Место мельдония в метаболической цитопротекции

В настоящее время для оказания помощи больным с ИБС используются препараты, обеспечивающие предупреждение внезапной коронарной смерти и развития инфаркта миокарда, профилактику сердечной недостаточности, улучшение прогноза и качества жизни пациентов. Для реализации данной цели применяются антитромбоцитарные средства, статины, β-блокаторы (ББ), ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), нитраты, антагонисты кальция (АК). Однако применение препаратов гемодинамического и нейрогормонального действия, обеспечивающих оптимизацию соотношения между потребностями миокарда в кислороде и его доставкой, не всегда эффективно контролирует симптомы заболевания даже при использовании 2 и более препаратов.
Более того, результаты сравнительных исследований свидетельствуют об отсутствии явных преимуществ комбинаций лекарственных средств перед монотерапией и об увеличении частоты побочных эффектов при использовании 2 и более препаратов этой группы. По-видимому, это связано с тем, что возможности терапии в этом направлении ограничены условиями функционирования миокарда при ишемии, наличием других адаптационно-дезадаптационных процессов, оказывающих существенное влияние на кардиомиоциты (КМЦ) и миокард в целом.
Кроме того, для этих препаратов характерны многочисленные побочные эффекты, являющиеся, по сути, продолжением их основного терапевтически желательного воздействия на сердечно-сосудистую систему и, в ряде случаев, существенно ограничивающие их применение.
Доступность кардиохирургического пособия в России пока ограничена, поэтому поиск принципиально новых путей в лечении сердечно-сосудистой патологии в связи с пониманием сущности нарушений, происходящих в метаболизме КМЦ при гипоксии, формирование новых представлений о патогенезе ИБС, описание новых адаптационных ишемических синдромов (оглушенность, гибернация и прекондиционирование миокарда) открыли возможность для нового направления медикаментозного воздействия на ишемизированный миокард – миокардиальную цитопротекцию.
В норме между доставкой кислорода к КМЦ и потребностью в нем имеется четкое соответствие, обеспечивающее нормальный метаболизм и функции клеток сердца. В нормальных условиях основными субстратами для выработки энергии в КМЦ служат свободные жирные кислоты (СЖК), обеспечивающие от 60 до 80% синтеза аденозинтрифосфата (АТФ), и глюкоза (20-40% синтеза АТФ). Глюкоза вначале подвергается анаэробному гликолизу с образованием небольшого (около 10%) количества АТФ и пирувата, а затем пируват поступает в митохондрии, где с помощью пируватдегидрогеназного комплекса (ПДК) подвергается окислительному декарбоксилированию с образованием ацетилкоэнзима А (ацетил-КоА). СЖК, поступая в цитоплазму КМЦ, преобразуются в ацилкоэнзим А (ацил-КоА) жирных кислот, который затем подвергается β-окислению в митохондриях с образованием ацетил-КоА. Образующийся в ходе метаболизма глюкозы и СЖК ацетил-КоА поступает в цикл Кребса, где и синтезируется АТФ (рис. 1).
На биохимическом уровне ИБС представляет собой несоответствие уровня потребления миокардом кислорода (субстрат окислительного фосфорилирования для образования АТФ) объему его доставки коронарным кровотоком, а также нарушение β-окисления СЖК в митохондриях кардиомиоцитов с накоплением в митохондриях недоокисленных продуктов – ацилкарнитина и ацил-КоА – ацетил-КоА. Выраженный дисбаланс между потребностью кислорода при окислении глюкозы и СЖК в сторону последних приводит к тому, что при ишемии в митохондриях КМЦ накапливается большое количество недоокисленных активных форм CЖК, что еще больше усугубляет разобщение окислительного фосфорилирования, опосредует накопление свободных радикалов, формирование внутриклеточного ацидоза, увеличение проницаемости клеточных мембран, высвобождение внутриклеточных ферментов, накопление ионов кальция и, как следствие, нарушение сократимости сердечной мышцы. Если ишемия сохраняется более продолжительное время, то наступает повреждение митохондриальных мембран, активизация лизосомальных ферментов и гибель КМЦ (рис. 2, 3).
