Значение РААС в патогенезе ХСН

A-II является основным действующим началом РААС, и именно он во многом определяет многообразие эффектов данной нейрогормональной системы. Главные эффекты A-II [7–16] можно объединить в несколько групп, практически все они опосредуются через AT₁-рецепторы:

1) потенцирование активности других нейрогормональных систем (симпатадреналовой (САС), системы вазопрессина, эндотелина) и альдостерона;

2) эффекты, ведущие к ишемии почек, увеличению задержки натрия и воды и к отечному синдрому;

3) сосудистые эффекты – коронарная и системная вазоконстрикция, ведущая к увеличению нагрузки на сердце и потребности миокарда в кислороде;

4) непосредственное токсическое повреждающее действие A-II на кардиомиоциты, вызывающее дисфункцию и некроз кардиомиоцитов;

5) А-II стимулирует реакции генетического ответа и клеточного роста, что ведет к гипертрофии кардиомиоцитов и гиперплазии фибробластов (развитию фиброза);

6) изменения на генетическом уровне наряду со стимуляцией оксидативного стресса и образованием свободных радикалов кислорода активируют процессы программированной гибели клеток (апоптоза).

Перечисленные основные эффекты РААС не оставляют сомнений в важности блокады активности этой системы при ХСН.

Классическое представление о РААС и ингибиторы АПФ

Чуть более десяти лет назад существовало так называемое классическое представление о РААС как исключительно эндокринной системе, проявляющей свои эффекты через пептидный гормон А-II, прогормон которого (ангиотензиноген) вырабатывается в клетках печени [7–9]. Ангиотензиноген расщепляется ренином с образованием неактивного декапептида – ангиотензина I (A-I), который в результате воздействия ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) проходит химическую трансформацию и превращается в активный октапептид A-II, являющийся одним из самых мощных известных вазоконстрикторных агентов. В последующем A-II метаболизируется в ангиотензин III и ряд других малоактивных пептидов (рис. 1)

Как видно из представленной схемы, система может быть заблокирована на 4 уровнях, начиная синтезом ренина и кончая рецепторами к альдостерону, и, чем выше блок, тем эффект более выражен. Тем не менее, первым блокатором системы стал именно конкурентный антагонист альдостерона спиронолактон (1960 г.) [6], который долгие годы применялся в основном только как калийсберегающий диуретик.

Вторым шагом в этом направлении было появление антагонистов рецепторов А-II (1970 г.), наиболее известным из которых был саралазин [17–19]. Однако в то время им не суждено было получить широкое применение по ряду причин: во-первых, все они были аналогами A-II, т. е. пептидами, что определяло лишь парентеральный способ применения и исключало возможность их использования для длительного лечения больных. Во-вторых, все они обладали в той или иной степени выраженным агонистическим эффектом, который мог становиться определяющим в зависимости от условий применения препарата. И, в-третьих, в конце 70-х годов в клинической практике впервые появились ингибиторы АПФ, имевшие ошеломляющий клинический и коммерческий успех на протяжении последующего десятилетия.

Как известно, данный успех ингибиторов АПФ был связан не только с блокадой образования А-II, но и с нарушением процессов деградации брадикинина [20], обладающего целым спектром положительных эффектов при сердечной недостаточности (СН), реализующихся на ауто- и паракринном уровнях, а именно:

• увеличение натрий- и диуреза;

• вазодилатация;

Концепция применения блокаторов рецепторов А–II при ХСН

Как оказалось, в ряде случаев при длительной терапии ингибиторами АПФ происходило постепенное возвращение концентраций А-II в плазме крови к исходным значениям [21–22], несмотря на прежнюю степень блокады самого фермента. Более того, в исследованиях на здоровых добровольцах [23], равно как и у пациентов с ХСН [24], было показано значимое повышение содержания А-II в результате выполнения ими физической нагрузки. Объяснением данного феномена повышенного образования А-II, несмотря на стабильную блокаду АПФ, является обнаружение дополнительных путей синтеза пептида, особенно на тканевом уровне, которые активируются в условиях СН при длительной терапии ингибиторами АПФ [25] (рис. 2). В этом случае основную роль в преобразовании A-I в А-II уже играет не АПФ, а специфические серологические протеиназы (химазы), катепсины и тонин [26–29]. АПФ-зависимое образование А-II на локальном уровне может составлять лишь около 10–15%, тогда как химазы, катепсин-G, тонин, пептидилдепептидаза эндотелиальных клеток и почечная карбоксипептидаза ответственны за образование 80–70% пептида. Перечисленные факты послужили предпосылкой к возрождению интереса и созданию нового класса лекарственных препаратов в лице непептидных блокаторов рецепторов А-II, лишенных частичного агонистического действия. Основой для появления нового терапевтического подхода в лечении больных ХСН послужило предположение, что основные благоприятные эффекты от применения ингибиторов АПФ заключаются в блокаде образования A-II, тогда как главные побочные эффекты (кашель и др.) связаны с нарушением деградации и накоплением брадикинина [30]. В этой связи основная гипотеза выглядела следующим образом: применение блокаторов рецепторов A-II при ХСН должно было приводить к более полной блокаде активности РААС без какого-либо влияния на систему кининов, что предполагало дальнейшее усиление благоприятных эффектов ингибиторов АПФ без возникновения класс-специфических побочных реакций.

