Наиболее часто в повседневной практике врачу приходится говорить с пациентом о проблеме артериальной гипертонии (АГ).
По данным Росстата, у 30 млн. наших соотечественников, что составляет 21%, имеет место АГ [Росстат, 2008]. При этом официальная статистика учитывает только цифры обращаемости или результаты диспансеризации населения. К сожалению, на практике дела обстоят значительно хуже. Анализ 3239 протоколов аутопсий за 3 последних года в многопрофильном стационаре скорой медицинской помощи показал, что на долю заболеваний сердечно–сосудистой системы (ССЗ) приходится почти 50% всех причин летальных исходов (рис. 1).
При этом клинические и морфологические признаки гипертонической болезни выявлены в 96%! Следует также отметить, что среди особенностей течения АГ – ее частое сочетание с полипатиями (сочетание 2 и более заболеваний у одного пациента). Так, к примеру, среди 162 мужчин и 220 женщин с АГ и инфарктом миокарда хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) была в 27 и 15%, желчно–каменная болезнь (ЖКБ) – в 8 и 24% случаев соответственно (рис. 2). У мужчин более чем в трети случаев на секции выявляется доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ), у 12% женщин – миома матки. Эти данные свидетельствуют, что выбор того или иного гипотензивного препарата должен базироваться не только на известных клинических рекомендациях, но и обязательно учитывать особенности течения АГ у наших пациентов. В этом плане представляет больший интерес группа блокаторов ренин–ангиотензин–альдостероновой системы (РААС), поскольку многие коморбидные состояния не являются противопоказаниями для их назначения.
Следует напомнить, что в РААС вовлечены практически все органы и системы организма. В печени идет активный синтез ангиотензиногена – белка из класса глобулинов, состоящего из 453 аминокислот. В то же время в юкстагломерулярных (гранулярных) клетках почек в ответ на снижение внутрипочечного давления, сниженную доставку ионов натрия и хлора, а также гипоксию активно вырабатывается ренин, который взаимодействует с ангиотензиногеном, и цепочка химических реакций в ходе данного взаимодействия приводит к высвобождению другого декапептида ангиотензина I.
Ангиотензин I не обладает биологической прессорной активностью и является только предшественником активного ангиотензина II, который образуется под влиянием ангиотензинпревращающего фермента (АПФ).
Но превращение ангиотензина I в ангиотензин II под воздействием АПФ идет лишь в системном кровотоке, в то время как в тканях оно осуществляется под воздействием химаз.
Необходимо отметить, что основным показанием для назначения антагонистов альдостерона являются прежде всего хроническая сердечная недостаточность (ХСН) и перенесенный инфаркт миокарда. При этом, обладая недостаточным гипотензивным эффектом, данный класс гипотензивных препаратов, влияющих на РААС, требует комбинирования с другими группами гипотензивных средств. Однако сочетание их с β–блокаторами, ингибиторами АПФ или сартанами приводит к нежелательным последствиям (в частности, гиперкалиемии).
Основным противопоказанием к назначению антагонистов альдостерона является хроническая почечная недостаточность (ХПН), которая, по нашим данным, имеется почти у половины пациентов с АГ и обусловлена все той же полипатией: артериолонефросклерозом и диабетической нефропатией.
В 1960 году бразильцем Sergio Ferreiro в яде одной из южноафриканских змей было обнаружено вещество, приводящее укушенных ею к развитию длительной и часто фатальной артериальной гипотензии. Именно из этого вещества в 1975 году был синтезирован первый ингибитор АПФ – каптоприл, впервые примененный в клинической практике в 1979 году.
Но вопреки общераспространенному мнению раньше был синтезирован вовсе не ингибитор АПФ, а блокатор ангиотензиновых рецепторов саралазин. Саралазин являлся структурно сходным с ангиотензином II веществом и действовал, как конкурентный ингибитор ангиотензиновых рецепторов. Однако саралазин использовался весьма редко, так как мог вводиться только парентерально, обладал слишком малой продолжительностью действия и подчас непредсказуемым эффектом. Каптоприл же в то время не нашел широкого применения ввиду частого появления сыпи, зуда, протеинурии, нейтропении и сухого кашля.
На протяжении долгого времени эти два класса лекарственных препаратов, предназначенных в первую очередь для лечения артериальной гипертензии, шли плечом к плечу, и лишь несколько лет назад иАПФ захватили «пальму первенства», получив более широкое распространение в отечественной фарминдустрии и завоевав популярность в среде врачей. Однако после более чем 20–летнего затишья в отечественных и зарубежных изданиях вновь возрос интерес к использованию антагонистов рецепторов к ангиотензину, обладающих длительным эффектом и применяемых перорально, а назначение данной группы препаратов повсеместно было признано перспективным методом лечения АГ.
В настоящее время обе группы препаратов, влияющих на РААС, входят в национальные рекомендации по профилактике, диагностике и лечению АГ. Стоимость их ежемесячного курса лечения практически не отличается. И, наконец, как ингибиторы АПФ, так и блокаторы ангиотензиновых рецепторов (БРА) – сартаны входят в перечень дополнительного льготного обеспечения граждан.