Миокардиальные цитопротекторы (МЦ) – препараты различных химических классов, действие которых не связано с гемодинамическим эффектом, а опосредуется оптимизацией процессов образования и расхода энергии, коррекцией функции дыхательной цепи, нормализацией баланса между интенсивностью процессов свободно-радикального окисления и антиоксидантной защитой, непосредственным влиянием на КМЦ, что способствует их выживаемости в условиях ишемии, препятствует формированию «метаболического ремоделирования миокарда».
Единой классификации МЦ не существует, более удобно классифицировать препараты данной группы на основании локализации фармакологического эффекта. В 1960–1980 гг. большие надежды в этом плане вызывали такие препараты, как инозин, АТФ, цитохром С, поляризующая смесь и др. Однако их клиническое применение не имело сколько-нибудь заметной эффективности, чтобы оказать влияние на улучшение состояния больных ИБС.
Классификация МЦ [В.П. Михин, 2011]
1. Внутримитохондриальные цитопротекторы.
1.1. Торможение окисления жирных кислот:
–  подавление β-окисления жирных кислот (триметазидин);
–  подавление транспорта жирных кислот в митохондрии (мельдоний).
1.2.  Прямая стимуляция окисления глюкозы (сукцинат 2-этил-6-метил-3-оксипиридина).
1.3. Стимуляция цитохромной цепи (коэнзим Q10).
2. Транспорт энергетического субстрата в митохондрии (фосфокреатин, глюкозоинсулиновая смесь (малоэффективна), янтарная кислота).
3. Стимуляция анаэробного гликолиза (морфолиний-метил-триазолил-тиоацетат) – мало разработаны и малоэффективны.
4. Антиоксиданты и митохондриальные цитопротекторы, обладающие антиоксидантными свойствами.
Возросший интерес к МЦ был продемонстрирован на Европейском конгрессе кардиологов в 2011 г. в Париже, где было подчеркнуто, что атеросклеротическое поражение сердца не является единственным фактором, вызывающим ишемию, и более 50% инфарктов миокарда регистрируется у пациентов, не имеющих критический стеноз. В связи с этим был предложен альтернативный подход к лечению пациентов с ИБС: сделать акцент на КМЦ как на основную мишень ишемии, а не на коронарную артерию. В связи с этим выбрать стратегию защиты КМЦ от ишемического повреждения независимо от причинного механизма, т.к. достаточное насыщение миокарда кислородом является важнейшим условием продуцирования энергии, необходимой для его нормального функционирования.
Мельдоний – 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионат (Кардионат®) уменьшает интенсивность β-окисления СЖК посредством предотвращения поступления их в митохондрии: ограничивает транспорт через мембраны митохондрий только длинноцепочечных жирных кислот, в то время как короткоцепочечные могут свободно проникать в митохондрии и окисляться там, при этом не происходит накопления недоокисленных жирных кислот внутри митохондрий. Это выгодно отличает мельдоний от триметазидина, который, являясь прямым ингибитором β-окисления СЖК, тормозит в митохондриях β-окисление длинно- и короткоцепочечных жирных кислот, блокируя последнюю реакцию 4-стадийного процесса окисления СЖК (3-кетоацил-КоА-тиолазу), что не мешает накоплению активированных жирных кислот и их недоокисленных форм в митохондриях.
Являясь одним из сильнейших обратимых ингибиторов γ-бутиробетаингидроксилазы, которая катализирует конверсию γ-бутиробетаина в карнитин, мельдоний тем самым снижает карнитин-зависимый транспорт жирных кислот в митохондрии мышечной ткани. Это означает, что он практически не способен оказывать токсическое действие на дыхание митохондрий, т.к. блокирует окисление не всех жирных кислот.
