Введение
Заболевания артерий нижних конечностей (ЗАНК) — это группа нозологий, сопровождающихся постепенной закупоркой артерий и вызывающих синдром хронической ишемии нижних конечностей. Атеросклероз является одной из самых распространенных причин ЗАНК. По данным National Health and Nutritional Examination Survey, у пациентов 50–59 лет ЗАНК встречается в 2,5% случаев, тогда как у пациентов старше 70 лет — в 14,5%. На вскрытии у 15% пациентов имелся стеноз артерии нижней конечности (>50%), хотя при жизни не было связанных с этим симптомов [1, 2]. Без лечения заболевание быстро прогрессирует, и у пациента появляются характерные жалобы, связанные с ишемией нижних конечностей.
На крайних стадиях ишемии (IIb–IV стадии по Покровскому — Фонтейну) пациентам показана хирургическая реваскуляризация артерий нижних конечностей. Однако даже успешно выполненная операция должна сопровождаться регулярным приемом лекарственной терапии в составе комплексного подхода к лечению. К сожалению, из-за противопоказаний лишь у 25% пациентов можно выполнить намеченное вмешательство, тогда как операция показана 50% больных старше 70 лет [3]. Лечение пациентов с бессимптомным течением и начальными стадиями ишемии (I–IIb) принято начинать с коррекции факторов риска и консервативного лечения.
К лекарственным препаратам, в настоящее время применяемым в комплексной терапии пациентов с заболеваниями периферических артерий (ЗПА), относятся препараты: воздействующие на форменные элементы крови; воздействующие на эндотелиальную выстилку сосудов; а также улучшающие подвижность форменных элементов (периферические спазмолитики) и их комбинации.
Для лечения больных с атеросклеротическим поражением периферических артерий во всем мире уже более 30 лет применяют пентоксифиллин. Клиническая эффективность и безопасность его доказаны в нескольких крупных исследованиях, проведенных еще несколько десятилетий назад [4]. Настоящая статья призвана подчеркнуть необходимость включения пентоксифиллина в стандартные схемы ведения пациентов с облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей.
Морфологические и реологические изменения при атеросклерозе
Атеросклеротическое поражение вызывает ряд структурных и гемодинамических изменений в сосудистом русле. Сердечно-сосудистая система снабжена рядом хорошо отстроенных механизмов, играющих ключевую роль в регуляции гемодинамики. Эти механизмы можно разделить на две большие группы: местные (миогенные, эндотелиальные и метаболические) и общие (вегетативные, гуморальные) [5]. Кроме того, сосудистая система в процессе морфологических, реологических или возрастных изменений претерпевает так называемую «долгосрочную адаптацию» [6]. В ходе нее происходит утолщение сосудистой стенки с накоплением коллагена в медии и адвентиции, повышается напряжение пристеночного сдвига (shear stress), что влечет за собой увеличение продукции эндотелием оксида азота (NO) и расширение сосуда [7–9]. При редукции кровотока, наоборот, происходит уменьшение сосудистого просвета [10]. Формирование локального сужения просвета за счет развития атеросклеротической бляшки стимулирует местное повышение напряжения сдвига, выделение NO и вазодилатацию. Однако в процессе роста бляшки артерия не может бесконечно компенсаторно расширяться — при достижении некоего порога вазодилатации и продолжающемся сужении просвета в постстенотическом отделе происходит значительная редукция кровотока, и кровоснабжаемый орган начинает испытывать кислородную недостаточность [11]. Кроме того, предельно расширенная артерия перестает адекватно отвечать на вегетативную стимуляцию, что тоже негативно сказывается на перфузии органов в изменяющихся условиях. В зоне атеросклеротического поражения прежде ламинарный кровоток становится турбулентным, что значительно увеличивает риск формирования тромбов.
Консервативное лечение окклюзирующих поражений сосудов нижних конечностей направлено на коррекцию вышеуказанных местных механизмов краткосрочной и долгосрочной адаптации сосудистой гемодинамики.
Клинические проявления ЗАНК
Заболевания артерий нижних конечностей могут протекать бессимптомно. Это бывает на начальных этапах атеросклеротического процесса, при выраженном коллатеральном резерве или при недостаточной подвижности пациента, когда реальные симптомы оказываются замаскированными [12]. Несмотря на отсутствие жалоб, снижающих уровень жизни, асимптомное течение атеросклероза артерий нижних конечностей является одним из предикторов повышенного сердечно-сосудистого риска и смертности. M.H. Criqui et al. [13] продемонстрировали, что у пациентов с бессимптомными ЗПА в 2,7 раза повышен общий риск смертности и в 5,6 раза — риск смерти от ишемической болезни сердца.