Основной механизм действия блокаторов рецепторов A-II. Сравнение с ингибиторами АПФ

Три принципиальных момента отличают блокаторы рецепторов A-II от ингибиторов АПФ:

1) они не влияют на систему брадикинина;

2) блокируют эффекты A-II на рецепторном уровне;

3) блокируя АТ₁-рецепторы, активируют AT₂-рецепторы, тем самым данная группа нейрогормональных модуляторов не приводит к полной блокаде РААС, а модулирует ее активность (рис. 3).

В этой связи закономерен вопрос, в чью пользу говорят данные отличия в механизме действия: в пользу блокаторов AT₁-рецепторов A-II или же ингибиторов АПФ? Вопрос этот волновал исследователей с самого момента появления этой новой группы лекарственных препаратов и остается актуальным и в настоящее время.

С одной стороны, блокаторы рецепторов А-II могут уступать ингибиторам АПФ по своей эффективности из-за отсутствия у них влияния на систему брадикинина, играющего важную роль при ХСН и развитии постинфарктного ремоделирования сердца. С другой стороны, брадикинин способен стимулировать пресинаптическое высвобождение норадреналина, что крайне нежелательно у больных с СН. Кроме того, блокаторы рецепторов А-II могут выигрывать у ингибиторов АПФ по профилю безопасности в связи с отсутствием у них такого класс-специфического эффекта, как кашель. Тем не менее, не следует забывать, что этот показатель у больных ХСН имеет самостоятельное важное значение как симптом заболевания. В этой связи чрезвычайно показательными явились результаты недавно завершившегося исследования ATLAS, в котором происходило сравнение высоких (32,5–35 мг в день) и низких (2,5–5 мг в день) доз ингибитора АПФ лизиноприла в лечении больных СН. Данное исследование показало, что лечение высокими дозами препарата было не только достоверно более эффективно, но и частота возникновения кашля в этой группе пациентов была ниже, чем в группе больных, принимавших низкие дозы. Приведенные результаты служат лишним подтверждением тому, что кашель как побочный эффект ингибитора АПФ может быть причиной их отмены, но процент этот, как правило, невысок (3–5–7%) и не растет с увеличением дозы препарата. Данный факт предполагает более осторожный подход к отмене ингибитора АПФ у пациента с ХСН из-за кашля, так как часто он бывает не вполне оправданным. Безусловно, блокаторы рецепторов A-II могут более полно, чем ингибиторы АПФ блокировать активность РААС, непосредственно реализуя свое действие на уровне AT₁-рецепторов, ответственных практически за все известные отрицательные эффекты A-II. В то же время довольно долго оставался открытым вопрос о влиянии A-II на АТ₂-рецепторы. Он имеет принципиальное значение в связи с тем, что при применении блокаторов рецепторов A-II АТ₂-рецепторы остаются незаблокированными и свободными к взаимодействию с нейрогормоном. Более того, в результате AT₁-блокады утрачивается механизм отрицательной обратной связи, что в итоге приводит к избыточному образованию А-II, который всей своей силой обрушивается на доступные АТ₂-рецепторы.

