За прошедшие десятилетия созданы несколько десятков препаратов со свойствами b–АБ, из которых лишь около 10 выдержали испытание временем. Первые b–АБ (пропранолол и др.) были неселективными, т.е. блокировали как b1–адре­норецепторы сердца, так и b2–адреноре­цеп­торы сосудов и бронхов. В 70–е годы прошлого века появились кардиоселективные, или, по современной терминологии, b1–се­лек­тивные блокаторы атенолол и метопролол, которые гораздо лучше переносились, чем пропранолол, и потому получили название b–АБ второго поколения. Позже были синтезированы b–АБ с особыми полезными свойствами, которых не было у препаратов первого и второго поколений. Эти препараты бы­ли названы M. Bristow и соавт. [1,2] b–АБ третьего поколения (табл. 1).
Не все b–АБ первого, второго и третьего поколений выдержали испытание временем. Ненужными оказались окспренолол и пиндолол, как пре­параты, не оказывающего кардиопротективного дей­ствия у больных, перенесших инфаркт миокарда, из–за наличия ВСА. Ненужными оказалось большинство гидрофильных b–АБ, поскольку в отличие от липофильных препаратов без ВСА они также не оказывали кардиопротективного действия. После отри­цательных результатов рандомизированного плацебо–контролируемого исследования BEST с фармацевтического рынка был отозван гидрофильный b–АБ с сосудорасширяющим действием буциндолол, который M. Bristow отнес к третьему поколению b–АБ. В результате в настоящее время лишь два из b–АБ третьего поколения доказали свое несомненное превосходство над препаратами первого и второго поколения, одним из которых является суперселективный b–АБ с вазодилатирующими свойствами небиволол (Небилет).
Классификация b–адреноблокаторов
b–АБ представляют собой весьма неоднородную по своим фармакологическим эффектам группу лекарственных препаратов, единственным общим свойством которых является конкурентный антагонизм в отношении b1–адренергических рецепторов.
Наряду с блокадой b1–адренергических рецепторов b–АБ могут блокировать или не блокировать b2–адре­норецепторы. В первом случае говорят о неселективных b–АБ, во втором – о b1–селективных препаратах.
Строго говоря, в настоящее время различают не два, а по меньшей мере, три подтипа b–адренергичес­ких рецепторов – b1, b2 и b3. b3–адренорецепторы обнаружены в миокарде, эндотелиальных клетках сосудов и коричневой жировой ткани (табл. 2). В миокарде b3–адренорецепторы опосредуют отрицательное инотропное действие катехоламинов. В сосудистой стенке через b3–адренорецепторы реализуется сосудорасширяющее действие катехоламинов, опосредованное высвобождаемым из эндотелия оксидом азота и циклическим гуанозинмонофосфатом в гладкомышечных клетках.
b3–адренорецепторы, которые располагаются на мембранах адипоцитов (жировых клеток), опосредуют стимулирующее действие катехоламинов на липолиз и тер­могенез. По некоторых данным, гипофункция b3–адре­­норецепторов, связанная с мутацией гена, ответственного за их синтез, сочетается с патологическим ожирением и ранним развитием сахарного диабета 2 типа. В эксперименте продемонстрирована высокая эффективность агонистов b3–адренергических рецепторов при лечении ожирения.
Из применяемых в клинической практике b–АБ лишь о пропранололе и пиндололе известно, что они одновременно блокируют не только b1– и b2–, но и b3–адре­н­ергические рецепторы. Поэтому пропранолол и пиндолол – менее всего подходят для лечения сердечно–сосудистых заболеваний у больных с ожирением, поскольку вызывают нежелательные эффекты, связанные с торможением активности как b2–, так и b3–адре­н­ергических рецепторов.
Помимо b1–селективности (или кардиоселективности, как называли это свойство раньше), b–АБ различаются по наличию или отсутствию ВСА, липофильности, вазодилатирующего, мембраностабилизирующего, антиагрегантного действия и т. д.
Общепринятой классификации b–АБ не существует. Препараты, применяемые для длительной терапии АГ, удобно разделить на следующие группы в зависимости от наличия или отсутствия вазодилатирующих свойств и b1–адреноселективности:
1. b–АБ без вазодилатирующих свойств:
а) неселективные (пропранолол, надолол, окспренолол, соталол, тимолол и др.);
б) b1–селективные (атенолол, бетаксолол, бисопролол, метопролол и др.).
