Введение

Гипертоническая болезнь (ГБ) и ишемическая болезнь сердца (ИБС) остаются ведущими причинами заболеваемости и смертности в мире. Распространенность ГБ среди взрослого населения достигает 30–45%, при этом ИБС занимает одно из первых мест в структуре сердечно-сосудистой смертности, на долю ИБС приходится до половины всех летальных исходов от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [1]. Хроническая болезнь почек (ХБП) выявляется у 10–15% взрослого населения и ассоциирована с резким увеличением риска сердечно-сосудистых событий и общей летальности, особенно при снижении скорости клубочковой фильтрации (СКФ) ниже 60 мл/мин/1,73 м² [2]. Взаимное отягощение ГБ, ИБС и ХБП отражает их общую патогенетическую основу, связанную с системным поражением сосудистого русла, прежде всего микроциркуляции.

Почки и глаза обладают рядом общих эмбриологических, структурных и патофизиологических характеристик. В процессе эмбриогенеза оба органа формируются с участием мезодермальных зачатков, из которых развиваются сосудистые структуры и элементы фильтрационных барьеров. Развитие их микроциркуляторных систем сопровождается формированием высокоспециализированных капилляров с выраженной барьерной функцией [3]. В частности, микроциркуляторное русло сетчатки и хориоидеи по своей архитектонике во многом сопоставимо с капиллярной сетью почечных клубочков, что обусловливает высокую чувствительность как почек, так и органа зрения к системным сосудистым и микроциркуляторным нарушениям [4].

Хроническая болезнь почек представляет собой системное прогрессирующее заболевание, сопровождающееся не только снижением СКФ, но и развитием генерализованной эндотелиальной дисфункции, воспалительных реакций, оксидативного стресса и сосудистого ремоделирования [5]. Данные патогенетические механизмы лежат в основе поражения микроциркуляторного русла различных органов и тканей, включая орган зрения. Существенную роль в развитии этих нарушений играет активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, элементы которой выявляются не только в почечной ткани, но и в структурах глаза, включая сетчатку и сосудистую оболочку [4].

Сетчатка и конъюнктива глаза представляют собой уникальные анатомические структуры, позволяющие осуществлять неинвазивную визуализацию микроциркуляции in vivo. Современные офтальмологические методы исследования, включая оптическую когерентную томографию с ангиографией (ОКТ-А) и лазерную допплеровскую флоуметрию (ЛДФ), открывают новые возможности для оценки ранних структурных и функциональных нарушений микроциркуляции, предшествующих клиническим проявлениям органной и сердечно-сосудистой дисфункци.

Несмотря на возрастающий интерес к проблеме микроциркуляторных расстройств при ХБП, данные о состоянии микроциркуляции конъюнктивы и сетчатки остаются недостаточно изученными и во многом противоречивыми [6]. В частности, остается не до конца ясным характер взаимосвязей между офтальмологическими микроциркуляторными параметрами и показателями функции почек, а также влияние ХБП на выраженность и направленность этих взаимосвязей. Изучение корреляционных связей между параметрами микроциркуляции глаза и клинико-лабораторными показателями почечной функции с учетом наличия или отсутствия ХБП может способствовать более глубокому пониманию системного характера сосудистых нарушений и расширению диа­гностических возможностей неинвазивного мониторинга заболевания.

Цель исследования: изучить взаимосвязи между параметрами микроциркуляции глаза и функцией почек у пациентов с ССЗ и оценить модифицирующую роль ХБП.

Материал и методы

Проведено одноцентровое обсервационное сравнительное исследование, в которое были включены пациенты с ГБ (n=22), ИБС без обструктивного поражения коронарных артерий (ИНОКА, n=20) и ИБС с гемодинамически значимыми стенозами коронарных артерий (стенозы >50%, оИБС, n=20). В контрольную группу (КГ) вошли здоровые добровольцы без факторов риска ССЗ и почечных заболеваний (n=30). Общая численность выборки составила 92 человека. Все участники дали информированное согласие на участие в исследовании. Критериями исключения являлись острые сердечно-сосудистые события, перенесенные в течение 3 мес. до включения в исследование, сахарный диабет, системные воспалительные и аутоиммунные заболевания, а также офтальмологическая патология, способная оказывать влияние на микроциркуляцию сетчатки и конъюнктивы (глаукома, высокая мио­пия, воспалительные заболевания глаз, макулодистрофии).