Установлены и другие положительные эффекты мельдония и, прежде всего, антиоксидантный. Мельдоний (Кардионат®) уменьшает интенсивность перекисного окисления липидов и повышает активность эндогенных антиоксидантов, нивелируя последствия окислительного стресса. В эксперименте и клинике показано, что мельдоний способен оказывать положительное влияние на дисфункцию эндотелия и, соответственно, приводить к нормализации сосудистого тонуса. Рассматривается и иной механизм повышения биодоступности оксида азота на фоне применения мельдония – уменьшение интенсивности его свободнорадикальной инактивации. Помимо того, он проявляет и другие сосудистые эффекты: уменьшает периферическое сопротивление сосудов, устраняет вазоспазм, вызванный адреналином и ангиотензином. Препарат обладает целым рядом плейотропных эффектов: повышает чувствительность к инсулину, изменяет метаболизм глюкозы и липидов (табл. 1).
Антиишемическая эффективность мельдония
Высокая антиишемическая эффективность мельдония продемонстрирована в целом ряде исследований последних лет при стенокардии (исследования MILSS, MILSS I, MILSS II), инфаркте миокарда, отмечены его положительное действие на толерантность к физической нагрузке, уменьшение клинических проявлений стенокардии, снижение потребления нитратов, в т.ч. у пожилых пациентов.
В работе О.М. Посненковой и соавт. применяли Кардионат® у больных острым инфарктом миокарда (ОИМ) с подъемом сегмента ST. Авторы отмечают, что применение Кардионата® повышает толерантность миокарда к острой ишемии и способствует максимальному сохранению жизнеспособного миокарда в бассейне инфарктзависимой артерии. Это позволяет ограничить зону некроза, сократить частоту осложнений ОИМ и улучшает качество жизни больных в раннем постинфарктном периоде. Полученные в данном исследовании результаты свидетельствуют, что Кардионат® оказывает положительное влияние на состояние физического и, частично, психологического компонента качества жизни у больных с ОИМ. В частности, в группе лечения Кардионатом® наблюдались менее выраженные последствия отрицательного влияния ОИМ на субъективный статус пациента (физический и психологический), чем в контрольной группе. Также было отмечено более эффективное восстановление показателей качества жизни (практически до исходного уровня) в течение 2 мес. после перенесенного ОИМ. Побочных явлений на фоне приема Кардионата® в исследуемой группе пациентов зарегистрировано не было.
Применение мельдония при лечении ИБС у больных с сахарным диабетом
Заболеваемость и смертность среди больных сахарным диабетом (СД) значительно выше по сравнению с лицами, не имеющими этого заболевания, что связано с нарушениями энергетического метаболизма в миокарде. Даже при отсутствии ишемии КМЦ больных СД поглощают меньше глюкозы и лактата. Абсолютно доминирующую роль в качестве источника энергии у этой категории больных играет β-окисление жирных кислот. Лечение больных СД и ИБС должно быть направлено на снижение интенсивности β-окисления жирных кислот и восстановление сопряженности между гликолизом и окислительным декарбоксилированием пирувата. В связи с этим представляет интерес эффективность мельдония у больных ИБС и СД.
В исследовании А.В. Кузнецовой и А.Т. Теплякова включение Кардионата® в комплексную антиангинальную терапию привело к достоверному уменьшению количества ангинозных приступов – на 55,6% (р<0,01), при этом снизилась суточная потребность в нитроглицерине на 55,1% (р<0,01). Снизился функциональный класс (ФК) стенокардии. Показатели САД, ДАД и ЧСС достоверно не изменились. По данным велоэргометрии достоверно увеличилась физическая толерантность – на 28,7% (р<0,02). Дистанция 6-минутной ходьбы также возросла на 13,2%, качество жизни улучшилось на 27,8%. Фракция выброса левого желудочка (ЛЖ) (по Эхо-КГ) увеличилась на 4,4%. Важно отметить, что нарушения показателей углеводного и липидного обменов на фоне терапии Кардионатом® не были зарегистрированы.
Таким образом, использование Кардионата® в комбинации с препаратами гемодинамического действия обеспечивает дополнительные возможности для лечения больных ИБС и СД – усиление антиишемического эффекта без возникновения побочных эффектов, что обеспечивает в комплексе улучшение качества жизни.