2. b–АБ с вазодилатирующими свойствами:
а) неселективные (карведилол, лабетолол, пиндолол, буциндолол и др.);
б) b1–селективные (небиволол, целипролол и др.) [3–6].
Клиническое значение
вазодилатирующих свойств
и липофильности b–адреноблокаторов
У большинства больных АГ общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС), как известно, повышено. ОПСС повышено также у многих больных хронической сердечной недостаточностью (ХСН), обусловленной систолической дисфункцией левого желудочка (ЛЖ). Поэтому при прочих равных условиях для длительной терапии этих заболеваний явно предпочтительнее применение b–АБ с вазодилатирующими свойствами. Следует, правда, учитывать, что механизмы сосудорасширяющего действия различных «ва­зодилатирующих» b–АБ неодинаковы.
Вазодилатация может быть обусловлена че­тырь­мя основными механизмами (по отдельности и в комбинации друг с другом): 1) выраженной ВСА в отношении b2–адренорецепторов сосудов (как, например, у пиндолола и целипролола); 2) a1– и (или) a2–адре­норе­цеп­торов (как у карведилола и лабетолола); 3) высвобождением из эндотелиальных клеток оксида азота, обладающего вазодилатирующими свойствами (как у небиволола); и 4) прямым сосудорасширяющим действием [4,5].
У некоторых «вазодилатирующих» b–АБ механизм сосудорасширяющего действия, как правило, сложный. Так, предполагают, что в основе ва­зодилатации, вызываемой лабетололом, лежит не только блокада a1–адренорецепторов, но и некоторая ВСА в отношении b2–адренорецепторов. Вазодила­ти­рую­щее действие буциндолола связывают с a1–адре­ноблокадой и прямым сосудорасширяющим действием.
У некоторых «вазодилатирующих» b–АБ механизм сосудорасширяющего действия, как правило, сложный. Так, предполагают, что в основе вазодилатации, вызываемой лабетололом, лежит не только блокада a1–адрено­рецепторов, но и некоторая ВСА в отношении b2–адренорецепторов. Вазодила­тирующее действие буциндолола связывают с a1–адре­но­блокадой, прямым сосудорасширяющим действием и отчасти ВСА.
Установлено, что сосудорасширяющее действие суперселективного b–АБ небиволола, речь о котором пойдет ниже, связано с влиянием препарата на систему L–аргинин–оксид азота в эндотелии сосудов. В исследованиях на животных, здоровых лицах и больных с АГ показано, что небиволол увеличивает экспрессию гена, ответственного за синтез нитрооксид–синтетазы, что ведет к увеличению образования и высвобождения оксида азота из эндотелиальных клеток. Клеточные механизмы сосудорасширяющего действия небиволола, однако, не до конца изучены. Предполагается несколько механизмов активации небивололом системы L–аргинин–оксид азота в эндотелии сосудов – через стимуляцию b2– или b3–адре­норецепторов сосудов, через стимуляцию серотониновых рецепторов типа 5–HT1A или через взаимодействие с механизмами, опосредуемыми эстрогеновыми рецепторами [7–9].
Небиволол как вещество с антиоксидантными свойствами, по–видимому, также уменьшает инактивацию оксида азота свободными радикалами. В результате уменьшения деградации оксида азота увеличивается его доступность [9,10].
Механизм сосудорасширяющего действия «вазодилатирующих» b–АБ имеет клиническое значение. Так, есть основания предполагать, что «вазодилатирующие» b–АБ с выраженной ВСА в отношении b2–адрено­ре­цепторов (пиндолол, целипролол и др.) не оказывают кардиопротективного действия. Поэтому их применение менее предпочтительно или даже опасно у больных с высоким риском, например, у больных ХСН или больных, перенесших инфаркт миокарда.
Опыт применения пиндолола у больных, перенесших инфаркт миокарда, дают основание усомниться в наличии кардиопротективного действия у «вазодилатирующих» b–АБ, сосудорасширяющее действие которых связано с ВСА в отношении b2–адре­норецепторов (т.е. у пиндолола, буциндолола и целипролола). Это объясняют тем, что b–АБ с ВСА могут оказывать стимулирующее действие на сердце, поскольку в условиях пониженной активности симпатико–адреналовой системы (например, ночью) они действуют, как агонисты b–адре­норецепторов. У больных ИБС вызываемое блокаторами с ВСА увеличение ЧСС в ночное время может спровоцировать развитие приступа стенокардии. Поэтому блокаторы с ВСА не рекомендуется использовать для длительной терапии у больных, перенесших инфаркт миокарда.
