Метаболический синдром и антагонисты кальция: нейтралитет или сотрудничество?

Такая совокупность клинико–лабораторных и инструментальных изменений известна в медицине как метаболический синдром (синдром инсулино­резис­тентности, синдром Х, синдром Ривена), представляющий сочетание факторов риска (абдоминальное ожирение, артериальную гипертензию, снижение холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП), гипертриглицеридемию, гипергликемию натощак, нарушение гемостаза, гиперурикемию, микроальбуминурию), объ­еди­ненных общим патогенетическим механизмом, резистентностью периферических тканей к инсулину.
Распространенность синдрома достаточно велика (табл. 1). По прогнозам, к 2025 году ожидается увеличение числа больных на 50%.
Тревожность данной ситуации объясняется значительно более высоким риском развития как сердечнососудистых заболеваний (гипертоническая болезнь, ИБС), так и патологий других органов и тканей (ожирение, жировая дистрофия печени, подагра, синдром по­ли­кистозного яичника, эректильная дисфункция) у па­ци­ентов с метаболическим синдромом (МС).
Диагностические критерии МС до сих пор являются предметом дискуссии: Всероссийское научное общество кардиологов в 2004 году рекомендовало для применения в клинической практике критерии, изложенные в Образовательной программе США по холестерину за 2001 год, согласно которой достаточно наличия 3 и более из пяти пунктов для постановки диагноза МС (абдоминальное ожирение, гипергликемия, гипертриглицеридемия, низкий уровень ХС ЛПВП и артериальная гипертензия) (табл. 2).
Дополнительными критериями могут служить параметры, представленные в таблице 3.
Что такое инсулинорезистентность? Инсулино­ре­зистентность (ИР) – снижение чувствительности пе­ри­ферических тканей (мышечной, жировой, печени) к дей­ствию эндогенного инсулина. ИР находится под влия­нием генетических факторов (эффект многих ге­нов) и факторов внешней среды (образ жизни, характер питания, возраст, конституциональный тип, тип распределения жировой массы и т.д.). ИР можно расценивать как приспособительный механизм, который обеспечивает накопление энергетических запасов (отложение жира) для их использования в трудные периоды жизни человека (голод). Еще в 1969 году профессор O,Neel высказал предположение, что в ходе эволюционного развития человечества выживали те особи, которые имели способность к быстрому и эффективному накоплению жира, используемого как основной энергосубстрат в условиях длительного голодания. Однако в условиях современной цивилизации, особенно в условиях гиподинамии, накопленный организмом потенциал не растрачивается из–за отсутствия спроса, что ведет к формированию абдоминального ожирения, дислипидемии, гипертонии, как следствие, атеросклероза и сахарного диабета 2 типа.
Интересные данные подтверждают роль физической нагрузки в механизме инсулинорезистентности. Гиподи­намия даже в течение короткого периода времени может вызвать развитие ИР у лиц без сахарного диабета. В то же время отсутствие нагрузки в течение длительного периода времени может спровоцировать накопление липидов в мышечной ткани, вызывая нарушение липидного спектра крови (дислипидемию) с дальнейшими необратимыми изменениями в органах и тканях. Такие факты лишний раз подтверждают влияние образа в жизни (в частности, гиподинамии) в современных условиях на формирование перечисленных заболеваний.
ИР – основное связующее звено в цепи последующих патофизиологических изменений в развитии МС, со стороны организма – нарушенный биологический ответ периферических тканей на воздействие инсулина, направленного на стимуляцию утилизации глюкозы тканями.
Как и почему развивается инсулинорезистент­ность, и чем это чревато для организма? Един­ствен­ным гормоном, который способствует отложению нейтральных жиров в жировых депо, является инсулин. Следо­ва­тель­но, гиперинсулинемия приводит к большему накоплению жира. При развитии инсулино­ре­зис­тент­ности (сни­жении потребности в инсулине периферических тканей) происходит компенсаторное увеличение концентрации инсулина в крови (со своей стороны, компенсаторная реакция организма для преодоления барьера резистентности). Гиперинсулинемия провоцирует увеличение отложения нейтральных жиров в жировые депо. На первом этапе влияние гиперинсулинемии на уровень глюкозы крови выражается в его уменьшении, таким образом, аппетит нарастает, увеличивается вес, что в свою очередь усиливает инсулинорезистент­ность жировой ткани. Создается «порочный круг».