Тем не менее, кроме различия свойств и степени эффективности в отношении снижения артериального давления (табл. 1), принципиальные различия ингибиторов АПФ и сартанов заключаются в их различной переносимости и частоте вызываемых побочных эффектов. Именно данные различия позволяют найти каждому из них свою нишу для использования.
Сартаны действуют вне зависимости от возраста, пола, расы, при любом варианте гемодинамики. Почти 15 лет назад было доказано, что БРА значительно реже вызывают гипотензию и коллаптоидные реакции, чем другие классы антигипертензивных препаратов [1].
С целью определения частоты развития сухого кашля у пациентов с артериальной гипертонией и установленной непереносимостью ингибиторов АПФ при терапии лозартаном (блокатор рецепторов к ангиотензину), лизиноприлом (ингибитор АПФ) и плацебо было выполнено двойное рандомизированное, плацебоконтролируемое исследование в параллельных группах, в котором приняли участие 100 пациентов из 16 поликлиник США. Пациенты были разделены на 3 группы, первая из которых ежедневно один раз в день принимала лозартан в дозе 50 мг утром, вторая – лизиноприл 20 мг утром, а третья – плацебо в течение 8 недель. Основной конечной точкой данного исследования было решено считать возникновение сухого кашля у пациентов, получающих вышеуказанную терапию. На протяжении всего исследования пациенты должны были совершить несколько визитов к своему лечащему доктору, на которых больным предлагалось заполнить несколько анкет и опросников в отношении кашля. Вторичной конечной точкой являлась частота возникшего сухого кашля, которая также на каждом визите определялась с помощью специально разработанной визуальной аналоговой шкалы.
Результаты не заставили себя долго ждать и с первых недель исследования стало ясно, что появление сухого кашля в группе пациентов, принимающих лизиноприл значительно выше, чем у пациентов, получавших лозартан и плацебо (87,5% против 36,7% и 31,4% соответственно). Кроме того, при применении иАПФ была отмечена более высокая частота развития кашля по сравнению с БРА (9,9% и 3,2% соответственно), что, возможно, приводило и к более частому отказу от лечения иАПФ (рис. 3) [2].
Изучая органопротекторные эффекты гипотензивных препаратов, ученые, принимавшие участие в исследовании LIFE, установили, что антигипертензивная терапия лозартаном по сравнению с терапией атенололом приводила к меньшему (на 25%) числу инсультов (рис. 4) [3].
Кроме того, у больных, которые несколько лет лечились именно БРА, при одинаковой степени снижения артериального давления относительно результатов лечения гипертонической болезни иными классами антигипертензивных препаратов ( β–блокаторами, иАПФ) наблюдается дополнительное снижение частоты повторных инсультов [4].
В настоящее время группа БРА представлена четырьмя подгруппами, различающимися по химической структуре:
• бифениловые тетразолы (лозартан, ирбесартан, кандесартан)
• небифениловые тетразолы (телмисартан)
• небифениловые нететразолы (эпросартан)
• негетероциклические соединения (валсартан)
Безусловно, все современные селективные сартаны стали действовать более избирательно и не идут в сравнение с саралазином. Однако далеко не все БРА наряду со своей эффективностью обладают минимумом побочных эффектов. Этим отличаются так называемые «пролекарства», которыми являются лишь лозартан и кандесартан (они действуют через свои активные метаболиты, образующиеся после превращения в печени). Остальные препараты являются непосредственно активными формами (табл. 2).
Основными преимуществами пролекарств – химически модифицированных форм лекарственного средства, которые в биосредах в результате метаболических процессов превращаются в само лекарственное средство, являются минимизация побочных эффектов, направленная доставка лекарств, отсроченность и пролонгация эффекта.
Для всех сартанов характерно высокое сродство (аффинитет) к ангиотензиновым рецепторам, превышающее таковое у ангиотензина II в тысячи раз. Однако сводные сравнительные данные различных представителей БРА, обобщенные в таблице 2, свидетельствуют, что степень сродства к АТ–рецепторам значительно выше именно у лозартана. Именно столь высокая степень его аффинитета в конкурентном ингибировании рецепторов ангиотензина II делает данный лекарственный препарат наиболее предпочтительным, т.к. обеспечивает пролонгацию эффекта препарата, практически полностью исключает взаимодействие ангиотензина II с рецепторами и минимизирует развитие негативных эффектов ангиотензина II, обеспечивая стабильный дозозависимый гипотензивный эффект препарата (рис. 5) [5]. Среди представителей лозартана на фармацевтическом рынке в РФ появился препарат – Лориста, выпускаемый компанией КРКА (Словения).
Таким образом, высокая эффективность в отношении показателей гемодинамики, а также безопасность и значительная приверженность пациентов с мягкой и умеренной АГ к лечению лозартаном позволяют широко рекомендовать его прежде всего пациентам более молодого возраста с первыми проявлениями АГ в режиме монотерапии.