Всем участникам исследования проводили стандартное клинико-лабораторное обследование: сбор анамнеза, физикальное обследование, измерение артериального давления, расчет индекса массы тела (ИМТ), а также общеклинические анализы крови и мочи. Биохимическое исследование крови включало определение липидного профиля, концентраций глюкозы, мочевой кислоты и креатинина сыворотки крови. Уровень креатинина определяли стандартным биохимическим методом. Функцию почек оценивали по уровню сывороточного креатинина и расчетной СКФ, вычисленной по формулам CKD-EPI и Cockcroft — Gault.

Наличие и стадию ХБП устанавливали в соответствии с рекомендациями KDIGO при наличии признаков поражения почек, сохраняющихся не менее 3 мес. ХБП диа­гностировали при снижении расчетной СКФ <60 мл/мин/1,73 м2 (стадии 3–5) и/или при наличии маркеров поражения почек, независимо от уровня СКФ. К маркерам поражения почек относили альбуминурию (отношение альбумин/креатинин мочи ≥30 мг/г), структурные изменения почек по данным ультразвукового исследования, а также данные анамнеза, свидетельствующие о наличии почечной патологии продолжительностью ≥3 мес. ХБП 1–2 стадий диа­гностировали у пациентов с расчетной СКФ ≥60 мл/мин/1,73 м2 при наличии указанных маркеров поражения почек. В зависимости от наличия ХБП все пациенты были дополнительно разделены на 2 группы: с ХБП (n=34) и без ХБП (n=58). Данная стратификация использовалась для оценки влияния ХБП на характер взаимосвязей между показателями микроциркуляции глаза и функцией почек.

Исследование микроциркуляции конъюнктивы выполняли методом ЛДФ с использованием прибора «ЛАЗМА-МЦ» (ООО НПП «ЛАЗМА», Россия) с оценкой базовой тканевой перфузии, амплитудно-частотного спектра колебаний кровотока, эндотелиального и микроциркуляторного индексов, а также коэффициента вариации кровотока. Обработку и визуализацию данных осуществляли с использованием программного обеспечения GraphPad Prism 8.0.

Оптическую когерентную томографию с ангиографией выполняли на приборе Optovue SOLIX (США) с морфометрией макулярной области по стандартной схеме ETDRS. Анализировали толщину сетчатки, плотность сосудистого сплетения, параметры перфузии и площадь фовеальной аваскулярной зоны (ФАЗ). Обработку данных ОКТ-А выполняли с использованием программы StatTech v. 4.10.3.

Корреляционный анализ между показателями микроциркуляции глаза и функцией почек проводили с использованием коэффициента корреляции Спирмена. Первичный анализ выполняли во всей совокупности обследованных лиц. Для оценки влияния ХБП дополнительно проводили стратифицированный анализ в группах пациентов с наличием и отсутствием ХБП. Для оценки различий в характере корреляционных связей применяли регрессионные модели с включением терма взаимодействия (показатель функции почек × наличие ХБП) с поправкой на возраст и ИМТ. Статистически значимыми считали различия при уровне p<0,05.

Результаты исследования

Пациенты исследуемых групп были сопоставимы по полу, тогда как по возрасту отмечались статистически значимые различия: пациенты с ГБ и ИБС были достоверно старше лиц из КГ (p<0,001).

Клинико-демографическая характеристика обследованных пациентов представлена в таблице 1.

Индекс массы тела был статистически значимо выше во всех клинических группах по сравнению с таковым в КГ (p<0,05). Частота сердечно-сосудистых факторов риска в группах ИБС и ГБ была сопоставимой. Распределение стадий ХБП в исследуемых группах представлено в таблице 2. У пациентов КГ признаки ХБП отсутствовали. В группе пациентов с ГБ ХБП выявлялась реже и была представлена преимущественно ранними стадиями. В группах пациентов с ИБС признаки ХБП встречались чаще, особенно у пациентов с ИНОКА и оИБС.