При прогрессировании заболевания пациенты начинают жаловаться на перемежающуюся хромоту — боль в мышцах ног (чаще икроножных), возникающую при определенном уровне физической нагрузки. Боль ослабевает или полностью проходит после кратковременного (5–10 мин) отдыха. Пациенты могут описывать спазмы, боль, усталость, онемение в ногах, но обязательно в связи с физическими упражнениями или повседневной активностью [14]. Термин «критическая ишемия» клинически определяется как присутствие в течение 2 нед. и более боли в покое или тканевых некрозов (гангрены / незаживающей язвы). Подобные изменения наступают в результате тяжелого нарушения перфузии конечностей, когда кровотока не хватает даже для «базовых» потребностей тканей [15, 16].
Для удобства определения показаний к операции и разделения пациентов на конкретные клинические категории предложены классификации тяжести хронической ишемии нижних конечностей. Две самые известные — это классификация Рутерфорда и классификация Фонтейна (см. таблицу).
Лечение ЗАНК
Выделяют консервативные и оперативные методы лечения ЗАНК. Хирургический подход (открытая реваскуляризация или эндоваскулярный метод) применяется у пациентов с критической ишемией (III–IV стадии по Фонтейну) и у пациентов с перемежающейся хромотой (ишемия IIb стадии по Фонтейну), если терапия в течение 3–6 мес. не принесла улучшения [14].
Консервативное лечение пациентов с облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей начинается с коррекции факторов риска: отказ от курения, гипохолестериновая диета, антигипертензивная и гиполипидемическая терапия, контроль гликемии при сахарном диабете. Для развития имеющихся коллатеральных артерий и стимуляции возникновения новых пациентам с перемежающейся хромотой рекомендуют регулярную тренировочную ходьбу. Данные более 20 рандомизированных исследований подтвердили, что тренировочная ходьба является лучшим методом амбулаторного лечения перемежающейся хромоты на начальном этапе [17], а Американская коллегия кардиологов и Американская сердечная ассоциация (ACC/AHA) присвоили тренировкам для лечения перемежающейся хромоты класс рекомендаций IА [18]. Фармакологическая терапия заболеваний артерий нижних конечностей остается объектом интенсивной исследовательской работы на протяжении уже более 30 лет. Антиагрегантная терапия показана в случае симптомного поражения артерий или ранее проведенной реваскуляризации. Среди обилия антиагрегантных препаратов ацетилсалициловая кислота остается базовым средством. Добавление к монотерапии ацетилсалициловой кислотой 100 мг/сут ривароксабана 2,5 мг 2 р/сут значительно улучшает прогноз у пациентов без высокого риска кровотечения [19–21]. Подобная схема также применима у пациентов с тяжелыми формами ЗПА и при хронической ишемии нижних конечностей III–IV стадии по классификации Фонтейна [15].
Для лечения начальных форм ЗАНК и перемежающейся хромоты с целью достижения максимального терапевтического эффекта помимо применения основного ряда лекарственных средств рекомендованы также некоторые вазоактивные препараты.
Только два препарата (пентоксифиллин и цилостазол) были одобрены Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (Food and Drug Administration, FDA) для лечения перемежающейся хромоты [14]. В России часто применяется препарат Вазонит® (действующее вещество — пентоксифиллин), поскольку он обладает достаточной доказательной базой, доступен по цене широкому контингенту пациентов, а также практически не вызывает серьезных побочных эффектов.
Фармакодинамика пентоксифиллина
Воздействие пентоксифиллина на реологию крови проявляется в снижении агрегационной способности эритроцитов, увеличении их эластичности и улучшении текучести крови. Повышая эластичность мембраны эритроцитов, пентоксифиллин позволяет им лучше проникать в суженные сосуды, обеспечивая восстановление кровотока в ишемизированных тканях. Пентоксифиллин воздействует на циклооксигеназный путь, тем самым стимулируя высвобождение простациклина и снижение выработки тромбоксана. Сосудорасширяющий эффект данного лекарственного средства больше проявляется на сосудах микроциркуляторного русла, предупреждая синдром обкрадывания, вызываемый большинством традиционных вазодилатирующих средств. Пентоксифиллин угнетает продукцию фактора некроза опухоли и некоторых интерлейкинов, чем проявляет свое эндотелиопротективное свойство. Иммуномодулирующий эффект лекарственного средства заключается в уменьшении образования свободных радикалов, их адгезии и снижении уровня провоспалительных цитокинов в крови. В последние годы обнаружено также нефропротективное действие пентоксифиллина [22].
