Однако довольно долгое время оставалась неясной целесообразность гиполипидемической терапии для профилактики мозговых инсультов. Несмотря на общие звенья патогенеза коронарных и цереброваскулярных осложнений, связь гиперхолестеринемии с риском нарушений мозгового кровообращения в популяции долгое время оставалась спорной (табл. 1). Поэтому целесообразность активного снижения уровня липидов плазмы для профилактики мозговых инсультов была неочевидной – в отличие от профилактики осложнений ИБС, в которой статины быстро и уверенно заняли одно из первых мест.
Сегодня статины – один из краеугольных камней первичной и вторичной сердечно–сосудистой профилактики. В строгих рандомизированных исследованиях неоспоримо доказано, что польза применения статинов далеко не всегда зависит от исходного уровня гиперлипидемии, от степени и скорости снижения атерогенных фракций липидного спектра крови. Сегодня их рекомендуют назначать не только при подавляющем большинстве форм ишемической болезни сердца, но и при сахарном диабете, периферическом атеросклерозе. Недавно появились данные о пользе статинов при неосложненной артериальной гипертонии. Важно подчеркнуть, что под давлением доказательных данных суррогатные лабораторные критерии назначения статинов повсеместно уступают место суммарной оценке клинических факторов риска.
В настоящее время серьезно изучается эффективность статинов при сердечной недостаточности, некоторых нарушениях ритма сердца, и первые результаты этих исследований вполне можно считать обнадеживающими.
Наряду с этим до последнего времени практически не было проспективных исследований, посвященных влиянию статинов на частоту мозговых инсультов. Эффективность статинов в первичной и вторичной профилактике цереброваскулярных осложнений оценивалась, как вторичная конечная точка у пациентов, отобранных по наличию артериальной гипертонии, различных форм ИБС и других факторов риска. Интерпретацию разнообразных мета–анализов затрудняли неоднородность учитываемых выборок, различия сроков наблюдения и многочисленные оговорки о критериях отбора и параметрах эффективности лечения.
Тем не менее в большинстве клинических испытаний статинов у пациентов с ИБС и факторами риска ее развития влияние этих препаратов на риск мозговых инсультов было, скорее, положительным (рис. 1). Поэтому насущность результатов проспективных испытаний статинов при цереброваскулярных осложнениях стала в последние годы особенно очевидной.
В мае 2006 г. на XV Европейской конференции по мозговым инсультам были обнародованы результаты крупного 5–летнего проспективного исследования SPARCL, специально посвященного влиянию активной гиполипидемической терапии на риск повторных нарушений мозгового кровообращения.
В исследовании SPARCL участвовали мужчины и женщины без симптомов ИБС, перенесшие ранее транзиторную ишемическую атаку или мозговой инсульт. Всего в испытание включили 4731 человек, средний возраст участников был 63 года, почти 40% пациентов были женщины. Следует отметить, что несмотря на отсутствие клинических признаков ИБС у пациентов SPACL были весьма распространены другие факторы сердечно–сосудистого риска: у 62% лиц была артериальная гипертония, у 16% – сахарный диабет, 19% были курильщиками. После рандомизации 2365 пациентам в дополнение к предписанному ранее медикаментозному лечению назначили 80 мг аторвастатина однократно в сутки (остальные получали плацебо по аналогичной схеме). В ходе исследования учитывали частоту фатальных и нефатальных мозговых инсультов. Вторичными конечными точками были транзиторные ишемические атаки, сердечно–сосудистые осложнения, необходимость реваскуляризации миокарда, общая и сердечно–сосудистая смертность (табл. 2).
За время наблюдения в группе аторвастатина достоверно снизился уровень холестерина липопротеидов низкой плотности – со 133 до 73 мг/100 мл, тогда как среди получавших плацебо этот показатель существенно не изменился – со 134 до 129 ммоль/л (различия между группами достоверны при p<0,001). Динамика уровня общего холестерина в группах была аналогичной. Cреди получавших аторвастатин произошло 265 инсультов, в группе плацебо – 311 (ОР 0,84 при 95% ДИ 0,71–0,99; р=0,03). Фатальные инсульты на фоне приема аторвастатина встречались на 43% реже, чем в группе плацебо (р=0,03), тогда как по нефатальным инсультам достоверной разницы выявлено не было. Прием аторвастатина существенно снизил риск транзиторных ишемических атак – на 26% (р=0,004), а суммарный риск ТИА и мозговых инсультов – на 23% (p<0,001). Суммарный риск коронарных осложнений среди принимавших статин был на 35% меньше, чем в группе плацебо (p<0,001). При этом смертность от острых коронарных осложнений и сердечно–сосудистых заболеваний в целом между группами не различались. Интересно, что аторвастатин преимущественно снижал риск ишемических мозговых инсультов. Среди 492 пациентов, перенесших ишемический инсульт, 218 принимали аторвастатин и 274 – плацебо. Влияние статина на риск геморагических инсультов было не столь очевидным: в 55 случаях из 88 геморрагический инсульт произошел на фоне приема статина и в 33 случаях – на фоне приема плацебо. Однако важно подчеркнуть, что геморрагические инсульты были фатальными в равном числе случаев: 17 в группе аторвастатина и 18 в группе плацебо.
Лечение высокими дозами аторвастатина не повысило частоту клинически значимых побочных эффектов. Самое грозное осложнение – рабдомиолиз случился у 2 пациентов, принимавших аторвастатин, и у 3 принимавших плацебо. Бессимптомное повышение активности печеночных ферментов достоверно чаще отмечалось в группе активного лечения (2,2% против 0,5% случаев, p<0,001), однако при этом у лиц, принимавших статин, не было ни одного случая печеночной недостаточности.
