Метаболический синдром и антагонисты кальция: нейтралитет или сотрудничество?

Многообразие факторов риска в патогенезе сердечно–сосудистых заболеваний не дает возможности выделить из них какой–то единственный параметр, оставляя за ним пальму первенства. Обоснованно считается, что только совокупность различных моментов может послужить основой для развития сердечно–сосудистой патологии.

Такая совокупность клинико–лабораторных и инструментальных изменений известна в медицине как метаболический синдром (синдром инсулино­резис­тентности, синдром Х, синдром Ривена), представляющий сочетание факторов риска (абдоминальное ожирение, артериальную гипертензию, снижение холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП), гипертриглицеридемию, гипергликемию натощак, нарушение гемостаза, гиперурикемию, микроальбуминурию), объ­еди­ненных общим патогенетическим механизмом, резистентностью периферических тканей к инсулину.
Распространенность синдрома достаточно велика (табл. 1). По прогнозам, к 2025 году ожидается увеличение числа больных на 50%.
Тревожность данной ситуации объясняется значительно более высоким риском развития как сердечнососудистых заболеваний (гипертоническая болезнь, ИБС), так и патологий других органов и тканей (ожирение, жировая дистрофия печени, подагра, синдром по­ли­кистозного яичника, эректильная дисфункция) у па­ци­ентов с метаболическим синдромом (МС).
Диагностические критерии МС до сих пор являются предметом дискуссии: Всероссийское научное общество кардиологов в 2004 году рекомендовало для применения в клинической практике критерии, изложенные в Образовательной программе США по холестерину за 2001 год, согласно которой достаточно наличия 3 и более из пяти пунктов для постановки диагноза МС (абдоминальное ожирение, гипергликемия, гипертриглицеридемия, низкий уровень ХС ЛПВП и артериальная гипертензия) (табл. 2).
Дополнительными критериями могут служить параметры, представленные в таблице 3.
Что такое инсулинорезистентность? Инсулино­ре­зистентность (ИР) – снижение чувствительности пе­ри­ферических тканей (мышечной, жировой, печени) к дей­ствию эндогенного инсулина. ИР находится под влия­нием генетических факторов (эффект многих ге­нов) и факторов внешней среды (образ жизни, характер питания, возраст, конституциональный тип, тип распределения жировой массы и т.д.). ИР можно расценивать как приспособительный механизм, который обеспечивает накопление энергетических запасов (отложение жира) для их использования в трудные периоды жизни человека (голод). Еще в 1969 году профессор O,Neel высказал предположение, что в ходе эволюционного развития человечества выживали те особи, которые имели способность к быстрому и эффективному накоплению жира, используемого как основной энергосубстрат в условиях длительного голодания. Однако в условиях современной цивилизации, особенно в условиях гиподинамии, накопленный организмом потенциал не растрачивается из–за отсутствия спроса, что ведет к формированию абдоминального ожирения, дислипидемии, гипертонии, как следствие, атеросклероза и сахарного диабета 2 типа.
Интересные данные подтверждают роль физической нагрузки в механизме инсулинорезистентности. Гиподи­намия даже в течение короткого периода времени может вызвать развитие ИР у лиц без сахарного диабета. В то же время отсутствие нагрузки в течение длительного периода времени может спровоцировать накопление липидов в мышечной ткани, вызывая нарушение липидного спектра крови (дислипидемию) с дальнейшими необратимыми изменениями в органах и тканях. Такие факты лишний раз подтверждают влияние образа в жизни (в частности, гиподинамии) в современных условиях на формирование перечисленных заболеваний.
ИР – основное связующее звено в цепи последующих патофизиологических изменений в развитии МС, со стороны организма – нарушенный биологический ответ периферических тканей на воздействие инсулина, направленного на стимуляцию утилизации глюкозы тканями.
Как и почему развивается инсулинорезистент­ность, и чем это чревато для организма? Един­ствен­ным гормоном, который способствует отложению нейтральных жиров в жировых депо, является инсулин. Следо­ва­тель­но, гиперинсулинемия приводит к большему накоплению жира. При развитии инсулино­ре­зис­тент­ности (сни­жении потребности в инсулине периферических тканей) происходит компенсаторное увеличение концентрации инсулина в крови (со своей стороны, компенсаторная реакция организма для преодоления барьера резистентности). Гиперинсулинемия провоцирует увеличение отложения нейтральных жиров в жировые депо. На первом этапе влияние гиперинсулинемии на уровень глюкозы крови выражается в его уменьшении, таким образом, аппетит нарастает, увеличивается вес, что в свою очередь усиливает инсулинорезистент­ность жировой ткани. Создается «порочный круг».