Длительный период времени значение АТ₂-рецепторов не было определено, однако экспериментальные исследования последних нескольких лет позволили установить их важную роль при СН. Оказалось, что стимуляция этих рецепторов приводит к целому ряду благоприятных моментов: через них реализуется антипролиферативный и антимитогенетический эффекты, апоптоз и активация процессов восстановления тканей. Как оказалось, при стимуляции АТ₂-рецепторов, предположительно через брадикининзависимый механизм, может увеличиваться продукция NO, что ведет к вазодилатации, уменьшению агрегации тромбоцитов и пролиферации клеток сердца и сосудов. В увеличении продукции NO также может играть роль ангиотензин [1–7], стимулирующий его образование через АТ₁- и АТ₂-рецепторы.

Однако то будущее, которое предопределялось многими исследователями для блокаторов рецепторов А-II – потеснить ингибиторы АПФ с их места в лечении больных с СН, в настоящее время не может быть реализовано, несмотря на те блестящие теоретические предпосылки, которые разрабатывались сторонниками этого класса лекарственных препаратов. До последнего времени, основываясь на результатах двух основных крупных сравнительных исследований между ингибиторами АПФ и блокаторами рецепторов A-II ELITE-I и RESOLVD, можно было сказать, что “счет ничейный” – 1:1. Ситуация должна была проясниться после окончания таких масштабных исследований, как ELITE-II с лосартаном, CHARM с кандесартаном и ValHeFT c валсартаном. Последние два завершаются после 2000 г., и именно они во многом определят возможность комбинированного применения этих двух групп нейрогормональных модуляторов при ХСН с целью достижения более полной блокады системы. Исследование ELITE-II было остановлено досрочно летом 1999 г. Предварительные результаты были доложены на ежегодной сессии Американской Ассоциации Сердца. К сожалению, в настоящее время нет возможности привести точные данные, которые были представлены в докладе, однако суть изложенного заключается в том, что блокатор рецепторов А-II лосартан не смог превзойти по многим важным параметрам ингибитор АПФ каптоприл (влияние на смертность, в том числе и внезапную; на число госпитализаций по причине СН; на функцию почек и т.д.), хотя результаты и не были статистически достоверными.

Полученные данные в большей мере свидетельствуют в пользу того, что на сегодняшний день основным средством контроля активности РААС при ХСН по-прежнему остаются ингибиторы АПФ, а блокаторы рецепторов А-II могут быть использованы у больных пока лишь в случае их непереносимости. Целесообразность комбинированного применения этих двух групп препаратов с целью достижения более полной блокады РААС будет окончательно установлена в ближайшие годы.

Феномен ускользания синтеза альдостерона при длительном применении ингибиторов АПФ

Концепция о необходимости дополнительной блокады РААС на уровне альдостероновых рецепторов была обоснована спустя несколько лет после получения первых очевидных доказательств развития эффекта “ускользания” синтеза альдостерона в случае длительного применения ингибиторов АПФ при ХСН и появлении свидетельств более важной роли данного фермента в патогенезе этого заболевания, чем считалось ранее [6, 15]. Подтверждением этому был целый ряд экспериментальных и клинических работ, в результате которых был установлен факт возвращения концентрации альдостерона к исходным значениям спустя год и более лечения ингибитором АПФ, несмотря на сохранение стабильной блокады самого фермента и А-II. Объяснением данному феномену служит наличие альтернативных путей влияния на синтез указанного нейрогормона. Как оказалось, помимо основных стимуляторов образования А-II (К+ плазмы, АКТГ, NO) имеется целый ряд второстепенных стимулов, которые могут активироваться в условиях ХСН и длительной терапии ингибиторами АПФ. Дальнейшие исследования позволили установить насколько важно адекватно блокировать активность альдостерона у больных с ХСН.