К сожалению, клиническая эффективность b–АБ с вазодилатирующими свойствами недостаточно изучена в длительных контролируемых исследованиях. В частности, до сих пор неизвестно, все ли они обладают кардиопротективным действием, которое, судя по результатам рандомизированных исследований, присуще таким b–АБ без вазодилатирующих свойств, как пропранолол, тимолол, метопролол и др. [11].
Из «вазодилатирующих» b–АБ без ВСА в отношении b2–адренорецепторов наиболее хорошо изучена эф­фективность и безопасность лишь карведилола, небиволола, а также буциндолола и целипролола. В нескольких рандомизированных плацебо–контро­ли­руемых исследованиях оценивалось влияние этих b–АБ с вазодилатирующими свойствами на течение и исходы ХСН.
По сводным данным трех рандомизированных плацебо–контролируемых исследований, добавление карведилола снижает смертность больных ХСН в среднем на 41%.
Кардиопротективный эффект небиволола у больных ХСН, обусловленной систолической дисфункцией ЛЖ, был продемонстрирован в рандомизированном плацебо–контролируемом исследовании SENIORS (см. ниже).
С другой стороны, третий «вазодилатирующий» b–АБ буциндолол оказался неэффективным при ХСН, несмотря на то, что, по сводным данным четырех небольших исследований, добавление буциндолола недостоверно снижает смертность больных ХСН (в среднем на 17%). Дело в том, что летом 1999 г. было преждевременно прекращено крупное рандомизированное плацебо–контролируемое исследование BEST (Beta–blocker Evaluation Survival Trial) после того, как была обнаружена недостаточная эффективность буциндолола у больных тяжелой ХСН (IV функционального класса или с фракцией выброса ЛЖ меньше 20%) и повышенная смертность в подгруппе негров с ХСН (в среднем на 17%; р>0,05).
В небольшом рандомизированном плацебо–кон­тролируемом исследовании CELICARD четвертый «вазодилатирующий» b–АБ целипролол не оказывал существенного влияния на функциональный класс больных ХСН и показатели, а также не улучшал выживаемости [12–14].
Эти данные дают основание усомниться как в наличии у буциндолола и целипролола кардиопротективного действия, так и в том, что все b–АБ могут в одинаковой мере использоваться при лечении больных ХСН, а возможно, и больных с АГ.
Общими свойствами b–АБ с кардиопротективным действием, таких как пропранолол, тимолол, бисопролол, метопролол, карведилол и небиволол, являются липофильность и отсутствие ВСА независимо от b1–селективности. Учитывая, что в отличие от «кардиопротективных» b–АБ буциндолол и целипролол обладают гидрофильными свойствами и ВСА, можно предполагать, что для лечения не только инфаркта миокарда и ХСН, но и АГ следует использовать лишь липофильные b–АБ, не обладающие ВСА.
Данные о степени липофильности отдельных b–АБ противоречивы, что объясняется различиями в методах ее определения [3,6,16–18]. Тем не менее небиволол, вне всякого сомнения, входит в число b–АБ с наибольшей липофильностью, с которой связывают кардиопротективное действие b–АБ.
Клиническое значение b1–селективности b–адреноблокаторов
Из b–АБ без вазодилатирующих свойств и ВСА для длительной терапии АГ и ХСН наиболее подходят b1–селективные препараты.
b1–селективные препараты, по определению, оказывают минимальное влияние на b2–адренорецепторы, опосредующие в основном полезные эффекты катехоламинов на сосуды (вазодилатация), бронхи (бронходилатация), печень (усиление гликогенолиза и глюконеогенеза), поджелудочную железу (секреция инсулина) и липиды (расщепление триглицеридов до свободных жирных кислот) [3, 5, 6] (табл. 2).
В частности, b1–селективные препараты в меньшей степени, чем неселективные b–АБ, влияют на ОПСС, поскольку не блокируют b2–адрено­рецепторы, которые опосредуют дилатацию артерий и артериол. Между тем известно, что ОПСС повышено у большинства больных с АГ и ХСН и потому дальнейшее его повышение под влиянием b–АБ особенно нежелательно, так как создает дополнительную посленагрузку на ЛЖ.
