β–блокаторы относятся к основным средствам для лечения ХСН, т.е. лекарствам, эффект которых доказан, сомнений не вызывает, и которые рекомендованы именно для лечения ХСН (степень доказательности А). В Российских рекомендациях по диагностике и лечению ХСН (третий пересмотр) упомянуты три β–блокатора, в том числе метопролола сукцинат, которые показали снижение риска смерти больных ХСН, и кроме этого – риска внезапной смерти, смерти от прогрессирования ХСН и снижали частоту госпитализации. В 2012 г. приняты новые Европейские рекомендации по диагностике и лечению острой и хронической сердечной недостаточности, в которых сказано, что β–блокаторы рекомендованы в добавление к ингибиторам ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) или к антагонистам рецепторов к ангиотензину II (АРА) в случае непереносимости ингибиторов АПФ всем больным с cистолической ХСН II–IV ФК с фракцией выброса (ФВ) ≤40%.
Эффективность метопролола сукцината для лечения больных ХСН выявлена в двойном слепом плацебо–контролируемом исследовании MERIT–HF (Metoprolol CR/XL Randomised Intervention Trial in Congestive Heart Failure), которое было посвящено изучению эффективности метопролола сукцината CR/XL у пациентов с ХСН II–IV ФК по NYHA и ФВ менее 40%. Число включенных пациентов было 3991, из них 1926 человек были госпитализированы по поводу инфаркта миокарда (ИМ). Средняя ФВ составила 28%. Большинство больных получали сопутствующую терапию диуретиками, ингибиторами АПФ и дигоксином. Период наблюдения составил 1 год. Пациенты были рандомизированы в группу метопролола сукцината CR/XL либо плацебо. Начальная доза метопролола сукцината CR/XL составляла 12,5–25 мг/сут. В течение 6 нед. дозу препарата увеличивали до 100 мг/сут., а в последующем – до 200 мг/сут. при условии компенсированной гемодинамики (к концу исследования доза фуросемида варьировала в среднем от 60 до 100 мг/сут.). Исследование MERIT–HF было прекращено досрочно, когда стало ясно, что в группе активной терапии смертность значительно ниже, чем в группе плацебо: в группе метопролола сукцината CR/XL общая смертность снизилась на 34% (р=0,0062), а частота внезапной смерти – на 41% (р=0,002).
Результаты исследования: снижение общей смертности – на 34%, внезапной – на 41%, от прогрессирования ХСН – на 49%. Единая конечная точка – общая смертность/госпитализация по поводу прогрессирования сердечной недостаточности – уменьшилась на 31% (р<0,001), а сердечная смерть/нефатальный ИМ – на 39% (р<0,001). Эффективность метопролола сукцината CR/XL не зависела от этиологии ХСН (ишемическая или неишемическая), возраста больных, наличия артериальной гипертензии (АГ) или сахарного диабета. Несколько большая эффективность метопролола сукцината CR/XL была отмечена у больных ХСН III и IV ФК по сравнению с больными ХСН II ФК по классификации NYHA.
Проведенные ранее популяционные исследования, и в частности Фрамингемское исследование, наглядно продемонстрировали, что реально существуют различия в заболеваемости и выживаемости пациентов разных групп. Это и разная выживаемость у мужчин и женщин, и различия в возрасте и тяжести течения основного заболевания, выраженности сопутствующей патологии. Кроме того, большое значение приобретают и доза лекарственного препарата, достигнутая в ходе лечения, и зависимость эффекта лечения от достигнутой дозы. Таким образом, актуальным представляется вопрос об эффективности β–блокаторов у пациентов с ХСН разного пола (особенно у женщин), возраста, с различной тяжестью течения ХСН, при наличии сопутствующей патологии, использовании разных доз препарата.