Показатели функции почек характеризовались значительной индивидуальной вариабельностью. При сравнительном анализе уровней сывороточного креатинина, расчетной СКФ, определенной по формуле CKD-EPI, и СКФ, рассчитанной по формуле Cockcroft — Gault, статистически значимых межгрупповых различий между клиническими группами выявлено не было (p>0,05) (табл. 3).

В то же время анализ показателей функции почек как непрерывных величин позволил выявить ассоциации между степенью снижения СКФ и параметрами микроциркуляции глаза. У пациентов КГ признаки ХБП отсутствовали.

Лазерная допплеровская флоуметрия

При анализе показателей микроциркуляции конъюнктивы по данным ЛДФ установлено, что абсолютные значения средней величины перфузии (M), вариабельности перфузии (σ) и коэффициента вариации перфузии (Kv) не демонстрировали выраженных различий по по данным описательной статистики. Вместе с тем характер взаимосвязей между параметрами регуляции микрокровотока и показателями функции почек существенно различался в зависимости от наличия ХБП.

Корреляционный анализ выявил статистически значимые связи между параметрами регуляции микрокровотока и функцией почек, преимущественно у пациентов с ХБП (табл. 4). Наиболее устойчивые и тесные взаимосвязи отмечали для коэффициента вариации перфузии (Kv), который положительно коррелировал с уровнем сывороточного креатинина (r=0,60; p=0,011) и отрицательно — с расчетной СКФ (r=-0,61; p=0,009). Аналогичную направленность взаимосвязей демонстрировал показатель вариабельности перфузии (σ), однако их теснота была менее выраженной. Не было выявлено клинически значимых и устойчивых корреляционных связей между средней величиной перфузии (M) и показателями функции почек.

При стратифицированном анализе по наличию ХБП установлено, что у пациентов с ХБП корреляционные связи между параметрами ЛДФ и показателями функции почек были более выраженными по сравнению с пациентами без ХБП. В подгруппе пациентов с оИБС и ХБП коэффициент вариации перфузии (Kv) демонстрировал достоверную связь со стадией ХБП, тогда как в подгруппах пациентов без ХБП соответствующие корреляционные зависимости носили менее выраженный характер (|r| ≤0,42).

Для оценки модифицирующей роли ХБП во взаимо-связи между показателями микроциркуляции и функцией почек были построены линейные регрессионные модели с включением терма взаимодействия (показатель функции почек × наличие ХБП) с поправкой на возраст и ИМТ. В модели, включающей коэффициент вариации перфузии (Kv) в качестве зависимой переменной и расчетную СКФ (Cockcroft — Gault) — в качестве независимой, терм взаимодействия «СКФ × ХБП» оказался статистически значимым (p_interaction <0,05), что свидетельствует о различии характера ассоциации между функцией почек и параметрами регуляции микрокровотока в зависимости от наличия ХБП. У пациентов с ХБП снижение СКФ ассоциировалось с более выраженным увеличением вариабельности перфузии, тогда как у пациентов без ХБП данная зависимость была менее выраженной и частично утрачивающей статистическую значимость после поправки на возраст и ИМТ.

Оптическая когерентная томография с ангиографией

При сравнительном анализе параметров микроциркуляции сетчатки по данным ОКТ-А выраженных межгрупповых различий по абсолютным значениям показателей плотности сосудистого сплетения и параметров ФАЗ между пациентами с наличием ХБП и пациентами с отсутствием ХБП выявлено не было. В связи с этим дальнейший анализ был направлен на оценку корреляционных взаимосвязей между показателями микроциркуляции сетчатки и функцией почек.

Во всей совокупности обследованных лиц выявлены статистически значимые, преимущественно слабые и умеренные корреляции между параметрами микроциркуляции сетчатки по данным ОКТ-А и показателями функции почек (табл. 5). Наиболее устойчивые взаимосвязи отмечались между расчетной СКФ, определенной по формуле CKD-EPI, и показателями плотности сосудов поверхностного сосудистого сплетения (ПСС), а также отдельными параметрами глубокого сосудистого сплетения (ГСС) (p<0,05). Зависимость плотности сосудов ПСС в зоне ETDRS от расчетной СКФ по формуле CKD-EPI иллюстрирована на рисунке.