Со стороны мышечной ткани инсулинорезистент­ность проявляется снижением поступления глюкозы из крови в миоциты и ее утилизации в мышечных клетках. Изменения в жировой ткани и печени взаимосвязаны. В жировой ткани увеличивается накопление свободных жирных кислот (СЖК) и глицерина. СЖК транспортируются в печень, где становятся основным источником формирования атерогенных липопротеидов очень низкой плотности, а также повышенной концентрации три­глицеридов. ЛПОНП и ТГ, легко проникая в интиму сосудистой стенки, создают основу для формирования атеросклеротических бляшек. Инсулинорезистентность ткани печени характеризуется снижением синтеза гликогена и активацией процессов его распада (гликогенолиз) и синтеза глюкозы de novo из аминокислот, лактата, пирувата, глицерина (глюконеогенез), в результате чего глюкоза из печени поступает в кровоток. На данном этапе у больных диагностируется гипергликемия натощак, что в дальнейшем может провоцировать развитие сахарного диабета 2 типа.
Патогенность влияния повышенной концентрации свободных жирных кислот на метаболизм в печени суммарно отражена в таблице 4, представленной в работах профессора А.С. Аметова.
Дальнейшие изменения в тканях, например, в миокарде, выглядят следующим образом. При синдроме ИР даже в случаях нормальных показателей сахара (нормогликемическая фаза инсулинорезистентности) присутствуют выраженные нарушения микроциркуляции в миокарде. С одной стороны, степень их выраженности невелика (в сравнении с диабетической ретино– и нефропатией), но утолщение базальной мембраны капилляров сопровождается развитием микроциркуляторной эндотелиальной дисфункции. Что, со своей стороны, приводит к преобладанию вазоконстрикторных реакций и нарушению гемостаза. Именно гиперинсулинемия вызывает повышение продукции ингибитора активатора плазминогена эндотелием и снижением фибринолиза. В настоящее время доказано одновременное появление признаков микроциркуляторных нарушений и выявления инсулинорезистентности.
Инсулинорезистентность, кроме ожирения, способна вызывать повышение артериального давления. Механизм заключается не только в воздействии на эндотелий сосудов. Гиперпродукция инсулина повышает тонус симпатической нервной системы, одновременно активируется ренин–ангиотензин–альдостероновая система, что сопровождается подъемом систолического артериального давления. Активация реабсорбции натрия (подавление биологической активности и доступа натрий–уретической пептидазы) в почках и увеличение объема циркулирующей жидкости на фоне гиперинсулинемии проявляются повышением диастолического артериального давления.
Артериальная гипертензия (АГ), являясь одним из проявлений метаболического синдрома, чаще всего расценивается как самостоятельная патология и фактор риска возникновения цепи других заболеваний: ИБС, атеросклероз, инсульт, сахарный диабет и т.д. Много­кратно подчеркивалась необходимость незамедлительной коррекции изменений АД с целью снижения риска фатальных осложнений. ВОЗ составлены четкие и подробные рекомендации терапии больных АГ.
Антагонисты кальция (АК) – препараты группы выбора в предлагаемых рекомендациях, они не нуждаются в представлении. 30–летний опыт их применения с проведением громадного количества многоцентровых клинических исследований полностью подтвердил их высокую эффективность и надежность в лечении больных. Раз­ра­бот­ки препаратов III поколения были вызваны следующими современными требованиями, а именно: препарат должен оказывать терапевтическое действие на протяжении 24 часов и более, что дает возможность однократного приема и снижает вероятность наступления синдрома «отмены» при случайном пропуске времени приема. Кро­ме того, необходимо минимизировать число побочных эффектов, связанных в случаях с АК I поколения с вазодилатацией, нежелательной активацией симпатико–адреналовой и ренин–ангиотензиновой систем, что создавало ограничения в назначении препаратов особенно больным ишемической болезнью сердца. Также пристальное внимание в проводимых исследованиях уделялось воздействию лекарственных веществ на липидный профиль, уровень гликемии, показатели гемостаза. То есть, контролировались параметры, характеризующие и составляющие основу метаболического синдрома.