Доказательная база эффективности и безопасности применения пентоксифиллина
Во многие исследования пентоксифиллин включен как препарат сравнения, поскольку его эффективность и безопасность уже подтверждены в многочисленных как зарубежных, так и отечественных испытаниях.
В 2003 г. профессор А.В. Покровский и соавт. [22, 23] провели рандомизированное мультицентровое (были включены более 20 отделений хирургии сосудов по всей России) исследование эффективности и безопасности препарата пентоксифиллина. Все (n=373) пациенты страдали перемежающейся хромотой IIа–IIb стадии по классификации Фонтейна. В течение 2 мес. для консервативного лечения пациентов применялся препарат исследования (Вазонит®) в дозе 1200 мг/сут. В результате было отмечено увеличение минимальной и максимальной дистанции безболевой ходьбы на 60 и 37,7% соответственно, лодыжечно-плечевой индекс возрос на 17%, а интенсивность боли (по шкале боли) снизилась на 25%. Нежелательные явления, связанные с приемом препарата исследования, не были отмечены ни в одном случае.
Эффективность препарата Вазонит® в терапии пациентов с критической ишемией нижних конечностей и наличием длительно незаживающих трофических дефектов была изучена в 2011 г. на базе отделения хирургии сосудов ЦКБ № 2 им. Семашко г. Москвы. Включенные в исследование 23 пациента были разделены на 2 группы: 9 больных получали медикаментозную терапию без пентоксифиллина, а 14 больных — стандартную терапию с добавлением пентоксифиллина по 1200 мг/сут в течение 2 мес. Контрольная группа включала 7 мужчин и 2 женщин. У 13 из 14 пациентов, получавших исследуемый препарат, в течение периода наблюдения отмечалось ослабление болевого синдрома и уменьшение ишемического отека. Подобный эффект в контрольной группе был выявлен только у 4 из 9 больных [22, 24].
Систематический обзор и метаанализ эффективности цилостазола, пентоксифиллина и берапроста в лечении перемежающейся хромоты, включившие 29 рандомизированных клинических исследований (n=5352), показали сравнимую эффективность цилостазола, пентоксифиллина и берапроста, причем применение цилостазола и пентоксифиллина было связано с меньшей частотой неблагоприятных событий, чем применение берапроста или цилостазола в комбинации с берапростом [25].
Таким образом, использование препарата пентоксифиллина в комплексной терапии пациентов с ЗАНК способствует увеличению дистанции безболевой ходьбы, ускоренному заживлению трофических дефектов и снижению интенсивности болей при ходьбе.
Применение пентоксифиллина
При назначении пентоксифиллина следует тщательно изучить сопутствующую патологию у пациента, поскольку межлекарственные взаимодействия могут нарушить поддержание стабильной терапевтической концентрации пентоксифиллина в крови. Например, пациенты с артериальной гипертензией могут нуждаться в коррекции доз антигипертензивных средств, так как пентоксифиллин усиливает их действие. Пациенты с сахарным диабетом также могут потребовать более тщательного контроля, поскольку при одновременном приеме больших доз пентоксифиллина и противодиабетических препаратов различных классов (агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1, ингибиторы дипептидилпептидазы 4-го типа, ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа) отмечено потенцирование их действия. У курящих пациентов концентрация метаболитов пентоксифиллина в плазме снижается на 20%. Диспептических расстойств после приема пентоксифиллина не отмечено, поскольку он почти полностью выводится почками. При правильном назначении препарат Вазонит® обеспечивает равномерное пролонгированное высвобождение действующего вещества и создание в плазме крови стабильной терапевтической концентрации пентоксифиллина и его активных метаболитов в течение 12 ч [26].
Высокое качество (препарат проходит все стадии производства в Австрии) и доступная стоимость делают Вазонит® препаратом основного выбора при лечении пациентов с ЗПА на разных стадиях. Следует помнить, что наиболее выраженного клинического эффекта удается добиться при назначении препарата пациентам с лодыжечно-плечевым индексом >0,6 [27].
Заключение
Пентоксифиллин целесообразно назначать пациентам в составе комплексной терапии при лечении ЗАНК, протекающих как бессимптомно, так и с перемежающейся хромотой, с целью увеличения дистанции безболевой ходьбы и улучшения качества жизни. Препараты пентоксифиллина выгодно отличаются от препаратов цилостазола отсутствием аритмогенных осложнений, более демократичной ценой и при этом сравнительной эффективностью действия. Вазонит® в дозировке 600 мг наиболее удобен, поскольку принимается всего 2 р/сут, создавая при этом стабильную терапевтическую концентрацию лекарства в сосудистом русле на протяжении всего периода лечения.