Параметры ФАЗ демонстрировали статистически значимые корреляционные связи с показателями функции почек, отражающие тенденцию к увеличению площади и периметра ФАЗ по мере снижения расчетной СКФ (см. табл. 5).

С учетом отсутствия выраженных межгрупповых различий по абсолютным значениям параметров ОКТ-А был проведен стратифицированный анализ. В группе пациентов без ХБП сохранялись статистически значимые корреляционные связи между параметрами микроциркуляции сетчатки и показателями функции почек, преимущественно для расчетной СКФ, определенной по формуле CKD-EPI. В группе пациентов с ХБП большинство указанных взаимо-связей утрачивало статистическую значимость; сохранялись лишь отдельные слабые корреляции, преимущественно для параметров ГСС и при использовании расчетной СКФ по формуле Cockcroft — Gault.

Для уточнения клинической значимости выявленных взаимосвязей был выполнен подгрупповой анализ с учетом формы ССЗ, результаты которого представлены в таблице 6. Наиболее выраженные и клинически значимые корреляции между параметрами ОКТ-А (ПСС, ГСС) и показателями функции почек наблюдались у пациентов с оИБС. В группе пациентов с ИНОКА выявленные корреляционные связи носили более гетерогенный характер и затрагивали как показатели сосудистой плотности, так и отдельные параметры ФАЗ. В группе пациентов с ГБ корреляционные связи были менее выраженными и в основном ассоциировались с наличием сопутствующей ХБП.

Обсуждение

Хроническая болезнь почек в настоящее время рассматривается как системное заболевание, сопровождающееся генерализованной эндотелиальной дисфункцией, воспалением и прогрессирующим ремоделированием микроциркуляторного русла [4, 7]. Снижение СКФ отражает не только утрату нефронов, но и системные микрососудистые изменения, затрагивающие различные органы-мишени, включая сердце, головной мозг и орган зрения [4, 6]. Общность эмбриогенеза и архитектоники микроциркуляции почек и сетчатки обусловливает высокую чувствительность микрососудов глаза к системным сосудистым нарушениям, что делает орган зрения потенциальной моделью для изучения системной микроангиопатии [1, 6].

В настоящем исследовании по данным ЛДФ в изучаемой выборке не выявлено выраженных различий по абсолютным значениям средней величины перфузии между пациентами с наличием и отсутствием ХБП, что может указывать на относительную сохранность базового уровня тканевого кровотока конъюнктивы при умеренном снижении функции почек. Вместе с тем выявленные корреляционные связи между параметрами регуляции микрокровотока и показателями функции почек свидетельствуют о преимущественном вовлечении регуляторных механизмов микроциркуляции.

Наиболее информативным параметром оказался коэффициент вариации перфузии (Kv), демонстрировавший устойчивые ассоциации с уровнем сывороточного креатинина, расчетной СКФ и стадией ХБП. Показатель вариабельности перфузии (σ) характеризовался сходной направленностью взаимосвязей, однако их выраженность была меньшей. Отсутствие клинически значимых корреляций между средней величиной перфузии (M) и показателями функции почек позволяет предположить, что на ранних и умеренных стадиях ХБП микрососудистые изменения носят преимущественно функциональный характер и затрагивают механизмы регуляции кровотока, а не его базовый уровень.

Полученные результаты согласуются с концепцией раннего нарушения вазомоторной и нейрогуморальной регуляции микроциркуляции при системной микроангиопатии, когда компенсаторные механизмы позволяют поддерживать базовую перфузию тканей [8, 9]. Наличие зависимости вариабельности перфузии от СКФ, особенно у пациентов с оИБС и ХБП, может отражать кумулятивное влияние эндотелиальной дисфункции, хронического воспаления и нейрогуморальной активации, характерных для сочетания этих заболеваний [10, 11].