Применение мельдония при лечении ИБС у больных с метаболическим синдромом
Метаболический синдром (МС) – это комплекс различных метаболических, клинических и гормональных нарушений, образующихся в результате инсулинорезистентности и гиперинсулизма, которые изменяют углеводный, липидный и пуриновый обмены. Данное понятие объединяет в себе артериальную гипертензию (АГ), дислипидемию, инсулинорезистентность и абдоминальное ожирение. Главная цель лечения больных с МС – максимальное снижение риска развития ССЗ и летальности.
В исследовании М.Е. Стаценко и соавт. отмечена высокая эффективность препарата Кардионат® при хронической сердечной недостаточности (ХСН) с наличием признаков МС в раннем постинфарктном периоде. Авторами обследованы 60 пациентов 45–65 лет с ХСН II–III ФК по классификации ОССН (2002 г.) в раннем постинфарктном периоде (3-4 нед. от развития ИМ). Все пациенты имели клинико-лабораторные проявления МС. После курса 12-недельной комбинированной терапии с включением препарата Кардионат® отмечено достоверное уменьшение доли больных с концентрическим и эксцентрическим ремоделированиями ЛЖ. У пациентов, дополнительно к базисной терапии принимавших Кардионат®, по окончании исследования чаще определялась нормальная геометрия ЛЖ. У всех больных, включенных в исследование, преобладала начальная стадия диастолической дисфункции (ДД) в виде замедленного расслабления миокарда: в 1-й группе – у 73,3% пациентов, во 2-й – у 70%. На 2-м месте по частоте встречаемости была псевдонормальная стадия (в 20 и 23,3% случаев соответственно). Рестриктивный тип наполнения ЛЖ (ДД тип III) исходно в обеих группах был представлен в одинаковом количестве – в 6,7% случаев. В группе больных, дополнительно принимавших препарат Кардионат®, отмечено увеличение доли I стадии ДД за счет уменьшения числа больных со II и III стадиями.
Кроме того, терапия с включением препарата Кардионат® способствовала улучшению автономной регуляции сердечной деятельности за счет снижения симпатической и повышения парасимпатической активности. К концу 12-недельного наблюдения у пациентов обеих групп отмечено статистически значимое улучшение клинического статуса, более выраженное у больных 1-й группы. Добавление препарата Кардионат® к базисной терапии пациентов с ХСН и МС сопровождалось повышением толерантности к физической нагрузке. После проведения теста 6-минутной ходьбы в 1-й группе пройденная дистанция существенно увеличилась (на 15,5% по сравнению с 9,7% в контрольной группе). Полученные данные позволяют сделать вывод, что терапия Кардионатом® улучшает клиническое течение заболевания и толерантность к нагрузке у больных с ИБС и МС.
Применение мельдония при лечении ИБС у больных пожилого возраста
Согласно российской статистике, большую часть пациентов с ИБС составляют пожилые люди, причем более чем в 50% случаев смерть лиц старше 65 лет наступает именно от осложнений ИБС. По мере старения у пациентов увеличивается количество сопутствующих заболеваний, а одновременное назначение нескольких препаратов повышает риск негативного лекарственного взаимодействия. Оптимизируя энергетический обмен в миокарде, цитопротективные препараты не оказывают при этом отрицательного инотропного или хронотропного действия, благодаря указанным свойствам препараты этого класса могут быть особенно эффективны при лечении пациентов с ИБС старше 65 лет, и в этой ситуации выбор рациональной комбинации становится особенно актуальным. Кардионат® хорошо зарекомендовал себя в геронтологической практике.
В исследовании М.Н. Михайлова и соавт. продемонстрированы не только клиническая эффективность, но и хорошая переносимость Кардионата® при его использовании в комплексной терапии лиц пожилого и старческого возраста с хроническими формами ИБС.