Кроме того, при лечении b1–селективными блокаторами вазоконстрикторная реакция на катехоламины выражена слабее, чем при лечении неселективными препаратами. Эта вазоконстрикторная реакция на катехоламины, иногда проявляющаяся резким подъемом АД, наблюдается при психоэмоциональном стрессе, курении сигарет, употреблении кофеина (с кофе или чаем), гипогликемии (у больных сахарным диабетом), а также после внезапной отмены клонидина и других агонистов центральных a2–адренорецепторов.
b1–селективные адреноблокаторы более безопасны у больных хроническим обструктивным заболеванием легких (ХОБЛ) и в меньшей степени ухудшают метаболизм глюкозы и липидный состав крови, чем неселективные b–АБ. К тому же есть мнение, что антигипертензивное действие b1–селек­тивных препаратов несколько более выражено, чем действие неселективных b–АБ [3].
b–АБ, блокируя b2–адренорецеп­торы b–клеток поджелудочной железы, уменьшают секрецию инсулина, что сопровождается повышением базальных уровней глюкозы. По некоторым наблюдениям, b–АБ, как и тиазидные диуретики, увеличивают риск развития сахарного диабета у предрасположенных больных [5,6,19]. Поэтому b–АБ (в особенности неселективные) не рекомендуется использовать в качестве антигипертензивных препаратов первого ряда у больных с предрасположенностью к развитию сахарного диабета.
Мобилизация глюкозы из печени в ответ на гипогликемию опосредуется в основном b2–адреноре­цеп­торами. Поэтому гипогликемические реакции на введение инсулина или прием пероральных антидиабетических средств у больных сахарным диабетом при лечении b1–селективными блокаторами встречаются гораздо реже, чем при лечении неселективными препаратами.
Поэтому применение b1–селективных адреноблокаторов более безопасно при лечении АГ и ХСН у больных ХОБЛ, облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей, сахарным диабетом 1 и 2 типа и гипертриглицеридемией.
Чем выше b1–селективность b–блокатора, тем незначительнее его влияние на эффекты катехоламинов, опосредуемые b2–адренорецепторами. Поэтому такое важное клиническое значение имеет степень b1–селективности b–АБ.
Исследования in vitro с тканями животных показали, что из имеющихся в настоящее время b–АБ наибольшей b1–селективностью (в сравнении с b2–адреноре­цеп­торами) обладает небиволол (табл. 3).
У атенолола, бетаксолола, метопролола и целипролола b1–селективность умеренная. Так, по данным литературы [20], индекс b1–селективности у небиволола составляет 1:300, у целипролола – 1:72, у бетаксолола – 1:35–40, у метопролола – 1:25–80 и у атенолола – 1:15–35. Небольшая b1–селективность ацебутолола и карведилола (7:1), по–видимому, не имеет клинического значения при назначении терапевтических доз препаратов.
Недавно опубликованы результаты исследования b1–селективности небиволола, бисопролола и карведилола in vitro с тканями сердца человека. В целом они согласуются с результатами, полученными на тканях животных, и свидетельствуют о том, что небиволол – наиболее b1–селективный из доступных в настоящее время b–АБ. Его b1–селективность составляет 1:22–46, что примерно в 3,5 раз выше, чем у бисопролола (1:6–16) [21,22].
Таким образом, по b1–селективности небиволол превосходит все другие доступные b1–адренобло­ка­торы, и потому его иногда называют суперселективным b–АБ.
Небиволол, как суперселективный b1–адренобло­катор, оказывает наименьшее влияние на бронхи, сосуды и печень, а также на метаболизм глюкозы и липидов по сравнению с менее b1–селективными препаратами, такими, например, как атенолол и метопролол. По этой причине он гораздо лучше переносится при длительном применении, чем другие b1–адреноблокаторы. Это продемонстрировано в нескольких сравнительных исследованиях [6,7,23–26].