Со стороны мышечной ткани инсулинорезистент­ность проявляется снижением поступления глюкозы из крови в миоциты и ее утилизации в мышечных клетках. Изменения в жировой ткани и печени взаимосвязаны. В жировой ткани увеличивается накопление свободных жирных кислот (СЖК) и глицерина. СЖК транспортируются в печень, где становятся основным источником формирования атерогенных липопротеидов очень низкой плотности, а также повышенной концентрации три­глицеридов. ЛПОНП и ТГ, легко проникая в интиму сосудистой стенки, создают основу для формирования атеросклеротических бляшек. Инсулинорезистентность ткани печени характеризуется снижением синтеза гликогена и активацией процессов его распада (гликогенолиз) и синтеза глюкозы de novo из аминокислот, лактата, пирувата, глицерина (глюконеогенез), в результате чего глюкоза из печени поступает в кровоток. На данном этапе у больных диагностируется гипергликемия натощак, что в дальнейшем может провоцировать развитие сахарного диабета 2 типа.
Патогенность влияния повышенной концентрации свободных жирных кислот на метаболизм в печени суммарно отражена в таблице 4, представленной в работах профессора А.С. Аметова.
Дальнейшие изменения в тканях, например, в миокарде, выглядят следующим образом. При синдроме ИР даже в случаях нормальных показателей сахара (нормогликемическая фаза инсулинорезистентности) присутствуют выраженные нарушения микроциркуляции в миокарде. С одной стороны, степень их выраженности невелика (в сравнении с диабетической ретино– и нефропатией), но утолщение базальной мембраны капилляров сопровождается развитием микроциркуляторной эндотелиальной дисфункции. Что, со своей стороны, приводит к преобладанию вазоконстрикторных реакций и нарушению гемостаза. Именно гиперинсулинемия вызывает повышение продукции ингибитора активатора плазминогена эндотелием и снижением фибринолиза. В настоящее время доказано одновременное появление признаков микроциркуляторных нарушений и выявления инсулинорезистентности.
Инсулинорезистентность, кроме ожирения, способна вызывать повышение артериального давления. Механизм заключается не только в воздействии на эндотелий сосудов. Гиперпродукция инсулина повышает тонус симпатической нервной системы, одновременно активируется ренин–ангиотензин–альдостероновая система, что сопровождается подъемом систолического артериального давления. Активация реабсорбции натрия (подавление биологической активности и доступа натрий–уретической пептидазы) в почках и увеличение объема циркулирующей жидкости на фоне гиперинсулинемии проявляются повышением диастолического артериального давления.
Артериальная гипертензия (АГ), являясь одним из проявлений метаболического синдрома, чаще всего расценивается как самостоятельная патология и фактор риска возникновения цепи других заболеваний: ИБС, атеросклероз, инсульт, сахарный диабет и т.д. Много­кратно подчеркивалась необходимость незамедлительной коррекции изменений АД с целью снижения риска фатальных осложнений. ВОЗ составлены четкие и подробные рекомендации терапии больных АГ.
Антагонисты кальция (АК) – препараты группы выбора в предлагаемых рекомендациях, они не нуждаются в представлении. 30–летний опыт их применения с проведением громадного количества многоцентровых клинических исследований полностью подтвердил их высокую эффективность и надежность в лечении больных. Раз­ра­бот­ки препаратов III поколения были вызваны следующими современными требованиями, а именно: препарат должен оказывать терапевтическое действие на протяжении 24 часов и более, что дает возможность однократного приема и снижает вероятность наступления синдрома «отмены» при случайном пропуске времени приема. Кро­ме того, необходимо минимизировать число побочных эффектов, связанных в случаях с АК I поколения с вазодилатацией, нежелательной активацией симпатико–адреналовой и ренин–ангиотензиновой систем, что создавало ограничения в назначении препаратов особенно больным ишемической болезнью сердца. Также пристальное внимание в проводимых исследованиях уделялось воздействию лекарственных веществ на липидный профиль, уровень гликемии, показатели гемостаза. То есть, контролировались параметры, характеризующие и составляющие основу метаболического синдрома.
Амлодипин – препарат III поколения АК из группы дигидропиридинов – по характеристике T. Taja–Oka и W. Nauler обладает следующими особенностями:
1) более предсказуемой эффективностью благодаря высокой биодоступности (60–80%) и незначительными различиями между максимальной и минимальной концентрациями препарата в крови на протяжении суток;
2) высоким уровнем вазоселективности, вследствие чего на практике нет отрицательного хроно– и инотропного эффекта;
3) продолжительностью действия 24–36 часов и выше, что избавляет от создания ретардных форм (объясняется длительным периодом полураспада – от 35 до 52 часов, совпадающего с продолжительностью гипотензивного действия).