Анализ полученных данных свидетельствует о том, что Кардионат® на фоне комплексного лечения в 59% случаев положительно влиял на клиническую симптоматику у больных с хроническими формами ИБС. Отмечено улучшение общего самочувствия, в ряде случаев – прекращение ангинозных болей. Среднее количество приступов стенокардии в течение суток у всех испытуемых на фоне приема Кардионата® к концу 4-й нед. сократилось с 19,5 (0,7 на человека) до 11 (0,4 на человека), что составило 43,5%. Также достоверно уменьшилось количество принимаемых таблеток нитроглицерина с 17,5 (0,6 на человека) до 10 (0,3 на человека), что составило 42,8%. Отмечалось уменьшение одышки при прежних темпах физической нагрузки по сравнению с одышкой при ранее получаемой терапии без применения Кардионата®. Улучшение качества жизни отметили 30% больных (оценка проводилась по Миннесотскому опроснику). Достоверно сократились число ангинозных приступов в течение суток, их продолжительность, интенсивность, а также потребность в нитроглицерине, что сопровождалось достоверным повышением толерантности к физической нагрузке, улучшением показателей теста с 6-минутной ходьбой (в начале лечения – в среднем 280 м, по окончании терапии – 288 м). У 56% больных, включенных в исследование, имело место уменьшение степени депрессии сегмента ST. Клинический эффект применения препарата проявлялся на 5–7 сут. лечения и достигал максимума к концу 3 нед.
Среди нежелательных явлений во время применения Кардионата® отмечено развитие синусовой тахикардии у 2 (6,6%) пациентов, что привело к отмене препарата, в 3 (10%) случаях синусовая тахикардия на фоне уменьшения дозы препарата до 750 мг/сут. перешла в нормосистолию. Также у 3 (10%) пациентов уменьшились диспепсические явления (тошнота, снижение аппетита) при снижении суточной дозы до 750 мг. Отмеченные положительные эффекты препарата Кардионат®, отсутствие влияния на центральную гемодинамику позволяют рекомендовать его в качестве дополнительного средства в комплексной терапии пожилых больных со стабильной стенокардией, особенно в тех ситуациях, когда имеется непереносимость основных групп лекарственных препаратов или противопоказания к их назначению.
Применение мельдония при лечении хронической сердечной
недостаточности
Лечение ХСН представляет собой одну из актуальных проблем современной медицины в связи с неуклонным ростом заболеваемости, инвалидизации и смертности. Результаты многочисленных контролируемых клинических исследований выдвинули на первый план в лечении ХСН нейрогормональную «разгрузку» с применением иАПФ и ББ. Однако сохраняющийся неблагоприятный прогноз для пациентов с ХСН диктует необходимость поисков путей оптимизации терапии у данной категории пациентов с учетом воздействия на вновь выявленные патофизиологические механизмы. На сегодняшний день накоплен целый ряд доказательств того, что мельдоний при добавлении к гемодинамической терапии оказывает благоприятное влияние на фракцию выброса (ФВ) ЛЖ у пациентов с ишемической кардиомиопатией и систолической дисфункцией ЛЖ.
Так как основным патологическим состоянием, возникающим при ИБС, является гипоксия, логичным представляется использование МЦ как препаратов, повышающих устойчивость миокарда к кислородной недостаточности путем оптимизации синтеза АТФ в митохондриях КМЦ при меньшем потреблении кислорода. Таким образом, МЦ, воздействуя на механизмы образования, транспорта и утилизации энергии, позволяют повысить эффективность работы миокарда и предотвратить развитие и прогрессирование ХСН. Кроме того, недавно установлено, что МЦ могут также положительно влиять на обмен липидов и углеводов.
В исследовании М.Е. Стаценко и соавт. продемонстрирована высокая эффективность препарата Кардионат® при лечении ХСН ишемической этиологии у больных с МС. 30 больным с ХСН к базисной терапии был добавлен Кардионат® в дозе 1,0 г/сут. Наблюдение продолжалось 12 нед. Было показано, что цитопротектор Кардионат® способствует снижению степени выраженности сердечной недостаточности, улучшению переносимости физической нагрузки, было обнаружено увеличение ФВ ЛЖ. Отмечено также благоприятное влияние Кардионата® на функциональное состояние почек. Важно, что Кардионат® оказал положительное влияние на липидный и углеводный обмены и уменьшил степень выраженности инсулинорезистентности, определяемой по индексу НОМА (гомеостатическая модель оценки инсулинорезистентности).
