Дело даже не в том, что сахароснижающая способность монотерапии метформина вполне сопоставима с эффективностью других групп гипогликемических средств (рис. 1). И, пожалуй, даже не в том, что комбинация метформина с большинством других сахароснижающих препаратов значительно расширяет возможности достижения целевых уровней компенсации углеводного обмена у больных сахарным диабетом 2 типа.
Представляется, что мнение о метформине, как о препарате первого выбора прежде всего основано на данных исследования UKPDS об уникальном для сахароснижающих препаратов свойстве метформина (Глюкофаж®), достоверно снижать частоту развития инфаркта миокарда и нарушений мозгового кровообращения у больных сахарным диабетом 2 типа (табл. 1).
Представления об уникальных сердечно–со­су­ди­с­тых свойствах метформина особенно впечатляющи на фоне данных об особой безопасности применения метформина. Это проявляется, с одной стороны, в практически полном отсутствии опасных гипогликемий при его использовании, а с другой – в том, что такое тяжелое осложнение, как лактат–ацидоз, развивающийся у ряда больных при приеме препаратов группы бигуанидов, встречается исключительно редко при применении метформина. Все это неопровержимо свидетельствует о необходимости максимально широкого внедрения этого препарата в терапевтическую практику больных сахарным диабетом 2 типа.
Однако медицинская практика каждый раз сталкивает врача с индивидуальным, конкретным больным. И поэтому, планируя использовать рекомендации, основанные на опыте проведенных исследований, всякий раз пытаешься еще раз вспомнить, у каких же больных были получены столь привлекательные результаты. И, конечно, сопоставить больного, который сейчас, сегодня обратился к тебе за помощью, с теми больными из цитируемого исследования.
По сути, сталкиваешься с необходимостью ответить на несколько простых вопросов. В первую очередь: действительно ли применение метформина приводит к желаемым результатам у всех без исключения больных? Все ли ожидающие перед этим «парадным подъездом» получат обещанное благо? Или некоторым из них в этот «подъезд» входить все–таки не стоит? Много ли таких? Как их распознать? И можем ли мы ответить на эти вопросы сейчас?
В опубликованных в январе 2007 года Европейских рекомендациях по лечению сахарного диабета, предиа­бета и сердечно–сосудистых осложнений, разработанных специальной объединенной группой Евро­пей­ского общества кардиологов и Европейского общества по изу­чению сахарного диабета, метформин представляется, как препарат первого выбора при избыточном ве­се у больных диабетом 2 типа.
Известно, что около 60–80% больных сахарным диабетом 2 типа имеют повышенный вес. Значит, только примерно у 20% больных сахарным диабетом использование метформина в качестве препарата первого выбора не очень обосновано. Правда, отнюдь не противопоказано. Просто нормальный и тем более пониженный вес у больных СД 2 типа часто свидетельствует о наличии у них уже достаточно выраженной инсулиновой недостаточности. У таких больных, конечно, целесообразнее начинать терапию с назначения препаратов сульфанилмочевины.
Существует мнение, что дополнительными показаниями к использованию метформина у больных СД 2 типа может служить наличие гиперинсулинемии или гиперлипидемии. Пока это отдельные, частные мнения, не нашедшие отражения в официальных рекомендациях.
При назначении метформина лицам с повышенным весом из их числа должны быть исключены те, у кого имеются серьезные противопоказания к приему метформина. Вот как об этом говорится в уже упоминавшихся последних Европейских рекомендациях: «Мет­фор­мин является важным компонентом как моно–, так и комбинированной терапии, при условии, что противопоказания для его применения отсутствуют».
Наиболее серьезным противопоказанием для применения метформина является высокий риск развития лактат–ацидоза.
С точки зрения клиники наиболее важными диагностическими критериями вышеперечисленных ситуаций являются следующие показатели:
– Недостаточность функции почек. Назначение метформина противопоказано при концентрации креатинина сыворотки >130 мкмоль/л у мужчин и >120 мкмоль/л у женщин и при клиренсе креатинина <60 мл/мин. Известно, что введение йодированных рентгеноконтрастных средств больным с почечной недостаточностью может привести к острому функциональному ухудшению функции почек. Если больной при этом страдает диабетом и принимает метформин, велик риск развития лактат–ацидоза. Описаны случаи лактат–аци­доза с летальным исходом, развившиеся как следствие острой почечной недостаточности после введения йодсодержащего контраста. Поэтому существуют определенные правила терапии метформином в этой ситуации.
• У каждого больного сахарным диабетом, получающим метформин, перед в/в введением йод–со­дер­жащих контрастных веществ необходимо определять концентрацию креатинина в сыворотке.