Влияние метопролола сукцината на течение ХСН у женщин
Распространенность ХСН среди мужчин выше, чем среди женщин в возрастной группе до 60 лет. Однако за счет большей продолжительности жизни число женщин, имеющих ХСН, в 2,6 раза превосходит число мужчин (72 против 28%). В исследовании MERIT–HF (n=3093) было включено 898 женщин. Обращает на себя внимание тот факт, что женщины были старше (65 лет, р<0,001), с более тяжелым течением застойной сердечной недостаточности (более высокий ФК, чаще наблюдаются АГ, сахарный диабет, но несколько выше ФВ), однако среди женщин было меньше курильщиков, пациенток с ишемической болезнью сердца (ИБС) и мерцательной аритмией.
Терапия метопрололом CR/XL в сравнении с плацебо у женщин снижала риск развития госпитализаций на 19% (р=0,044); госпитализаций по причине сердечно–сосудистых заболеваний – на 29% (р=0,013); госпитализаций по причине прогрессирования ХСН – на 42% (р=0,021). Достоверного различия во влиянии на первичную конечную точку – смертность – получено не было. Главный итог – снижение риска развития комбинированной конечной точки смерть + госпитализация по причине прогрессирования ХСН на 21% (р=0,044).
Лечение метопрололом CR/XL женщин с тяжелой ХСН также привело к снижению числа госпитализаций, однако наибольшего эффекта удалось достичь во влиянии на комбинированную конечную точку – снижение риска на 63% (р=0,0008).
Среди мужчин терапия метопрололом CR/XL привела к снижению риска госпитализации на 10% (р=0,044); сердечно–сосудистой госпитализации – на 14% (р=0,005), а госпитализации по причине прогрессии ХСН – на 18% (р=0,0001). Применение метопролола CR/XL среди мужчин продемонстрировало достоверное снижение общей смертности – 7,3 против 12% (р=0,0001), сердечно–сосудистой смертности – 172 против 101 (р<0,0001), смертности по причине прогрессии ХСН – 48 против 25 (р=0,006) и внезапной смерти – 114 против 62 (р=0,0001) человек. Во влиянии на комбинированную конечную точку смерть + госпитализация по причине прогрессирования ХСН применение метопролола CR/XL у мужчин оказывало несколько меньшее влияние, чем у женщин – снижение риска развития на 18% (р=0,0011).
Среди мужчин с тяжелой ХСН также было отмечено влияние терапии метопрололом CR/XL на конечные точки исследования: снижение риска наступления госпитализации на 20% (р=0,04), госпитализации от сердечно–сосудистых причин – на 25% (р=0,01), по причине прогрессии ХСН – на 35% (р=0,01). Основное отличие в том, что в сравнении с плацебо применение метопролола CR/XL у мужчин привело к достоверному снижению общей смертности на 40% (р=0,015), сердечно–сосудистой – на 45% (р=0,007), по причине прогрессирования ХСН – на 50% (р=0,056) и внезапной смерти – на 48% (р=0,025) (табл. 1).
При сравнении мужчин и женщин, получавших в исследовании плацебо, оказалось, что принадлежность к женскому полу приводит к снижению риска смерти на фоне сопутствующей терапии иАПФ и диуретиками на 37% (р=0,015). Подобное сравнение среди пациентов, получавших терапию метопрололом CR/XL, не дало достоверных различий. Следовательно, терапия ХСН метопролола сукцинатом эффективна у лиц обоего пола.
Влияние метопролола сукцината на течение
тяжелой ХСН (III–IV ФК NYHA)
В рамках исследования MERIT–HF был выполнен анализ в подгруппе пациентов с тяжелой ХСН. В эту подгруппу включили 795 пациентов с ФВ менее 25% и клинической картиной ХСН III–IV ФК по NYHA. Среди этих пациентов 399 были рандомизированы в группу терапии метопрололом CR/XL, 396 – в группу терапии плацебо. Все получали адекватную сопутствующую терапию иАПФ и мочегонными препаратами. Исходные характеристики пациентов были практически идентичными.