Суперселективный b1–адреноблокатор, каким яв­ляется небиволол, оказывает минимальное влияние не только на b2–адренорецепторы, но и на b3–адрено­рецепторы, опосредующие, в частности, эндотелий–за­висимую вазодилатацию в ответ на катехоламины (в том числе в кавернозных телах полового члена), а также липолиз и термогенез в коричневой жировой ткани [5,27] (табл. 2). В результате небиволол (в отличие от атенолола и метопролола) не вызывает эректильной дисфункции у мужчин с АГ и не способствует увеличению веса. Поэтому он может считаться b–АБ первого ряда для длительного лечения сексуально активных мужчин, а также больных с метаболическим синдромом и сахарным диабетом 2 типа, не говоря уже о больных ХОБЛ. Следовательно, небиволол является липофильным суперселективным b1–адре­но­блокатором без ВСА, который оказывает минимальное влияние на функциональную активность не только на b2–, но и на b3–адре­норецепторов.
Таким образом, небиволол обладает пятью клинически значимыми свойствами, которые выделяют его среди доступных в настоящее время b–АБ: сверхвысокая b1–селективность, сосудорасширяющее действие, высокая липофильность, отсутствие ВСА и, по–ви­димому, отсутствие влияния на b3–адрено­ре­цепторы. Ни один другой b–АБ не обладает всеми этими свойствами в совокупности.
Терапевтическое
применение небиволола
Благодаря своим разнообразным фармакологическим свойствам b–АБ широко используются при лечении АГ, стабильной стенокардии напряжения, а также в качестве средства для вторичной профилактики после инфаркта миокарда. Некоторые из b–АБ наряду с ингибиторами АПФ в настоящее время составляют основу медикаментозной терапии ХСН, обусловленной систолической дисфунк­цией левого желудочка. По всем этим показаниям применяется также небиволол (Небилет). Липофильный суперселективный b1–адреноблокатор с вазодилатирующими свойствами, но без ВСА небиволол имеет ряд клинически важных преимуществ перед другими b–АБ. Он переносится гораздо лучше, чем другие b1–адреноблокаторы, поскольку в меньшей степени вызывает нежелательные гемодинамические и метаболические нарушения, а также не оказывает существенного влияния на бронхиальную проходимость и эректильную функцию. Кроме того, это один из немногих b–АБ, применение которых не только безопасно, но и полезно у больных систолической дисфункцией ЛЖ (фракция выброса меньше 35–40%). В результате невиболол имеет значительно меньше ограничений для клинического использования, чем многие другие b–АБ.
Небиволол в лечении
артериальной гипертензии
Длительное лечение АГ – основное показание для назначения b–АБ вообще и небиволола (Небилета), в частности. В современных рекомендациях по лечению АГ b–АБ (наряду с диуретиками, ингибиторами АПФ, антагонистами кальция и блокаторами АТ1–ангио­тензиновых рецепторов) рассматриваются как один из основных классов антигипертензивных средств, которые пригодны для длительного лечения как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими препаратами. Блокаторы b–адреноре­цепторов являются препаратами выбора для длительного лечения АГ у больных ИБС, особенно после перенесенного инфаркта миокарда.
Среди современных b–АБ небиволол выделяется тем, что сочетает высокую антигипертензивную эффективность, благоприятное влияние на нарушения центральной и внутрисердечной гемодинамики и превосходную переносимость.
Антигипертензивная эффективность и безопасность небиволола при мягкой и умеренной формах гипертонической болезни изучалась в нескольких контролируемых исследованиях в сравнении с плацебо и другими антигипертензивными препаратами [8,9].
Так, в рандомизированном плацебо–контро­лиру­емом исследовании показано, что антигипертензивный эффект небиволола увеличивается в диапазоне от 2,5 до 10 мг/сут., причем не было существенных различий в антигипертензивной эффективности 5 мг и 10 мг небиволола в сутки [8,28]. Это позволило считать оптимальной дозой небиволола – 5 мг/сут. В этой дозе небиволол снижает систолическое АД в среднем на 11–27 мм рт.ст. и диастолическое АД – на 12–18 мм рт.ст. Лишь у пожилых людей и больных почечной недостаточностью начальная доза препарата составляет 2,5 мг/сут. и в дальнейшем может быть повышена до 5 мг/сут.
В многоцентровых рандомизированных исследованиях показано, что монотерапия небивололом (5 мг/сут.) позволяет получить хороший клинический эффект (снижение диастолического АД ниже 90 мм рт.ст.) у 59–100% больных с мягкой и умеренной формами гипертонической болезни. Антигипертензивный эффект препарата обнаруживается уже через 2 недели после начала терапии и нарастает к концу 4 недели терапии. Антигипертензивный эффект небиволола не ослабевает после 12 месяцев терапии, т.е. при длительном применении толерантности к препарату не развивается. Внезапная отмена небиволола не приводит к возникновению рикошетной гипертензии. В течение 1 месяца после прекращения терапии небивололом АД постепенно повышается, однако не достигает исходных значений [8,9,28].