Применение мельдония
для лечения цереброгенной астении
Астенические расстройства широко представлены в клинической практике многих специалистов: терапевтов, неврологов, психиатров, инфекционистов и др. Неспецифичность жалоб астенического круга, отсутствие четких диагностических критериев заболевания, низкая информированность специалистов о коморбидности астении многим заболеваниям соматического и психоневрологического профилей нередко определяют сложности идентификации этиологии и патогенетических механизмов астении. Клинический полиморфизм, трудности диагностики и дифференциации астений ведут к сложностям в подборе эффективных средств для лечения этого состояния.
В исследовании В.В. Гусева при применении препарата Кардионат® у 28 (93,3%) пациентов достоверно уменьшились проявления астении по шкале MFI-20, хотя при этом степень выраженности общей астении, оцениваемой по шкале 1-5-12-16, снизилась у 25 (83,3%) пациентов. Уровень психологического благополучия, оцениваемый по индексу общего психологического благополучия, достоверно повысился у всех 30 (100%) больных, при этом у всех пациентов также уменьшились проявления депрессии по соответствующей субшкале. Нарушения вегетативной регуляции, оцениваемые по шкале А.М. Вейна, уменьшились у 24 (80%) больных, при этом суммарный показатель таких нарушений уменьшался, в частности, за счет улучшения работоспособности (один из критериев астении). Когнитивный статус оценивался с помощью пробы Шульте (внимание) и теста запоминания 5 слов (память): показатели внимания улучшились у 26 (86,6%) испытуемых, а памяти – у 20 (66,6%), при этом следует учитывать относительно низкую чувствительность теста. Препарат показал высокую комплаентность (все пациенты закончили исследование) и переносимость: ни у одного из испытуемых не были зарегистрированы нежелательные явления.
Полученные результаты свидетельствуют об эффективности применения препарата Кардионат® для лечения астенического синдрома. На фоне применения Кардионата® отмечены уменьшение выраженности астении, улучшение психологического состояния и когнитивных функций, хотя, вероятно, уменьшение депрессии и улучшение внимания и памяти проявились преимущественно в результате противоастенического действия препарата. Ни у одного из испытуемых не зарегистрировано нежелательных явлений.
Заключение
В заключение хотелось бы отметить еще один важный аспект дополнительных возможностей, ассоциированных с применением МЦ. В свете полученных к настоящему времени данных об их положительном влиянии на функциональное состояние почек, углеводный, липидный обмены, инсулинорезистентность представляется весьма актуальным продолжить изучение их влияния не только на патогенетические факторы ишемического процесса, но и на различные органы и системы. Сегодня миокардиальная цитопротекция является новым, получившим доказательную базу направлением в лечении ССЗ. В связи с малым временем их изучения отсутствует серьезная доказательная база их влияния на выживаемость и смертность у больных с ССЗ. Однако полученные к настоящему времени клинические данные, свидетельствующие о повышении эффективности лечения пациентов с ИБС, говорят о перспективности их применения в комбинированной терапии больных с сердечно-сосудистой патологией.
Таким образом, имеющиеся на сегодняшний день экспериментальные и клинические данные свидетельствуют об универсальной способности Кардионата® оказывать оптимизирующее влияние на энергетический обмен, уменьшая потребность ткани в кислороде, независимо от ее вида и локализации. Именно это определяет показания и возможности использования Кардионата® при сердечно-сосудистой и неврологической патологии, сопровождающихся явлениями ишемии и гипоксии, активацией свободнорадикальных процессов, и позволяет назвать Кардионат® перспективным лекарственным средством и широко внедрять его в общетерапевтическую практику.