Однако еще 10 лет назад ВОЗ было показано, что на монотерапию отвечают 40–50% больных, в то время как на комбинированную терапию – более 80% процентов пациентов [WHO, 1999].
Перечень проведенных международных клинических исследований [6] доказал, что для достижения целевого уровня артериального давления, как правило, необходим одновременный прием нескольких препаратов, причем вопрос их числа до сих пор остается открытым (рис. 6).
Неопровержим факт наличия у комбинированной терапии ряда преимуществ перед лечением лишь одним антигипертензивным средством. Это простота и удобство приема, облегчение титрования доз, повышение приверженности пациентов к лечению, уменьшение частоты нежелательных явлений, снижение риска использования нерациональных комбинаций, уверенность в оптимальном и безопасном дозовом режиме, и, безусловно, уменьшение цены.
Комбинированная терапия не всегда означает усиление антигипертензивного эффекта и может привести к нарастанию нежелательных явлений.
Касаясь нерациональных комбинаций гипотензивных средств, нам представляется необходимым напомнить сочетания, разрешенные и запрещенные к употреблению (табл. 3 и 4).
Говоря о комбинированной терапии, взявшей в настоящее время верх над монотерапией, нельзя не упомянуть о сочетании 50 или 100 мг лозартана и 12,5 или 25 мг гидрохлортиазида. Подобная фиксированная комбинация представлена в препаратах Лориста–Н и Лориста–НD соответственно.
Эффективность подобной комбинации в отношении снижения артериального давления доказана в ряде клинических исследований [7], в которых было установлено, что она статистически значимо снижает уровень систолического и диастолического давления, не влияя при этом на частоту сердечных сокращений [8]. Кроме того, данное сочетание обладает минимумом побочных эффектов, в том числе не вызывая случаев кашля [1].
Как же часто назначают поликлинические врачи терапию сартанами? Для ответа на данный вопрос мы проанализировали результаты осмотра 167 человек, обратившихся в кабинет доврачебного контроля одной из поликлиник города Москвы. 24% были мужчинами в возрасте 45,6±5,9 лет, женщин – 76% в возрасте 48,0±5,2 года. Среди них АГ была диагностирована у 97 человек. Как видно из рисунка 7, все пациенты с АГ имели полипатию, в том числе 2/3 имели заболевания костей и суставов, каждый пятый – ХОБЛ, у 15% – диагностирована ИБС и сахарный диабет 2 типа. Гипотензивную терапию постоянно получали только 24 пациента, 73 – осуществляли прием лекарств периодически.
На рисунке 8 представлен спектр используемых гипотензивных лекарственных средств. Большинство используют ингибиторы АПФ, в том числе в виде комбинированной гипотензивной терапии. Сартаны получали лишь 8 человек.
В качестве заключения приводим 3 тезиса, которые, в какой–то мере могут отображать реальную пратику использования препаратов, влияющих на РААС (рис. 9).
Литература
1. Soffer BA, Wright JT Jr, Pratt JH, Wiens B, Goldberg AI, Sweet CS, Effects of losartan on a background of hydrochlorothiazide in patients with hypertension // Hypertension. 1995 Jul;26(1):112–7.
2. Fogari R, Mugellini A, Destro M, et al. Losartan and prevention of atrial fibrillation recurrence in hypertensive patients. //J Cardiovasc Phatmacol 2006; 47: 46–50.
3. Dahlof B., Devereux R.B., Kjeldsen S.E., et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention for Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomized trial against atenolol // Lancet.– 2002.– 359.– P. 995–1003.
4. Ducloux D, Fournier V, Bresson–Vautrin C, Chalopin JM, Treatment of posttransplant erythrocytosis with losartan // Transplant Proc. 1997 Aug;29(5):2407–8.
5. Spinar J, Vitovec J, Soucek M, Dusek L, Pavlik T, CORD: Comparison of Recommended Doses of ace inhibitors and angiotensin II receptor blockers // Int J Cardiol. 2009 Mar 16
6. Bakris et al., Preserving renal function in adults with hypertension and diabetes: a consensus approach. National Kidney Foundation Hypertension and Diabetes Executive Committees Working Group // Am J Kidney Dis. 2000, 36:646–661
7. Bonner G., Smolka W., Jung C., Bestehorn K., Efficacy and safety of losartan 100 mg or losartan 100 mg plus hydrochlorothiazide 25 mg in the treatment of patients with essential arterial hypertension and CV risk factors: observational, prospective study in primary care // Curr Med Res Opin., 2009 Apr; 25(4):981–90
8. Theodoratou D, Maniadakis N, Fragoulakis V, Stamouli E., Analysis of published economic evaluations of angiotensin receptor blockers // Hellenic J Cardiol., 2009 Mar–Apr;50(2):105–18
9. Giles T.D., Bakris G.L., Smith D.H.G., Davidai G., Weber M.A. Defining the antihypertensiveproperties of the angiotensinreceptor blocker telmisartanby a practice–based clinical trial. //Am J Hypertens.– 2003.– 16.– P. 460–466.
