. В двух небольших исследованиях было показано, что бисопролол может быть использован в острейшей и острой фазе инфаркта миокарда [82,83]. Однако из–за особенностей фармакокинетики (длительный период полувыведения и, соответственно, невозможность быстро прекратить действие препарата в случае возникновения гемодинамической нестабильности) бисопролол не применяется в раннем постинфарктном периоде. Кроме того, установлено, что применение бисопролола в остром периоде заболевания не предотвращает ремоделирование левого желудочка [84]. Вместе с тем вполне оправданным представляется применение препарата для вторичной профилактики у стабильных больных, перенесших инфаркт миокарда (начиная с 5–7 суток заболевания) [85].
Бисопролол при нарушениях
сердечного ритма
По данным отдельных публикаций, бисопролол может с успехом применяться для лечения синусовой тахикардии, а также суправентрикулярной и желудочковой экстрасистолии [86]. Установлено также, что препарат (по меньшей мере у части пациентов) может препятствовать индукции пароксизмов наджелудочковой тахикардии [87].
В целом ряде недавно завершенных клинических испытаний анализировалась эффективность применения бисопролола для удержания синусового ритма после электрической кардиоверсии у больных с персистирующей мерцательной аритмией [88,89], а также для профилактики рецидивирования пароксизмов фибрилляции предсердий [90] (в т.ч. у больных, перенесших аорто–коронарное шунтирование [91,92] и у пациентов с ХСН [93]). Было установлено, что бисопролол оказывает отчетливое противоаритмическое действие, сопоставимое с эффектом других антиаритмиков (таких, как амиодарон и соталол).
Бисопролол в лечении хронической сердечной недостаточности
Положительное влияние бисопролола на течение заболевания и прогноз больных ХСН было доказано в ходе нескольких обширных многоцентровых контролируемых клинических испытаний. Так, в исследование CIBIS (Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study) [94] был включен 641 пациент с ХСН III–IV ФК по NYHA различной этиологии (в т.ч. значительное число больных ИБС) и фракцией выброса ≤40%, получавший терапию мочегонным и ингибиторами АПФ [95]. После рандомизации пациентам назначались бисопролол или плацебо, продолжительность наблюдения составила в среднем 1,9 года. Снижение смертности на фоне приема бисопролола по сравнению с плацебо оказалось статистически незначимым (относительный риск (ОР) = 0,80; 95% доверительный интервал (ДИ) = 0,56–1,15 р=0,22). Частота внезапной смерти или развития жизнеопасных аритмий в группах бисопролола также не различалась. Вместе с тем на фоне приема бисопролола достоверно чаще отмечается снижение функционального класса ХСН и уменьшается частота повторных госпитализаций в связи с декомпенсацией недостаточности кровообращения (61 и 90 случаев, р<0,01) [95]. Как показал последующий анализ результатов исследования CIBIS, положительный эффект бисопролола становился статистически достоверным у больных с наиболее низкими значениями левожелудочковой фракции выброса (20% и менее) [96].
Выполненное в конце прошлого века исследование CIBIS–II (Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II) [97] подтвердило положительное влияние бисопролола на выживаемость больных ХСН. В этом клиническом испытании участвовали 2647 пациентов с ХСН III–IV ФК по NYHA и фракцией выброса ≤35%, получавших терапию мочегонным и ингибиторами АПФ [98]. Доза бисопролола титровалась от 1,25 до 10 мг/сут (в зависимости от индивидуальной переносимости). Средняя продолжительность наблюдения составила 1,3 года. Исследова-ние CIBIS–II было прекращено досрочно, т.к. при предварительном анализе было выявлено высоко достоверное снижение общей смертности (ОР=0.66; 95% ДИ=0,54–0,81, p<0,0001) и внезапной смерти (ОР=0,56, 95% ДИ=0,39–0,80, p=0,0011) на фоне приема бисопролола по сравнению с плацебо [98].
Следует отметить, что положительное влияние бисопролола на выживаемость не зависело от тяжести и этиологии ХСН [98], достигнутой максимально переносимой суточной дозировки [99], исходной частоты сердечного ритма и ее изменения на фоне терапии [100], функции почек [101], а также от наличия или отсутствия других факторов высокого риска сердечно–сосудистых осложнений (пожилой возраст, сахарный диабет, IV функциональный класс сердечной недостаточности) [102]. Мета–анализ результатов клинических испытаний CIBIS и CIBIS–II показал существенное снижение общей смертности (на 29,3%; 95%ДИ=17–40%; p=0,00003), смертности от сердечно–сосудистых заболеваний и внезапной смерти, а также частоты повторных госпитализаций [103].
Результаты исследований CIBIS и CIBIS–II (а также ряда иных клинических испытаний) легли в основу рекомендаций по лечению ХСН, в соответствии с которыми b–адреноблокаторы следует назначать только на фоне терапии ингибиторами АПФ. Вместе с тем назначению бисопролола зачастую препятствует артериальная гипотония. В 2004 г. было начато исследование CIBIS–III, призванное сравнить эффективность и безопасность монотерапии бисопрололом (назначаемым в качестве первого средства больным ХСН, ранее не получавшим лечения), и стандартной терапии эналаприлом [104]. В исследование были включены 1010 ранее не леченных пациентов с легкой и умеренной ХСН (фракция выброса