В отличие от данных ЛДФ, параметры микроциркуляции сетчатки по данным ОКТ-А не продемонстрировали выраженных межгрупповых различий по абсолютным значениям между пациентами с наличием и отсутствием ХБП. Это указывает на относительную сохранность структурных характеристик микроциркуляторного русла сетчатки при преобладании ранних стадий почечной дисфункции и подчеркивает различия в чувствительности использованных методов оценки микроциркуляции.

Полученные в настоящем исследовании данные согласуются с результатами систематического обзора и мета-анализа, посвященного оценке параметров микроциркуляции сетчатки по данным ОКТ у пациентов с ХБП [12]. В ряде включенных исследований было показано, что снижение расчетной СКФ ассоциируется с уменьшением плотности ПСС и ГСС, а также с увеличением площади и периметра ФАЗ. Авторы подчеркивают, что указанные изменения могут отражать ранние проявления системной микроангиопатии и эндотелиальной дисфункции при ХБП и нередко выявляются при отсутствии выраженных структурных изменений сетчатки, особенно у пациентов с начальными стадиями заболевания.

Полученные данные согласуются с результатами ранее опубликованных исследований, в которых снижение сосудистой плотности сетчатки и изменения параметров ФАЗ по данным ОКТ-А ассоциировались с ухудшением функции почек [11, 13, 14]. Отсутствие выраженных меж-групповых различий по абсолютным значениям параметров ОКТ-А в настоящем исследовании, вероятно, связано с преобладанием пациентов с ранними стадиями ХБП, тогда как в работах, включавших пациентов с терминальной почечной недостаточностью или находящихся на диализе, описывались более выраженные структурные изменения сетчатки [15].

Важным наблюдением настоящего исследования является различие в характере ассоциаций между параметрами ОКТ-А и функцией почек в зависимости от наличия ХБП. У пациентов без установленной ХБП корреляционные связи между параметрами микроциркуляции сетчатки и расчетной СКФ, преимущественно по формуле CKD-EPI, сохранялись и были более выраженными. В то же время у пациентов с ХБП большинство этих взаимосвязей утрачивало статистическую значимость, что может указывать на снижение чувствительности показателей ОКТ-А по мере прогрессирования почечной дисфункции и развития более выраженного микрососудистого ремоделирования.

Подгрупповой анализ показал, что наиболее выраженные и клинически значимые ассоциации между параметрами микроциркуляции глаза и функцией почек наблюдались у пациентов с оИБС. Это согласуется с концепцией кумулятивного влияния атеросклероза и ХБП на микрососудистое русло [10, 11]. В группе пациентов с ИНОКА выявленные корреляционные связи носили более гетерогенный характер и затрагивали как параметры сосудистой плотности, так и отдельные параметры ФАЗ, что может отражать преимущественно функциональные микрососудистые нарушения без выраженного структурного поражения сосудистой стенки [16]. У пациентов с ГБ выявленные взаимосвязи были менее выраженными и в основном ассоциировались с наличием сопутствующей ХБП.

Сопоставление данных ЛДФ и ОКТ-А позволяет рассматривать микроциркуляторные изменения при снижении функции почек как стадийный процесс. На ранних этапах преимущественно нарушаются механизмы регуляции микрокровотока, что отражается в изменениях параметров вариабельности перфузии по данным ЛДФ. По мере прогрессирования системной микроангиопатии формируются более стабильные структурные изменения микроциркуляторного русла сетчатки, выявляемые с помощью ОКТ-А.

Таким образом, ЛДФ и ОКТ-А являются комплементарными методами, отражающими различные аспекты микроциркуляторных нарушений. С практической точки зрения комплексная оценка микроциркуляции глаза может рассматриваться как перспективный неинвазивный подход для выявления ранних признаков системной микроангиопатии у пациентов с ССЗ и ХБП.

Заключение

Совокупность полученных данных подчеркивает потенциальную диа­гностическую ценность неинвазивных офтальмологических методов для оценки системной микрососудистой дисфункции при ХБП. Таким образом, использование ЛДФ и ОКТ-А может быть особенно перспективным у пациентов с сочетанием ХБП и оИБС, у которых риск прогрессирования сердечно-сосудистых осложнений наиболее высок.