• При нормальном уровне креатинина исследование может быть проведено, а прием метформина приостанавливается на 48 часов и может быть возобновлен, если функция почек/концентрация креатинина остаются нормальными.
• Если функция почек нарушена, прием метформина приостанавливается и контрастные исследования могут быть проведены не ранее, чем через 48 часов. Возобновление приема метформина возможно только при отсутствии изменений в функции почек/концентра­ции креатинина (ESUR, 2006).
Учитывая, что в 80–90% случаев лактат–ацидоз развивается при почечной недостаточности – это одно из самых важных противопоказаний.
– Хроническое нарушение функции легких. Счи­тается, что метформин противопоказан, если имеются симптомы, подтверждающие нарушение функции внешнего дыхания, выраженные рентгенологические признаки патологии бронхолегочной системы, постоянная медикаментозная терапия, кроме ингаляционных бронхолитиков.
– Сердечная недостаточность. Фракция выброса менее 50%, рентгенологические признаки застоя в легких, постоянная терапия диуретиками или АПФ–инги­биторами.
– Хроническое нарушение функции печени. Повы­шение более чем в 2 раза уровня трансаминаз и щелочной фосфатазы.
– Алкоголизм.
– Острые инфекции, травмы, операции под об­щей анестезией.
Таким образом, строго говоря, абсолютно безопасно применять метформин можно в первую очередь у больных без явных сердечно–сосудистых и почечных осложнений сахарного диабета 2 типа.
В то же время, по данным многих Европейских исследований, на практике метформин применяется гораздо шире. Так, более чем у половины амбулаторных больных, получающих метформин, на самом деле имеется одно или даже несколько противопоказаний к его приему. Среди госпитализированных больных, принимающих метформин, доля пациентов хотя бы с одним противопоказанием к его применению достигает почти 75%. Реально каждый десятый амбулаторный и каждый второй стационарный больной, принимающий метформин, имеет несколько противопоказаний.
Ситуация объясняется довольно просто. Дело в том, что хотя вышеуказанные состояния действительно резко повышают риск развития лактат–ацидоза, сам по себе лактат–ацидоз при приеме метформина развивается весьма редко (в 0,03 случаях/1000 пациенто–лет). Таким образом, на практике лечащий врач сталкивается с подобной ситуацией крайне редко. Несом­ненно, это создает ощущение «мнимой» безопасности. «Мнимой» в связи с тем, что в руках у врача нет точных критериев, позволяющих вычислить, какого же конкретно больного с высоким риском лактат–ацидоза «пронесет», а у какого он вдруг разовьется. Летальность, связанная с лактат–ацидозом, составляет 0–0,039 на 1000 пациенто–лет. То есть если лактат–ацидоз вдруг «неожиданно» развивается, то вероятность летального исхода составляет для подобного конкретного «неудачника» 40–50%. Своего рода «русская рулетка» с большим количеством холостых зарядов.
Тем не менее необходимо приложить все усилия, чтобы минимизировать ее опасность. Во–первых, регулярно и последовательно оценивая возможные противопоказания не только перед назначением метформина, но и в процессе приема препарата. Повторную оценку противопоказаний нужно проводить не реже одного раза в год, а также при присоединении любых сопутствующих и интеркуррентных заболеваний, особенно при возникновении сердечно–сосудистых осложнений. Во–вторых, необходимо безусловно отменять прием метформина при таких наиболее часто встречающихся в повседневной практике ситуациях, как предстоящая общая анестезия (метформин отменяется не менее чем за 72 часа), периоперационный период, острые инфекционные заболевания и обострения хронических, предстоящие рентгеноконтрастные исследования, острый коронарный синдром. Следует знать, что прием ряда кардиологических препаратов (дигоксин, прокаинамид, хинин, амилорид, триамтерен, фуросемид) может замедлить выведение метформина и способствовать повышению уровня лактата в крови.
Кроме того, при терапии метформином необходим регулярный лабораторный контроль гемоглобина (один раз в полгода) и не реже одного раза в год – мочевины, креатинина, печеночных ферментов. Если есть возможность, то планово, два раза в год определять содержание лактата в крови, а также проводить данное исследование при появлении жалоб на боли в мышцах (!). Больного следует также строго предупредить об опасности злоупотребления алкоголем, который может при одновременном приеме с метформином усилить продукцию лактата, а также способствовать развитию при этом гипогликемий.
Следуя этим достаточно простым правилам, можно в полной мере реализовать потенциальную безопасность метформина.