Главный вывод исследования SPARCL весьма оптимистичен – длительный прием аторвастатина в дозе 80 мг в сутки снижает суммарный риск мозговых инсультов, а также риск сердечно–сосудистых осложнений и потребность в реваскуляризации. Доказанная эффективность и безопасность аторвастатина во вторичной профилактике цереброваскулярных и сердечно–сосудистых осложнений дает современному врачу мощное средство улучшения выживаемости и качества жизни у обширной категории больных, которые часто встречаются в повседневной кардиологической и неврологической практике.
Точные механизмы благоприятного влияния статинов на риск повторных мозговых инсультов и транзиторных ишемических атак пока не ясны. Учитывая отсутствие корреляционной зависимости между исходной гиперлипидемией и частотой инсультов, следует предположить существенную роль плейотропных механизмов действия этих препаратов. К настоящему моменту общеизвестно, что, помимо способности снижать уровни липидов плазмы, статины оказывают противовоспалительное, иммуномодулирующее, антиоксидантное действие, а также улучшают функцию сосудистого эндотелия. Некоторые свойства статинов можно считать «стабилизирующими» атеросклеротическую бляшку – в частности, они тормозят функцию тромбоцитов и макрофагов, снижают содержание липидов в атероме. Обсуждается нейропротективный потенциал ингибиторов ГМГ–КоА–редуктазы. В недавнем экспериментальном исследовании была показана меньшая выраженность неврологических симптомов, если мозговой инсульт происходил на фоне лечения статинами.
Несомненно, выяснение фармакологических принципов благоприятного влияния статинов и стратификация их действия на разные виды инсультов позволит еще больше оптимизировать их применение во врачебной практике. Однако с учетом всех современных данных, полученных по самым строгим правилам доказательной медицины, практикующий врач уже сегодня может уверенно назначать статины для профилактики не только коронарных, но и цереброваскулярных осложнений.
Литература
1. The Stroke Prevention by Aggresive Reduction in Cholesterol Level (SPARCL) Investigators «High–dose atorvastatin after stroke or transient ischemic attack». New Engl J Med, 2006;355:549–559
2. Карпов ЮА, Сорокин ЕВ «Профилактика инсульта – новая область применения статинов?» РМЖ 2002 10(1) С.3–8
3. Parnetti L, et al «Stroke prevention and statin treatment» Clin Exp Hypertens 2006;28(3–4):335–44
4. Switzer JR, et al «Statin therapy for coronary heart disease and its effect on stroke» Curr Atheroscler Rep 2006;8(4):337–42
5. Prospective Studies Collaboration. Cholesterol, diastolic blood pressure, and stroke: 13,000 strokes in 450,000 people in 45 prospective studies. Lancet. 1995;346:1647–1653
6. Di Napoli P, Taccardi AA, Oliver M, et al. Statins and stroke: evidence for cholesterol–independent effects. Eur Heart J. 2002;23:1908–1921
7. Bucher HC, Griffith LE, Guyatt GH. Effect of HMG–CoA reductase inhibitors on stroke. A meta–analysis of randomized controlled trials. Ann Intern Med. 1998;128:89–95
8. Hebert PR, Gazioano JM, Chan KS, et al. Cholesterol lowering with statin drugs, risk of stroke, and total mortality: an overview of randomized trials. JAMA. 1997;278:313–321.
9. Blauw GJ, Lagaay AM, Smelt AH, et al. Stroke, statins, and cholesterol. A meta–analysis of randomized, placebo–controlled, double–blind trials with HMG–CoA reductase inhibitors. Stroke. 1997;28:946–950.
10. Vaughan CJ, Delanty N, Basson CT. Statin therapy and stroke prevention. Curr Opin Cardiol. 2001;16:219–224.
11. Vogel RA. Head and hearts: the endothelial connection. Circulation. 2003;107:2766–2768
12. Laufs U, Gertz K, Huang P, et al. Atorvastatin upregulates type III nitric oxide synthase in thrombocytes, decreases platelet activation, and protects from cerebral ischemia in normocholesterolemic mice. Stroke. 2000;31:2442–2449
13. Libby P, Aikawa M. Effects of statins in reducing thrombotic risk and modulating plaque vulnerability. Clin Cardiol. 2003;26(suppl 1):I11–I14
14. Amarenco P, Labreuche J, Lavallee P, et al. Statins in stroke prevention and carotid atherosclerosis: systematic review and up–to–date meta–analysis. Stroke. 2004;35:2902–2909
15. Sever PS, Dahl?f B, Poulter NR, et al; ASCOT investigators. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower–than–average cholesterol combinations, in the Anglo–Scandinavian Cardiac Outcomes Trial–Lipid Lowering Arm (ASCOT–LLA): a multicenter randomised controlled trial. Lancet. 2003;361:1149–1158
16. Gresser U, Gathof BS «Atorvastatin: gold standard for prophylaxis of myocardial ischemia and stroke». Eur J Med Res, 2006;9(1):1–17
17. Lim JH еt al «Simvastatin prevents oxygen and glucose deprivation/reoxygenation–induced death of cortical neurons by reducing the production and toxity of 4–hydroxy–2E–nonenal». О Neurochem, 2006;97(1):140–150
18. Montaner J «Treatment with statins in the acute phase of ischemic stroke» Expert Rev Neurother 2005;5(2):211–221
19. Nagotani S, et al «Reduction of cerebral infarction in stroke–prone spontaneously hypertensive rats by statins associated with amelioration of oxidative stress». Stroke, 2005;36(3):670–672
20. Collins R, et al «Effects of cholesterol–lowering with simvastatin on stroke and other major vascular events in 20536 people with cerebrovascular disease or other high–risk condition». Lancet, 2004;363:757–767