В результате анализа полученных результатов обнаружено снижение риска смерти на 39% (р=0,0086), снижение риска внезапной смерти на 45% (р=0,024), снижение риска смерти по причине прогрессирования ХСН на 55% (р=0,015) (рис. 1). Кроме того, снижение риска комбинированного показателя смерть + госпитализация составило 29% (р=0,0012), снижение риска смерти + госпитализации по причине прогрессии ХСН – на 44% (р<0,0001), а также снижение показателя сердечная смерть или нефатальный ИМ на 46% (р=0,0014).
Влияние дозы метопролола сукцината
на течение заболевания
В исследовании MERIT–HF число пациентов составило 3991, из них 1845 получали плацебо, а 1806 были распределены в группу терапии метопрололом CR/XL. Согласно протоколу, после двухнедельного периода отмывки начиналась титрация метопролола CR/XL с доз 12,5–25 мг, причем пациенты с исходно более тяжелым течением ХСН (III–IV ФК NYHA) начинали титрование с дозы 12,5 мг. Целевой дозой препарата была доза 200 мг однократно в сутки. Повышение дозы проводилось каждые 2 нед. В итоге к визиту 3–го мес. пациенты вышли на дозы, которые они получали в ходе дальнейшего исследования. Распределение высокие дозы/низкие дозы исследователями трактовалось следующим образом:
• высокие дозы – доза препарата в исследовании более 100 мг/сут.;
• низкие дозы – доза препарата в исследовании менее либо равная 100 мг/сут.
Высокие дозы препарата в ходе исследования получали 1202, низкие – 604 пациента. Следует особо отметить, что дозы были достигнуты в ходе титрации и являлись максимальными для каждого пациента в отдельности, что оценивалось по ЧСС и уровню АД. Сравнение исходных характеристик обеих групп наблюдения дало следующие результаты: группа низких доз включала в себя в основном пациентов с тяжелым течением ХСН – III–IV ФК NYHA (67 против 53%), была значительно старше по возрасту (65,9 против 62,5 лет), с исходно более низким АД и большей частотой ИБС в качестве причины ХСН. Кроме того, в группе низких доз чаще встречался ИМ в анамнезе.
По влиянию на первичную конечную точку обе группы сравнения оказались одинаковыми – снижение риска смерти составило в обоих случаях 38% (р=0,010 для низких доз и р=0,0022 – для высоких доз), хотя в группе низких доз и была отмечена тенденция к более высокой смертности (8,2 против 6,2%). Во влиянии на вторичную комбинированную конечную точку смерть + госпитализация также не было получено существенных различий: снижение риска развития в группе высоких доз составило 29% (р<0,0001), а в группе низких доз – 22% (р=0,0056).
Следовательно, титрование дозы и достижение индивидуальной максимально переносимой и эффективной дозы для каждого пациента обусловливает отсутствие различий во влиянии высоких и низких доз препарата на течение ХСН.
Стартовая доза метопролола сукцината для больных ХСН составляет 12,5 мг 1 раз/сут., терапевтическая  – 100 мг, максимальная доза – 200 мг 1 раз/сут. Для метопролола сукцината титрация дозы составляет: 12,5 – 25 – 50 – 75 – 100 – 200 мг. Период титрации составляет промежуток по 2 нед., а при сомнительной переносимости – по 4 нед.
Влияние метопролола сукцината на течение ХСН у пациентов с АГ
АГ является одной из основных причин развития ХСН в России (88% случаев), как и ИБС (59% случаев). Комбинация АГ и ИБС встречается у половины больных ХСН. В исследовании MERIT–HF был выполнен анализ влияния терапии метопрололом CR/XL на конечные точки в подгруппе пациентов с АГ. Всего в исследование было включено 1747 пациентов с АГ. Из них 871 пациент получал метопролол CR/XL, a 876 пациентов получали плацебо. Результаты лечения приведены в таблице 2.