Игра безусловно стоит свеч! Ни один сахароснижающий препарат не снижает сердечно–сосудистую смертность и смертность от инфаркта миокарда столь мощно, как это способен сделать метформин. Надо только помнить, что подобных впечатляющих результатов врачи вправе ожидать в первую очередь при применении метформина в качестве монотерапии у больных с избыточным весом с впервые выявленным сахарным диабетом 2 типа.
С 2000 до 2010 года в мире число больных сахарным диабетом вырастет с 151 до 221 млн., а затем – до 300 млн. к 2025 году (прирост примерно в 6 млн. больных в год). Именно этим больным прежде всего должна проводиться монотерапия метформином. И больше, чем у половины из них ее эффективность сохранится до 6 лет, а у 25% – до 9 лет. И каждый следующий год будет прибавляться еще и еще 6 млн. больных. Огромный, постоянно растущий, с трудом осознаваемый ареал метформина, который уже сейчас составляет 25% от всех таблетированных сахароснижающих средств.
Именно с этим огромным ростом прогнозируемого применения метформина связан, по моему мнению, призыв международных экспертов к более настойчивому распространению среди практикующих врачей знаний о противопоказаниях к метформину и к тщательному соблюдению ими условий его безопасного применения. При подобной массовости использования метформина его ничтожная способность к стимуляции лактат–ацидоза может оказаться клинически значимой.
Применение метформина в 65% случаев связано с его использованием в комбинациях с другими сахаро­снижающими препаратами, в первую очередь с препаратами сульфанилмочевины. И здесь существует одна проблема, возникшая после публикации результатов UKPDS. Она не связана с сахароснижающими возможностями подобных комбинаций. Сульфаниламиды + метформин – это сахароснижающая классика. Ее эффективность в достижении целевых уровней глюкозы в крови сделала подобное сочетание наиболее используемым у больных сахарным диабетом 2 типа
Проблема в другом. С 1998 года широко обсуждаются следующие данные UKPDS: «У больных сахарным диабетом, интенсивно леченных комбинацией сульфаниламидов и метформина, общая смертность и смертность, связанная с диабетом, соответственно на 96% и 60% выше аналогичных показателей больных, находящихся на лечении только сульфаниламидами». Группа таких больных в UKPDS была немногочислен­ной – 480 больных. Это служило одним из объяснений полученных шокирующих результатов.
Возможно, критика в адрес UKPDS вполне обоснована. Однако можно привести и другие, менее известные работы, в которых смертность среди больных сахарным диабетом 2 типа, леченных комбинацией препаратов сульфанилмочевины и метформина, была выше, чем среди лиц на монотерапии сульфаниламидами. Там тоже можно высказать ряд критических замечаний. Плодотворней усомниться в абсолютной правоте критики и поискать возможную причину подобных совпадений.
Сейчас, в 2008 году, возможное объяснение найти достаточно просто. В литературе вполне доступны результаты нескольких хорошо организованных исследований по применению комбинированных препаратов, одновременно содержащих сульфанилмочевину и метформин. В подавляющем большинстве этих работ обнаружено, что при приеме определенных дозовых сочетаний глибенкламида и метформина количество фиксируемых гипогликемических осложнений не намного, но все же достоверно превышает подобный показатель при приеме аналогичных доз при монотерапии глибенкламидом.
Несомненно, рост числа гипогликемий – это рост риска сердечно–сосудистой смертности среди больных диабетом. Не знаю, можно ли данные об определенном росте риска гипогликемий при использовании комбинированной терапии препаратами сульфанилмочевины и метформина использовать для объяснения вышеописанных результатов UKPDS? Важно другое. Теперь, когда доказано, что опасность гипогликемий у подобных больных реально повышена, информированность о ней врачей и больных поможет минимизировать ее послед­ствия. Еще раз подтверждено: сахароснижающая эф­фективность и эффективность в предотвращении сердечно–сосудистых осложнений – это не одно и то же.
Тем не менее рост риска гипогликемий при комбинированной терапии метфармина и препаратов сульфанилмочевины, по–видимому, если и представляет реальную сердечно–сосудистую опасность, то только для какой–то небольшой группы больных сахарным диабетом 2 типа. Об этом свидетельствуют результаты Канадского ретроспективного исследования, проанализировавшего 5–летний прием сахароснижающих средств у 12 тыс. больных СД 2 типа. Было обнаружено, что в целом среди больных сахарным диабетом 2 типа, получавших метформин в виде монотерапии или в виде его комбинации с другими сахароснижающими препаратами, общая и сердечно–со­судистая смертность была примерно на 40% ниже, чем у лиц, находящихся на терапии препаратами сульфанилмочевины. Евро­пей­ские рекомендации 2007 года, подчеркивающие пользу применения метформина в комбинации с другими сахароснижающими средствами для контроля за развитием сердечно–сосудистых осложнений у больных сахарным диабетом 2 типа, таким образом, вполне объективно отражают уровень сегодняшних знаний по этой проблеме.