Амлодипин – препарат III поколения АК из группы дигидропиридинов – по характеристике T. Taja–Oka и W. Nauler обладает следующими особенностями:
1) более предсказуемой эффективностью благодаря высокой биодоступности (60–80%) и незначительными различиями между максимальной и минимальной концентрациями препарата в крови на протяжении суток;
2) высоким уровнем вазоселективности, вследствие чего на практике нет отрицательного хроно– и инотропного эффекта;
3) продолжительностью действия 24–36 часов и выше, что избавляет от создания ретардных форм (объясняется длительным периодом полураспада – от 35 до 52 часов, совпадающего с продолжительностью гипотензивного действия).
Вопрос влияния антагонистов кальция на патогенез метаболического синдрома содержался в различных многоцентровых исследованиях (STOP–2, NORDIL, INSIGHT, VHAT, NICS–EH, HOT, ALLHAT). Выводы выглядят обнадеживающе:
– снижение инсулинорезистентности, уменьшение базального и стимулированного глюкозой уровня инсулина, нормализация инсулинового ответа на гликемическую нагрузку у больных с инсулинорезистентностью;
– отсутствие отрицательного воздействия на углеводный, липидный, пуриновый обмены;
– вазопротекторное действие: регресс сосудистого ремоделирования, антиспастическое действие (INSIGHT, MIDAS, ELSA);
– нефропротекторное действие;
– коррекция эндотелиальной дисфункции;
– улучшение показателей гемостаза.
Одними из цифровых показателей могут служить материалы ASCOT (Anglo–Scandinavian Cardiac Outcomes Trial): на фоне курса амплодипина отмечено снижение триглицеридов ТГ – на 0,3 ммоль/л, глюкозы – на 0,2 ммоль/л, креатинина сыворотки – на 5,3 мкмоль/л, индекса массы тела – на 0,3 кг/м2 (при р<0,0001).
В лечении любого заболевания важно увидеть совокупность всех причин, приводящих к его развитию. Одна из заповедей врача – лечить не болезнь, а больного. Метаболический синдром и артериальная гипертония – яркий пример взаимосвязи и порочного круга, который врач должен разорвать. В применении лекарственных препаратов обязательно нужно придерживаться правила: Primum non nocere, seu noli nocere, seu cave ne laedas (Прежде всего – не навреди, или бойся, чтобы не навредить).
Амлодипин (Тенокс и др.) с выявленными многочисленными положительными эффектами, помимо гипотензивного действия, заслуженно применяется у больных с сердечно–сосудистой патологией, оказывая воздействие на все звенья патогенетической цепочки.






Литература
1. Алмазов В.А. и другие. Метаболический сердечно–сосудистый синдром. – СПБГМУ, 1999.
2. Аметов А.С. и соавт. Роль и место комбинированной терапии в управлении сахарным диабетом II типа. РМЖ т.13, № 28, 2005.
3. Аметов А.С. Факторы риска сахарного диабета. Роль ожирения. РМЖ т.11, № 27, 2003.
4. Белоусов Ю.Б., Леонова М.В. Антагонисты кальция пролонгированного действия и сердечно–сосудистая заболеваемость: новые данные доказательной медицины. Кардиология, № 4, 2001.
5. Дедов И.И., Александров А.А. Сахарный диабет и коронарный резерв миокарда: перспективы статинов. РМЖ т.13, № 28, 2005.
6. Джаиани Н.А. Применение амлодипина при артериальной гипертензии. РМЖ т.14, № 20, 2006.
7. Джанашия П.Х., Мирина Е.Ю. Лечение сахарного диабета II типа в рамках метаболического синдрома. РМЖ т.14, №13, 2006.
8. Карпов Ю.А., Буза В.В. Антагонисты кальция и лечение артериальной гипертонии. РМЖ т.13, №19, 2005.
9. Карпов Ю.А. Антагонисты кальция в лечении артериальной гипертонии: снижение артериального давления и дополнительные благоприятные эффекты. РМЖ т.14,№20, 2006.
10. Красницкий В.Б. Блокаторы медленных кальциевых каналов и их место в лечении артериальной гипертонии. РМЖ т.15, №2, 2007.
11. Мамедов М.Н. Руководство по диагностике и лечению метаболического синдрома. М., 2004 г.
12. Максимов М.Л., Стародубцев А.К.. Амлодипин в лечении артериальной гипертензии. РМЖ т.14, №10, 2006 г.
13. Марцевич С.Ю. Антагонисты кальция – принципы терапии в свете данных доказательных исследований. РМЖ т.11, №27, 2003 г.
14. Национальные рекомендации по профилактике, диагностике и лечению артериальной гипертонии. – 2–ой пересмотр. – Комитет экспертов ВНОК, 2004 г.
15. Недосугова Л.В. Место метморфина в лечении сахарного диабета II типа и метаболического синдрома. РМЖ т.13, №28, 2005 г.