Небиволол одинаково эффективен у больных как среднего, так и пожилого возраста. Его антигипертензивная эффективность не зависит от наличия или отсутствия сахарного диабета или гипертрофии ЛЖ, а также массы тела больного, курения и злоупотребления алкоголем [8].
При недостаточной антигипертензивной эффективности небиволол, как и другие b–АБ, комбинируют с антагонистами кальция дигидропиридинового ряда. Установлена также аддитивность антигипертензивных эффектов небиволола и тиазидного диуретика гидрохлортиазида. В то же время не обнаружено усиления антигипертензивного действия небиволола при добавлении ингибитора АПФ эналаприла [9].
Важным достоинством небиволола является его способность при приеме один раз в сутки эффективно и равномерно снижать АД на протяжении 24 часов, не изменяя естественного суточного ритма колебаний АД и предотвращая подъем АД в ранние утренние часы [28–31].
Как известно, для объективной оценки длительности и равномерности антигипертензивного эффекта ле­кар­ственных препаратов длительного действия в 1988 г. Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (Food and Drugs Administration – FDA) был использован особый показатель – отношение остаточного (конечного) эф­фекта к наибольшему (пиковому) эффекту. Остаточный эффект (ОЭ) – это степень снижения АД в конце междозового интервала (т.е. через 24 ч после приема препарата – при назначении антигипертензивных препаратов, принимаемых 1 раз в сутки). Наи­больший эффект (НЭ) – это степень снижения АД на максимуме действия данного препарата. Величина как ОЭ, так и НЭ рассчитывается с поправкой на эффект плацебо. Считается, что величина отношения ОЭ/НЭ для новых антигипертензивных препаратов должна быть не менее 50% (или 0,50).
По мнению P. Meredith [32], в идеале величина отношения ОЭ/НЭ должна превышать 60%. Чем ближе величина отношения ОЭ/НЭ к 100% (или 1,00), тем равномернее антигипертензивное действие препарата в течение суток, а значит, меньше вариабельность АД, которая, как известно, является одним из факторов риска развития сердечно–сосудистых осложнений.
Средние значения отношения ОЭ/НЭ для диастолического АД у небиволола в дозе 5 мг/сут. составляют 84–89% [28,29,33].
Это означает, что через 24 часа после приема небиволола сохраняется до 90% его антигипертензивной эффективности, и свидетельствует об отсутствии су­ще­ственных колебаний в антигипертензивной эффективности препарата на протяжении суток. Отношение ОЭ/НЭ у небиволола – одно из самых высоких среди современных антигипертензивных препаратов и сравнимо с величиной отношения ОЭ/НЭ или превосходит его у таких антигипертензивных препаратов длительного действия, как b–АБ бетаксолол, антагонисты кальция амлодипин и лацидипин, ингибиторы АПФ лизиноприл и трандолаприл или блокаторы АТ1–ангио­тензиновых рецепторов кандесартан и тельмисартан.
Следовательно, небиволол вполне удовлетворяет требованиям, которые FDA предъявляет к сов­ременным антигипертензивным препаратам длительного действия.
Антигипертензивная эффективность и переносимость небивололола сравнивались с таковыми других b1–адреноблокаторов, таких как атенолол, бисопролол и метопролол [9]. В большинстве сравнительных исследований длительностью от 4 до 24 недель небиволол назначался в суточной дозе 5 мг, атенолол – 50–100 мг, бисопролол – 5 мг и метопролол – 100 мг. Выраженность антигипертензивного действия небиволола, судя по степени снижения систолического и диастолического АД и доле больных, ответивших на терапию, не отличалась от других изучавшихся b1–адрено­бло­каторов.
Нельзя не отметить, что переносимость небиволола было значительно лучше, чем у других селективных b1–адреноблокаторов. В среднем при лечении небивололом побочные эффекты отмечались в 1,5 раза реже, а побочные эффекты, связанные с приемом препаратов, почти в 3 раза реже, чем при лечении атенололом, бисопрололом и метопрололом (8,2 и 20,4% соответственно).