Существует, однако, еще одна весьма заманчивая перспектива использования метформина. Это перспектива целенаправленного применения метформина при решении проблем интервенционного лечения ишемической болезни сердца у больных сахарным диабетом.
Как известно, результаты реваскуляризации коронарных сосудов сердца у больных сахарным диабетом достоверно хуже, чем у лиц без нарушения углеводного обмена. Даже при полном восстановлении просвета пораженных коронарных сосудов, возобновление клинических признаков ишемической болезни сердца у больных сахарным диабетом происходит чаще и через более короткий промежуток времени после произведенного вмешательства. Во многом это связано с тем, что у больных сахарным диабетом в большом проценте случаев (до 40%) восстановление кровотока в крупных коронарных сосудах не сопровождается полноценным улучшением тканевой микрососудистой циркуляции крови.
Исходное, не связанное с процессом реваскуляризации нарушение микрососудистого кровотока является характерной чертой поражения коронарного бассейна при сахарном диабете. Значительное – на 30–40% снижение микрососудистого коронарного резерва отмечается у больных диабетом задолго до появления гемодинамически значимых сужений просвета крупных коронарных артерий. Во многом именно поэтому после удачного восстановления просвета крупных коронарных сосудов у больных сахарным диабетом более часто сохраняются или через более короткое время вновь появляются клинические признаки ишемической болезни сердца: стенокардия, нарушения ритма сердца, признаки застойной сердечной недостаточности.
К сожалению, до настоящего времени не существует единых общепризнанных эффективных методов, позволяющих положительно решить данную проблему. Вот почему опубликованные в 2004 году результаты исследования PRESTO (Prevention of Restenosis with Tranilast and its Outcomes), проведенного в Калифорнии, привлекают к себе пристальное внимание.
PRESTO является крупнейшим проспективным рандомизированным исследованием, в котором проводилось длительное тщательное наблюдение за больными, перенесшими чрескожное интервенционное вмешательство на коронарных сосудах сердца. В исследование было включено 11484 больных. При анализе их ис­торий болезни было обнаружено, что 2772 из этих больных страдают сахарным диабетом. Специфическая те­ра­пия больных диабетом включала в себя прием препаратов сульфанилмочевины, метформина (Глюкофаж®), тиазолидиндионов или инъекции инсулина. При этом 1110 больных получали метформин или его комбинацию с другими сахароснижающими препаратами, а у 887 больных в их сахароснижающей терапии метформин и тиазолидиндионы отсутствовали.
Мультивариантное сравнение результатов чрескожной интервенционной реваскуляризации у больных на инсулиносинсетайзерах (метформин + его комбинация с другими препаратами) и больных без инсулиносинсетайзеров обнаружил их существенные достоверные отличия. Оказалось, что терапия метформином (Глюко­фаж®) сопровождается достоверно более редким наступлением у больных сахарным диабетом летального исхода в отдаленном постреваскуляризационном периоде и достоверно более редким развитием у них в последующем инфаркта миокарда. Интересно, что достоверной разницы в повторных реваскуляризациях заинтересованных сосудов между этими группами больных отмечено не было.
Полученные данные наводят на мысль, что механизм действия метформина у этих больных не связан с его воздействием на постреваскуляризационную пролиферацию интимы в коронарном сосуде, подвергшемся воздействию. Скорее, благоприятный эффект метформина можно связать с его абсолютно уникальной недавно обнаруженной способностью резко уменьшать гемодинамические нарушения на уровне микроциркуляторного русла, особенно развивающейся при пост­ишемической реперфузии. Учитывая, что данная способность метформина (Глюкофажа) проявляется как при наличии сахарного диабета, так и в его отсутствие, возможный потенциал его применения при интервенционных вмешательствах может оказаться необычайно широк.
Однако для того, чтобы это стало явью, необходимо, конечно, еще не одно исследование, подтверждающее результаты PRESTO. Но если это произойдет, то к многомиллионному сообществу больных сахарным диабетом 2 типа, безусловно нуждающихся в приеме Глюкофажа, присоединятся миллионы больных, подвергающиеся интервенционной реваскуляризации коронарных сосудов и, возможно, еще и многие другие пациенты, у которых возникновение нарушений микроциркуляторного русла вносит существенный вклад в прогрессирование их заболевания.