Из данных, представленных в таблице 2, очевидно, что терапия метопрололом CR/XL в группе пациентов с АГ в анамнезе не менее эффективна, чем терапия метопрололом CR/XL в общей популяции исследования.  Следовательно, метопролола сукцинат является эффективным препаратом для лечения больных ХСН и АГ.
В Российских рекомендациях по диагностике и лечению АГ (4 редакция, 2010 г.) имеется соответствующий раздел «АГ и ХСН». В этом разделе говорится о том, что у больных с застойной ХСН, преимущественно систолической, АГ часто встречается в анамнезе, хотя повышение АД при снижении сократительной функции миокарда ЛЖ бывает относительно редко. В качестве начальной терапии АГ при наличии застойной ХСН рекомендованы петлевые и тиазидные диуретики, иАПФ, БРА, β–АБ и антагонисты альдостерона. АК дигидропиридинового ряда могут быть назначены в случае недостаточного антигипертензивного эффекта или при наличии стенокардии. Недигидропиридиновые АК не используются из–за возможности ухудшения сократительной способности миокарда и усиления симптомов ХСН. Диастолическая дисфункция ЛЖ выявляется практически у всех больных АГ, имеющих ГЛЖ, что часто сопровождается развитием сердечной недостаточности и ухудшает прогноз. В настоящее время нет доказательств преимущества какого–либо класса антигипертензивных препаратов у этих пациентов.
В новых Европейских рекомендациях по диагностике и лечению острой и хронической сердечной недостаточности (2012 г.) также имеется алгоритм лечения АГ у больных с симптоматической сердечной недостаточностью (NYHA II–IV ФК) и систолической дисфункцией.
Шаг 1. Ингибитор АПФ (или АРА), β–блокатор и антагонист минералокортикоидных рецепторов – в качестве терапии первой, второй и третьей линии соответственно (Класс I, А).
Шаг 2. Тиазидный диуретик (или добавление петлевого диуретика, если пациент уже получает тиазидный диуретик) в случае, если сохраняется повышение АД несмотря на комбинацию ингибитора АПФ (или АРА) + β–блокатор + антагонист минералокортикоидных рецепторов (Класс I, С).
Шаг 3. В случае, если по–прежнему сохраняется повышенное АД, рекомендован амлодипин (Класс I, А), гидралазин (Класс I, A) или фелодипин (Класс IIa, B).
Моксонидин и α–адреноблокаторы не рекомендованы (Класс III, B и класс III, A соответственно).
Влияние метопролола сукцината на течение ХСН у пациентов с сопутствующим сахарным
диабетом
Еще одной из важных причин развития ХСН, помимо АГ и/или ИБС, в нашей стране является сахарный диабет – его вклад равен 11,9%. Для больных ХСН наличие сахарного диабета определяет значительно более плохой прогноз для жизни. В исследовании MERIT–HF применение метопролола сукцината по сравнению с плацебо у больных сахарным диабетом и в его отсутствие приводило к снижению частоты госпитализаций (рис. 2). При этом установлено, что частота побочных эффектов, связанных с углеводных обменом (гипер– и гипогликемии), а также частота новых случаев сахарного диабета не различались в группе метопролола сукцината и в группе плацебо (рис. 3).
Влияние метопролола сукцината на течение ХСН у пожилых больных
Известно, что распространенность ХСН с возрастом значительно увеличивается: так, в возрастной группе от 20 до 29 лет она составляет только 0,3% случаев, а в возрастной группе старше 90 лет ХСН имеют почти 70% респондентов. Более 65% больных ХСН находятся в возрастной группе 60–80 лет. В исследование MERIT–HF были включены 1982 пожилых (65 лет и старше) больных ХСН. Полученные результаты позволяют говорить о положительном влиянии метопролола сукцината на смертность пожилых больных с ХСН. Так, общая смертность снизилась у них на 37%, частота внезапной смерти – на 43%, а смертность от ХСН – на 61% по сравнению с плацебо (все перечисленные результаты достоверны) (рис. 4).