Оказалось, что помимо своего влияния на электролиты плазмы, альдостерон обладает целым спектром негативных воздействий, которые особенно ярко реализуются при тяжелой сердечной декомпенсации [6, 15] (рис. 4). Как показали многочисленные исследования, рецепторы к альдостерону были обнаружены не только в почках, но и в сердце и сосудах. Результаты этих работ свидетельствуют о том, что на клеточном уровне данному нейрогормону отводится важная роль в активации фибробластов и развитии периваскулярного/интерстициального мио кардиального фиброза, а значит и ремоделирования сердца и сосудов. Причем процессы пролиферации фибробластов, синтеза и накопления коллагена происходят не только в зоне перенесенного инфаркта миокарда, но и в отстоящих от него областях. Развитие миокардиального фиброза изменяет жесткость миокарда, ведет к развитию диастолической дисфункции левого желудочка и СН. Более того, прогрессивное патологическое структурное ремоделирование интрамиокардиальных коронарных артерий, развивающееся под влиянием вторичного гиперальдостеронизма при ХСН, ведет к утолщению стенок сосудов и развитию периваскулярного фиброза. Такие структурные изменения в значительной мере ухудшают вазомоторную реактивность данных сосудов и способствуют формированию аномального коронарного вазодилатирующего резерва, что может служить причиной дополнительной гибели кардиомиоцитов, прогрессирования кардиофиброза и явлений ХСН. В свою очередь, потеря таких важных электролитов как, К+ u Mg2+ в совокупности с повышением высвобождения норадреналина и нарушением структуры миокарда, могут провоцировать развитие тяжелых желудочковых аритмий, являющихся одной из основных причин внезапной смерти среди больных ХСН. В связи с изложенным необходимость эффективного контроля активности альдостерона не может вызывать сомнений. С этой целью на протяжении последнего десятилетия наряду с активными научными изысканиями проводились исследования, главной целью которых было доказать безопасность, эффективность и положительное влияние на смертность больных ХСН комбинированного применения ингибиторов АПФ и конкурентных антагонистов альдостерона в лице их единственного представителя спиронолактона (исследования RALES 003 и RALES 004). Как уже было сказано, спиронолактон был первым лекарственным средством, способным контролировать активность РААС, блокируя активность альдостерона на рецепторном уровне и нарушая его биосинтез. Но только сейчас были найдены свидельства тому (спустя 40 лет!), насколько уникальными по своей эффективности могут быть конкурентные антагонисты альдостерона при совместном применении с ингибиторами АПФ у пациентов с тяжелой ХСН. Эти доказательства были получены после завершения год назад исследования RALES 004. Основной целью исследования явилось определение влияния спиронолактона на смертность больных с тяжелой ХСН (III–IV функциональный класс) после его присоединения к терапии петлевыми диуретиками и ингибиторами АПФ. Исследование было прекращено досрочно по этическим соображениям в связи с достижением ряда блестящих результатов и необходимостью перевода больных с плацебо на активное лечение.

В сравнении с плацебо было получено снижение риска общей смертности на 29%, риска смертности по “сердечной” причине на 31%, риска смертности из-за прогрессирования СН на 35% и внезапной смертности на 29%. Причем все значения были высокодостоверны, а средняя доза спиронолактона в исследовании составила 27 мг (!) в сутки.

Назначение спиронолактона в этой дозе не имело какого-либо влияния на гемодинамику и было безопасным в отношении развития гиперкалиемии: 4,34 ммоль/л в группе плацебо и 4,57 ммоль/л в группе активного лечения, что не было статистически достоверным. Более того, только в 15% случаев повышение концентрации К+ в плазме потребовало уменьшения дозы спиронолактона.

Три основных вывода было сделано на основании результатов RALES 004:

• применение конкурентных антагонистов альдостерона в комбинации с ингибитором АПФ у больных тяжелой ХСН безопасно и эффективно;

• назначение даже небольших доз спиронолактона “сверху” на ингибиторы АПФ и петлевые диуретики достоверно улучшает выживаемость больных тяжелой ХСН;

Таким образом, ингибиторы АПФ остаются на сегодняшний день основным средством контроля активности РААС при ХСН. Монотерапия блокаторами рецепторов А-II в настоящее время может быть показана только в случае непереносимости больными ингибиторов АПФ. Для достижения более выраженной блокады системы при тяжелой ХСН рекомендована комбинация ингибитора АПФ и конкурентного антагониста альдостерона. Целесообразность комбинированного применения с этой же целью блокаторов рецепторов А-II и ингибиторов АПФ будет окончательно установлена после завершения исследований CHARM и ValHeFT.

Перспективы

Наиболее реальные перспективы в этой области в настоящее время связаны с появлением в клинической практике комбинированного препарата, относящегося к группе блокаторов эндопептидаз, омапатрилата. Свое блокирующее влияние на рассматриваемую систему данный препарат способен реализовывать двумя путями: ингибируя АПФ и активируя (нарушая деградацию пептида) систему предсердного натрийуретического фактора, являющегося эндогенным антагонистом основных эффектов РААС. Первые результаты принесли на сегодняшний день чрезвычайно обнадеживающие результаты. Однако окончательные выводы о возможности этого препарата занять первые позиции в лечении пациентов ХСН можно будет сделать лишь спустя несколько лет по завершении ряда масштабных исследований (OVERTURE и др.).