Превосходная переносимость небиволола при АГ объясняется как его b1–суперселективностью, так и дополнительным сосудорасширяющим действием, опосредуемым оксидом азота.
В нескольких рандомизированных исследованиях двойным слепым методом сравнивали эффективность небиволола с антигипертензивными препаратами других классов [8,9,25,29,33,34]. Установлено, что по антигипертензивной эффективности небиволол (5 мг/сут.) вполне сравним с ингибиторами АПФ эналаприлом (10 мг/сут.) и лизиноприлом (20 мг/сут.), антагонистами кальция амлодипином (5–10 мг/сут.) и нифедипином–ретард (40 мг/сут.) и блокатором АТ1–ангио­тензиновых рецепторов лозартаном (50 мг/сут.). Нор­мализация АД с одинаковой частотой достигалась среди больных, леченных небивололом, и больных, получавших другие антигипертензивные препараты (37–91% против 42–87%).
При длительном назначении небиволол вызывает обратное развитие гипертрофии ЛЖ у больных АГ, причем в этом отношении он не уступает блокатору АТ1–ангиотензиновых рецепторов телмисартану. У больных с АГ небиволол улучшает диастолическую функ­цию ЛЖ и увеличивает ударный объем сердца, не вызывая при этом (в отличие от атенолола) уменьшения сердечного выброса [9,26,31,34].
У больных АГ небиволол значительно уменьшает ОПСС, причем это уменьшение значительно больше, чем вызываемое бисопрололом, при одинаковой степени снижения АД. Небиволол, по–видимому, вызывает обратное развитие эндотелиальной дисфункции, которая встречается не только при АГ, но и при сахарном диабете и гиперхолестеринемии. Кроме того, он уменьшает податливость стенки аорты и крупных артерий, которая, по современных представлениям, сочетается с неблагоприятным прогнозом у больных с АГ [8,9,34].
У больных с АГ и нарушенной толерантностью к глюкозе чувствительность тканей к инсулину значительно снижается при лечении атенололом, но не изменяется при лечении небивололом по сравнению с плацебо. В другом исследовании у больных АГ, но без резистентности к инсулину небиволол (но не метопролол) значительно повышал чувствительность к инсулину. У больных сахарным диабетом 2 типа он не влияет на контроль за гликемией, но уменьшают экскрецию альбуминов с мочой. Небиволол не оказывает существенного влияния на липидный состав крови [9,26,31,34 ].
Все это позволяет использовать небиволол для лечения АГ у гораздо большего числа больных с сопутствующими заболеваниями, чем многие другие b–АБ.
Небиволол в лечении хронической
сердечной недостаточности
ХСН, обусловленная систолической дисфункцией ЛЖ, долгое время считалась противопоказанием для назначения b–АБ. В 70–е годы прошлого века появились первые сообщения о том, что b–АБ не только безопасны при ХСН, но и могут улучшать ее течение и исходы. В 90–е годы было выполнено несколько рандомизированных плацебо–кон­тролируемых исследований, в которых было показано, что некоторые b–АБ, а именно бисопролол, карведилол и метопролол способны улучшать выживаемость больных ХСН, обусловленной систолической дисфункцией ЛЖ, а также уменьшать их потребность в госпитализации. Общими свойствами трех b–АБ с доказанной эффективностью являются липофильность и отсутствие ВСА [13].
Высокая липофильность небиволола, его сосудорасширяющее действие и отсутствие ВСА делает перспективным его применение при лечении больных с ХСН. Кроме того, данные небольших исследований указывают на то, что небиволол улучшает показатели систолической и диастолической функций ЛЖ у больных с дилатационной кардиомиопатией и, в том числе, достоверно увеличивает его фракцию выброса. В частности, в рандомизированном плацебо–контролируемом исследовании ENECA [35] показано, что у пожилых больных ХСН, обусловленной систолической дисфункцией ЛЖ, после 8 месяцев лечения небивололом (до 10 мг/сут.) фракция выброса ЛЖ достоверно увеличивается с 25,4 до 31,9%. Частота побочных эффектов при назначении небиволола и плацебо была практически одинаковой, что свидетельствует о превосходной переносимости b–АБ у пожилых больных с ХСН, обусловленной систолической дисфункцией ЛЖ.