Таким образом, представленные результаты анализа исследования MERIT–HF свидетельствуют, что применение метопролола сукцината высокоэффективно и безопасно у пациентов как с умеренной, так и с тяжелой ХСН, у больных разного пола, возраста, с титрованной дозой препарата и наличием сопутствующих заболеваний (АГ, сахарный диабет).

В настоящее время на фармацевтическом рынке широко используется метопролола тартрат (Эгилок, Эгилок Ретард, фармацевтическая компания «Эгис»). Метопролола тартрат подавляет влияние повышенной активности симпатической системы на сердце, а также вызывает быстрое снижение частоты сердечного ритма, сократимости, сердечного выброса и АД. При ХСН на фоне идиопатической гипертрофической обструктивной кардиомиопатии метопролола тартрат, начиная с низких доз (2×5 мг/сут.) с постепенным повышением дозы, значительно улучшает работу сердца, качество жизни и физическую выносливость пациента.
Т.В. Тюрина и соавт. в своем исследовании показали высокую антиангинальную эффективность Эгилока, его способность увеличивать толерантность к нагрузкам, уменьшая клинические проявления сердечной недостаточности, дисциркуляторной энцефалопатии, а также существенное улучшение качества жизни при приеме данного препарата.
По данным О.Г. Смоленской и соавт., применение Эгилока возможно и рационально при ХСН как на фоне АГ, так и при исходно нормальном АД. При этом достоверно улучшается клиническое состояние больных с ХСН, что обусловлено повышением толерантности к физической нагрузке и положительным влиянием препарата на измененную диастолическую функцию миокарда левого желудочка. Кроме того, назначение Эгилока больным с ХСН достоверно уменьшает ее выраженность и снижает ФК.
В 2012 г. компания «Эгис» расширила линейку метопролола, зарегистрировав в Российской Федерации Эгилок С (метопролола сукцинат). Таким образом, Эгилок С может успешно применяться при лечении АГ и ХСН, что позволит существенно увеличить эффективность и безопасность терапии данных заболеваний.

Литература
1. Диагностика и лечение хронической сердечной недостаточности. Российские рекомендации, третий пересмотр // Сердечная недостаточность. – 2010. – Т. 11 (№ 1). – С. 69–160.
2. ESC Guidelines for diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure // Eur. Heart J. 2012. Vol. 33. P. 1787–1847.
3. MERIT–HF Study Group. Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure: Metoprolol CR/XL Randomised Intervention Trial in Congestive Heart Failure (MERIT–HF) // Lancet. 1999. Vol. 353. P. 2001–2007.
4. Goldstein S. et al. // J. Amer. Coll. Cardiol. 2001. Vol. 38. P. 932–938.
5. Deedwania P.C. et al. // Eur. Heart J. 2004. Vol. 25. P. 1300–1309.
6. Wikstrand J., Hjalmarson A., Waagstein F. et al. MERIT–HF Study Group. Dose of metoprolol CR/XL and clinical outcomes in patients with heart failure: analysis of the experience in metoprolol CR/XL randomized intervention trial in chronic heart failure (MERIT–HF) // J. Amer. Coll. Cardiol. 2002. Vol. 40(3). P. 491–498.
7. Тюрина Т.В., Гротова А.В., Крылова Л.Г., Бухенский И.М. Эффективность и безопасность Эгилока ретард при лечении артериальной гипертензии у пожилых людей // Артериальная гипертензия. – 2008. – Т. 14, № 1. – С. 143–146.
8. Смоленская О.Г., Жданова И.В., Семятникова Н.М., Силкина Н.Н. Эгилок в лечении хронической сердечной недостаточности у больных с нормальным и повышенным уровнем АД // Рос. кардиол. журнал. – 2002. – № 4. – С. 48–52.