16. Остроумова О.Д. и соавт. Возможности антагонистов кальция в первичной профилактике инсультов. РМЖ т.14, №10, 2006 г.
17. Полосьянц О.Б. Амлодипин: что можно сказать нового? РМЖ т.12, №23, 2004 г.
18. Преображенский Д.З., Сидоренко Б.А. и др. Амлодипин – антагонист кальция III поколения. Кардиология, №2, 1998 г.
19. Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А. и другие. Лерканидипин – новый антагонист кальция III поколения: клиническая фармакология и опыт применения при лечении артериальной гипертензии. РМЖ т. 14, №20, 2006 г.
20. Прохорова Е.А. ,Алексанян Л.А. Снижение частоты цереброваскулярных осложнений артериальной гипертонии: возможности амлодипина. РМЖ т.13, №19,2005 г.
21. Подзолков В.И., Булатов В.А. Значение антагонистов кальция в клинической медицине. РМЖ т.13, №10, 2005 г.
22. Сидоренко Б.А. Преображенский Д.В. Антагонисты кальция. М, АОЗТ ИН–форматика,1999.
23. Сорокин Е.В., Карпов Ю.А. Возможности предотвращения сердечно–сосудистых осложнений у больных сахарным диабетом II типа. РМЖ т.11, №19, 2003 г.
24. Шестакова М.В. Устранение инсулинорезистентности – основа лечения и профилактики сахарного диабета.II типа. РМЖ т.12, №23, 2004 г.
25. Шостак Н.А., Аничков Д.А. Метаболический синдром и подагра – подходы к антигипертензивной терапии. РМЖ т.13, №27, 2005 г.
26. Чазова И.Е. ,Мычка В.Б. Метаболический синдром . М.,2004 г.
27. Blookes L. “More antihypertensive treatment trials in the elderty: PROGRESS, Syst–Eur, VALUE, HYVET” Medscape coverage of 1st Joint Meeting of the International and European Societies of Hypertension.
28. Microvascular and macrovascular reactivity is reduced in subjects at risk for type 2 diabetes. J.Diabetes. 1999 – v.48 – p.1856 – 62.
29. De Fronzo R.A., Ferramni E. Insulin resistance: a multifaceted syndrome responsible for NIDDM, obesity, hypertension, dyslipidemia and atherosclerotic disease. Diabetes Care.1991 – 14 – 173 – 194.
30. Gale E. The myth of the metabolic syndrome. Diabetic Care. 2005, 48 – 1679 – 1683.
31. Guidelines Committee.2003. European Society of Hypertension. – European Society of cardiology guidelines for the management of arterial hypertension. J.Hypertension 2003 – 21 – 1011 – 53.
32. Jorgensen B., Simonsen S., Forfang K.Amlodipin in post–angioplasty ischemia:results from the Coronary Angioplasty Amlodipin RestenosisSTUDY (capares). Eur.Heart J.,1999 – 20 – 285.
33. Nauler W.G. Amlodipine. – Berlin,1995.
34. Reaven G.M. Metabolic syndrome. Pathophysiology and implications for management of cardiovascular disease. Circulation. 2002 – 106 – 286 – 8.
35. Standl E. Aetiology and consequences of the metabolic syndrome. European Heart Journal – 2005 – 7(D) – 10 – 13.
36. The Seventh Report of the Joint National Conmittee on Prevantion, Detection and Evaluation and Treatment of High Blood Pressure. G.A.M.A. 2003 – 289 – 2560 – 2572.
37. The ALLHAT Officers and Coordinators. Major outcomes in high–rich hypertensive patients randomized to ACE inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic (ALLHAT)/ JAMA – 2002 – 288 – 2981 – 97.
38. Taja – Oka T., Nauler W.G. Third generation calcium entry blockers. Blood Pressure – 1996 – 5 – 206 – 208.
39. Pitt B. et al. Effect of amlodipine on progression of atherosclerosis and the occurrence of clinical events. PREVENT investigators. Circulation – 2000 – 102 (13) – 1503 – 10.
40. Staessen J., Ji–Guang Wang, Thijs L. Calcium – channel blockade and cardiovascular prognosis : resent evidence from clinical outcome trails. Am. J. Hypertens – 2002 – 15 – 859 – 99.
41. Ferrucci A. et al. 24hour blood pressure profiles in patients with hypertension treated with amlodipine or nifedipine GITS Drug in vest – 1997 – 13 – 67 – 72.

---

Поделитесь статьей в социальных сетях