Недавно было завершено крупное рандомизированное плацебо–контролируемое исследование, в котором оценивались эффективность и безопасность небиволола при ХСН у пожилых больных с различной фракцией выброса ЛЖ. Это – исследование SENIORS (Study of the Effects of Nebivolol Intervention on Outcomes and Rehospitalisation in Seniors heart failure), в котором участвовали 2128 больных в возрасте 70 лет и старше [36,37]. Систолическая дисфункция ЛЖ (фракция выброса 35% или меньше) была у 65% больных. Первичными конечными точками были общее число случаев смерти или госпитализации в связи с сердечно–со­судистыми причинами. Начальная доза небиволола составляла 1,25 мг/сут.; при переносимости ее в течение 16 недель повышали до 10 мг/сут. Длительность наблюдения составила в среднем 21 мес. Средняя доза небиволола составила 7,7 мг/сут.
Полученные в исследовании SENIORS данные свидетельствуют о том, что небиволол достоверно уменьшает общее число случаев смерти или госпитализаций в связи с сердечно–сосудистыми причинами (в среднем на 14% по сравнению с плацебо). Общая смертность снизилась под влиянием небиволола в среднем на 12% (р=0,21), а сердечно–сосудистая смертность – на 16% (р=0,17).
Дальнейший анализ результатов исследования SENIORS показал, что небиволол был особенно эффективным в подгруппе больных моложе 75 лет и с фракцией выброса ЛЖ не более 35% – уменьшение общего числа случаев смерти или госпитализаций в связи с сердечно–сосудистыми причинами в среднем на 27%. В этой подгруппе общая смертность снизилась под влиянием небиволола в среднем на 38%, т. е. небиволол был сравним по эффективности с бисопрололом, карведилолом и метопрололом, эффективность и безопасность которых были установлены именно у больных с систолической дисфункцией ЛЖ преимущественно не старше 60–65 лет.
Таким образом, небиволол может считаться b–АБ первого ряда для длительного лечения ХСН у больных с систолической дисфункцией ЛЖ наряду с бисопрололом, карведилолом и метопрололом.
При дальнейшем анализе результатов исследования SENIORS обнаружено, что поддерживающая доза небиволола имеет важное значение в его влиянии на исходы ХСН [9]. Так, в подгруппе больных, у которых поддерживающая доза небиволола составляла 10 мг/сут. (а это 68% получавших небиволол и 80% получавших плацебо), b–АБ уменьшал общее число случаев смерти или госпитализаций в связи с сердечно–сосудистыми причинами в среднем на 27% (по сравнению с плацебо; р<0,001), а общую смертность – на 24% (р=0,027) (табл. 4).
Внезапная сердечная смерть не считалась конечной точкой в исследовании SENIORS. Тем не менее, как показал анализ полученных данных, у больных ХСН, получавших небиволол в дозе 10 мг/сут., риск внезапной сердечной смерти уменьшился под влиянием небиволола на 38% (р=0,014).
Таким образом, в исследовании SENIORS установлены три основных фактора, влияющих на эффективность небиволола: (1) фракция выброса ЛЖ не более 35%; (2) возраст больного не старше 75 лет; и (3) величина поддерживающей дозы препарата.
В рамках исследования SENIORS [37] изучалось влияние небиволола на показатели эхокардиографии. В группе больных, получавших плацебо, основные показатели, характеризующие систолическую и диастолическую функцию ЛЖ, не изменились. Напротив, в подгруппе больных с фракцией выброса ЛЖ не более 35% небиволол вызывал значительное, но статистически недостоверное улучшение систолической и диастолической функции ЛЖ. В частности, фракция выброса ЛЖ увеличилась с 27,0 до 31,6%, время замедления волны Е – со 172 до 207 сек. при уменьшении отношения Е/А с 1,7 до 1,1. В подгруппе больных с фракцией выброса ЛЖ более 35% небиволол не вызывал существенных изменений показателей систолической и диастолической функции ЛЖ.
Следовательно, небиволол оказывает благоприятное влияние на систолическую и диастолическую функцию ЛЖ лишь у больных ХСН, обусловленной систолической дисфункцией ЛЖ.
Итак, небиволол является представителем третьего поколения b–АБ. Он характеризуется уникальным механизмом сосудорасширяющего действия, супер–b1–се­лек­тивностью, высокой липофильностью и отсутствием ВСА. Неб