Вопрос влияния антагонистов кальция на патогенез метаболического синдрома содержался в различных многоцентровых исследованиях (STOP–2, NORDIL, INSIGHT, VHAT, NICS–EH, HOT, ALLHAT). Выводы выглядят обнадеживающе:
– снижение инсулинорезистентности, уменьшение базального и стимулированного глюкозой уровня инсулина, нормализация инсулинового ответа на гликемическую нагрузку у больных с инсулинорезистентностью;
– отсутствие отрицательного воздействия на углеводный, липидный, пуриновый обмены;
– вазопротекторное действие: регресс сосудистого ремоделирования, антиспастическое действие (INSIGHT, MIDAS, ELSA);
– нефропротекторное действие;
– коррекция эндотелиальной дисфункции;
– улучшение показателей гемостаза.
Одними из цифровых показателей могут служить материалы ASCOT (Anglo–Scandinavian Cardiac Outcomes Trial): на фоне курса амплодипина отмечено снижение триглицеридов ТГ – на 0,3 ммоль/л, глюкозы – на 0,2 ммоль/л, креатинина сыворотки – на 5,3 мкмоль/л, индекса массы тела – на 0,3 кг/м2 (при р<0,0001).
В лечении любого заболевания важно увидеть совокупность всех причин, приводящих к его развитию. Одна из заповедей врача – лечить не болезнь, а больного. Метаболический синдром и артериальная гипертония – яркий пример взаимосвязи и порочного круга, который врач должен разорвать. В применении лекарственных препаратов обязательно нужно придерживаться правила: Primum non nocere, seu noli nocere, seu cave ne laedas (Прежде всего – не навреди, или бойся, чтобы не навредить).
Амлодипин (Тенокс и др.) с выявленными многочисленными положительными эффектами, помимо гипотензивного действия, заслуженно применяется у больных с сердечно–сосудистой патологией, оказывая воздействие на все звенья патогенетической цепочки.






Литература
1. Алмазов В.А. и другие. Метаболический сердечно–сосудистый синдром. – СПБГМУ, 1999.
2. Аметов А.С. и соавт. Роль и место комбинированной терапии в управлении сахарным диабетом II типа. РМЖ т.13, № 28, 2005.
3. Аметов А.С. Факторы риска сахарного диабета. Роль ожирения. РМЖ т.11, № 27, 2003.
4. Белоусов Ю.Б., Леонова М.В. Антагонисты кальция пролонгированного действия и сердечно–сосудистая заболеваемость: новые данные доказательной медицины. Кардиология, № 4, 2001.
5. Дедов И.И., Александров А.А. Сахарный диабет и коронарный резерв миокарда: перспективы статинов. РМЖ т.13, № 28, 2005.
6. Джаиани Н.А. Применение амлодипина при артериальной гипертензии. РМЖ т.14, № 20, 2006.
7. Джанашия П.Х., Мирина Е.Ю. Лечение сахарного диабета II типа в рамках метаболического синдрома. РМЖ т.14, №13, 2006.
8. Карпов Ю.А., Буза В.В. Антагонисты кальция и лечение артериальной гипертонии. РМЖ т.13, №19, 2005.
9. Карпов Ю.А. Антагонисты кальция в лечении артериальной гипертонии: снижение артериального давления и дополнительные благоприятные эффекты. РМЖ т.14,№20, 2006.
10. Красницкий В.Б. Блокаторы медленных кальциевых каналов и их место в лечении артериальной гипертонии. РМЖ т.15, №2, 2007.
11. Мамедов М.Н. Руководство по диагностике и лечению метаболического синдрома. М., 2004 г.
12. Максимов М.Л., Стародубцев А.К.. Амлодипин в лечении артериальной гипертензии. РМЖ т.14, №10, 2006 г.
13. Марцевич С.Ю. Антагонисты кальция – принципы терапии в свете данных доказательных исследований. РМЖ т.11, №27, 2003 г.
14. Национальные рекомендации по профилактике, диагностике и лечению артериальной гипертонии. – 2–ой пересмотр. – Комитет экспертов ВНОК, 2004 г.
15. Недосугова Л.В. Место метморфина в лечении сахарного диабета II типа и метаболического синдрома. РМЖ т.13, №28, 2005 г.