 
Литература
1. Артюшкова Е.В., Покровский М.В., Корокин М.В., Гуреев В.В., Бобраков К.Е. Исследование эндотелиопротективных эффектов препарата Кардионат на ADMA-подобной модели дефицита азота при специфической блокаде NO-синтазы // International Journal on Immunorehabilitation (Международный журнал по иммунореабилитации). 2009. № 11 (1). С. 66-67.
2. Гусев В.В. Опыт применения препарата Кардионат при цереброгенной астении // Справочник поликлинического врача. 2009. № 10. С. 29-30.
3. Задионченко В.С., Шехян Г.Г., Багатырова К.М., Снеткова А.А., Ялымов А.А. Терапевтическая эффективность триметазидина у больных ишемической болезнью сердца // Русский медицинский журнал. 2012. № 11. С. 548-553.
4. Задионченко В.С., Шехян Г.Г., Тимофеева Н.Ю., Снеткова А.А., Ялымов А.А. Цитопротекция в общетерапевтической практике // Участковый терапевт. 2012. № 4. С. 37.
5. Задионченко В.С., Шехян Г.Г., Ялымов А.А., Заседателева Л.В. Микроциркуляция и морфофункциональный статус больных хронической сердечной недостаточностью при лечении триметазидином // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2004. Т. 3. № 5. С. 74-80.
6. Киселев А.Р., Шварц В.А., Посненкова О.М. Влияние терапии препаратом Кардионат на качество жизни у больных острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST в раннем постинфарктном периоде. ФГУ «Саратовский НИИ кардиологии Росмедтехнологий» // Consilium Medicum. 2010. № 12 (5). С. 94-98.
7. Корокин М.В., Артюшкова Е.В., Покровский M.В. и др. Исследование эндотелио- и кардиопротективных свойств препарата Кардионат при моделировании L-Name-индуцированного дефицита оксида азота // Курский научно-практический вестник «Человек и его здоровье». 2007. № 3. С. 5-9.
8. Кузнецова А.В., Тепляков А.Т. Оценка влияния Кардионата на эффективность антиангинальной терапии и функциональное состояние миокарда у больных ИБС в сочетании с артериальной гипертензией, ассоциированной с сахарным диабетом типа 2 // Фарматека. 2007. № 3. С. 81-84.
9. Михин В.П. Кардиоцитопротекторы - новое направление клинической кардиологии // Архив внутренней медицины. 2011. № 1. С. 21-28.
10. Михин В.П., Поздняков Ю.М., Хлебодаров Ф.Е., Кольцова О.Н. Милдронат в кардиологической практике – итоги, новые направления, перспективы // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2012. № 11 (1). С. 96-103.
11. Пустозеров В.Г., Красильникова И.П., Костромина М.А., Михайлова М.Н. Опыт применения Кардионата в геронтологической практике // Справочник поликлинического врача. 2009. № 9. С. 20-21.
12. Стаценко М.Е., Евтерева Е.Д., Туркина С.В. и др. Возможность применения миокардиального цитопротектора в комбинированной терапии больных с хронической сердечной недостаточностью и метаболическим синдромом // Consiliun Mеdicum (кардиология). 2010. № 12 (10).С. 76-82.
13. Стаценко М.Е., Туркина С.В., Спорова О.Е. и др. Применение препарата Кардионат в комбинированной терапии хронической сердечной недостаточности ишемической этиологии у больных с метаболическим синдромом // Российский кардиологический журнал. 2010. № 4. С. 35-39.
14. Сыркин А.Л., Добровольский А.В. Антиишемические препараты метаболического действия // Consilium Medicum. 2002. № 4 (11). С. 572-575.
15. Dzerve V., MILSS I Study Group. A Dose-Dependent Improvement in Exercise Tolerance in Patients With Stable Angina Treated With Mildronate: A Clinical Trial «MILSS I» // Medicina (Kaunas). 2011. Vol. 47 (10). Р. 544-551.
16. Van Bilsen M., Smeets P.J., Gilde A.J., van der Vusse G.J. Metabolic remodelling of the failing heart: the cardiac bum-out syndrome? // Cardiovasc. Res. 2004. Vol. 61 (2). Р. 218-226.