16. Остроумова О.Д. и соавт. Возможности антагонистов кальция в первичной профилактике инсультов. РМЖ т.14, №10, 2006 г.
17. Полосьянц О.Б. Амлодипин: что можно сказать нового? РМЖ т.12, №23, 2004 г.
18. Преображенский Д.З., Сидоренко Б.А. и др. Амлодипин – антагонист кальция III поколения. Кардиология, №2, 1998 г.
19. Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А. и другие. Лерканидипин – новый антагонист кальция III поколения: клиническая фармакология и опыт применения при лечении артериальной гипертензии. РМЖ т. 14, №20, 2006 г.
20. Прохорова Е.А. ,Алексанян Л.А. Снижение частоты цереброваскулярных осложнений артериальной гипертонии: возможности амлодипина. РМЖ т.13, №19,2005 г.
21. Подзолков В.И., Булатов В.А. Значение антагонистов кальция в клинической медицине. РМЖ т.13, №10, 2005 г.
22. Сидоренко Б.А. Преображенский Д.В. Антагонисты кальция. М, АОЗТ ИН–форматика,1999.
23. Сорокин Е.В., Карпов Ю.А. Возможности предотвращения сердечно–сосудистых осложнений у больных сахарным диабетом II типа. РМЖ т.11, №19, 2003 г.
24. Шестакова М.В. Устранение инсулинорезистентности – основа лечения и профилактики сахарного диабета.II типа. РМЖ т.12, №23, 2004 г.
25. Шостак Н.А., Аничков Д.А. Метаболический синдром и подагра – подходы к антигипертензивной терапии. РМЖ т.13, №27, 2005 г.
26. Чазова И.Е. ,Мычка В.Б. Метаболический синдром . М.,2004 г.
27. Blookes L. “More antihypertensive treatment trials in the elderty: PROGRESS, Syst–Eur, VALUE, HYVET” Medscape coverage of 1st Joint Meeting of the International and European Societies of Hypertension.
28. Microvascular and macrovascular reactivity is reduced in subjects at risk for type 2 diabetes. J.Diabetes. 1999 – v.48 – p.1856 – 62.
29. De Fronzo R.A., Ferramni E. Insulin resistance: a multifaceted syndrome responsible for NIDDM, obesity, hypertension, dyslipidemia and atherosclerotic disease. Diabetes Care.1991 – 14 – 173 – 194.
30. Gale E. The myth of the metabolic syndrome. Diabetic Care. 2005, 48 – 1679 – 1683.
31. Guidelines Committee.2003. European Society of Hypertension. – European Society of cardiology guidelines for the management of arterial hypertension. J.Hypertension 2003 – 21 – 1011 – 53.
32. Jorgensen B., Simonsen S., Forfang K.Amlodipin in post–angioplasty ischemia:results from the Coronary Angioplasty Amlodipin RestenosisSTUDY (capares). Eur.Heart J.,1999 – 20 – 285.
33. Nauler W.G. Amlodipine. – Berlin,1995.
34. Reaven G.M. Metabolic syndrome. Pathophysiology and implications for management of cardiovascular disease. Circulation. 2002 – 106 – 286 – 8.
35. Standl E. Aetiology and consequences of the metabolic syndrome. European Heart Journal – 2005 – 7(D) – 10 – 13.
36. The Seventh Report of the Joint National Conmittee on Prevantion, Detection and Evaluation and Treatment of High Blood Pressure. G.A.M.A. 2003 – 289 – 2560 – 2572.
37. The ALLHAT Officers and Coordinators. Major outcomes in high–rich hypertensive patients randomized to ACE inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic (ALLHAT)/ JAMA – 2002 – 288 – 2981 – 97.
38. Taja – Oka T., Nauler W.G. Third generation calcium entry blockers. Blood Pressure – 1996 – 5 – 206 – 208.
39. Pitt B. et al. Effect of amlodipine on progression of atherosclerosis and the occurrence of clinical events. PREVENT investigators. Circulation – 2000 – 102 (13) – 1503 – 10.
40. Staessen J., Ji–Guang Wang, Thijs L. Calcium – channel blockade and cardiovascular prognosis : resent evidence from clinical outcome trails. Am. J. Hypertens – 2002 – 15 – 859 – 99.
41. Ferrucci A. et al. 24hour blood pressure profiles in patients with hypertension treated with amlodipine or nifedipine GITS Drug in vest – 1997 – 13 – 67 – 72.